藥劑學(xué)教學(xué)課件：第六章 藥物制劑的穩(wěn)定性

第六章藥物制劑的穩(wěn)定性內(nèi)容摘要Contents第一節(jié)

概述第三節(jié)影響藥物制劑穩(wěn)定性的因素和穩(wěn)定化方法第五節(jié)藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)方法第四節(jié)固體制劑穩(wěn)定性的特點(diǎn)第二節(jié)藥物制劑中藥物化學(xué)的降解途徑方法第一節(jié)概述

一、研究藥物制劑穩(wěn)定性的意義與范圍藥物制劑的基本要求：安全、有效、穩(wěn)定、均勻。藥品制劑的穩(wěn)定性：是指某一特定包裝的處方制劑保持物理、化學(xué)、及微生物穩(wěn)定性以及保持其療效和體內(nèi)安全性的能力。研究藥物制劑穩(wěn)定性的意義藥物分解變質(zhì)藥效降低產(chǎn)生毒副反應(yīng)造成經(jīng)濟(jì)損失藥物制劑的穩(wěn)定性研究對于保證產(chǎn)品質(zhì)量以及安全有效具有重要的作用。新藥申請必須呈報(bào)有關(guān)穩(wěn)定性資料。為了合理地進(jìn)行劑型設(shè)計(jì)，提高制劑質(zhì)量，保證藥品療效與安全，提高經(jīng)濟(jì)效益，必須重視藥物制劑穩(wěn)定性的研究。開發(fā)新的藥品的步驟①原料藥的穩(wěn)定性試驗(yàn)；②藥物制劑處方與工藝研究中的穩(wěn)定試驗(yàn)；③包裝材料的穩(wěn)定性與選擇；④藥物制劑的加速試驗(yàn)與長期試驗(yàn)；⑤藥物制劑產(chǎn)品上市后的穩(wěn)定性考察；⑥藥物制劑處方或生產(chǎn)工藝或包裝材料改變后的穩(wěn)定性研究。詳細(xì)內(nèi)容詳見有關(guān)規(guī)定與文獻(xiàn)。第一節(jié)概述二、研究藥物制劑穩(wěn)定性的內(nèi)容藥物制劑穩(wěn)定性一般包括化學(xué)、物理和生物學(xué)三個(gè)方面：

化學(xué)穩(wěn)定性是指藥物由于水解、氧化等化學(xué)降解反應(yīng)，使藥物含量(或效價(jià))、色澤產(chǎn)生變化。物理穩(wěn)定性方面，如混懸劑中藥物顆粒結(jié)塊、結(jié)晶生長，乳劑的分層、破裂，膠體制劑的老化，片劑崩解度、溶出速度的改變等，主要是制劑的物理性能發(fā)生變化。生物學(xué)穩(wěn)定性一般指藥物制劑由于受微生物的污染，而使產(chǎn)品變質(zhì)、腐敗。什么是效價(jià)？效價(jià)是某種藥物達(dá)到一定效應(yīng)時(shí)所需的劑量，產(chǎn)生相同效應(yīng)藥品的劑量比較時(shí)，所需劑量越小，藥物的效價(jià)就越高，反之效價(jià)就低。（如維生素、激素、抗生素、抗毒素類生物制品使用的單位）研究藥物制劑穩(wěn)定性的任務(wù)探討影響藥物制劑穩(wěn)定性的因素提高制劑穩(wěn)定化的措施研究藥物制劑穩(wěn)定性的試驗(yàn)方法，制訂藥物產(chǎn)品的有效期，保證藥物產(chǎn)品的質(zhì)量，為新產(chǎn)品提供穩(wěn)定性依據(jù)。第一節(jié)

概述三、穩(wěn)定性的化學(xué)動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)20世紀(jì)50年代初期Higuchi等用化學(xué)動(dòng)力學(xué)的原理來評價(jià)藥物的穩(wěn)定性。反應(yīng)級數(shù)研究藥物降解的速率，首先遇到的問題是濃度對反應(yīng)速率的影響。反應(yīng)級數(shù)是用來闡明反應(yīng)物濃度與反應(yīng)速率之間的關(guān)系。反應(yīng)級數(shù)有零級、一級、偽一級及二級反應(yīng)；此外還有分?jǐn)?shù)級反應(yīng)在藥物制劑的各類降解反應(yīng)中，盡管有些藥物的降解反應(yīng)機(jī)制十分復(fù)雜，但多數(shù)藥物及其制劑可按零級、一級、偽一級反應(yīng)處理。第一節(jié)概述

零級反應(yīng)凡反應(yīng)速率與反應(yīng)物濃度無關(guān)，而受其它因素影響的反應(yīng)，稱為零級反應(yīng)，其它因素如反應(yīng)物的溶解度，或某些光化反應(yīng)中光的照度等。.

在混懸液中藥物降解可視為零級反應(yīng),在此溶液中,藥物降解主要是發(fā)生在液相中,因而與藥物在溶液中的溶解量有關(guān).一級反應(yīng)凡反應(yīng)速率與反應(yīng)物濃度的一次方成正比的反應(yīng)稱為一級反應(yīng)藥物制劑中的降解速度常常符合一級反應(yīng).第一節(jié)概述

二級反應(yīng)與偽一級反應(yīng)如果反應(yīng)速率與兩種反應(yīng)物濃度的乘積成正比的反應(yīng),稱為二級反應(yīng)。若其中一種反應(yīng)物的濃度大大超過另一種反應(yīng)物，或保持其中一種反應(yīng)物濃度恒定不變的情況下，則此反應(yīng)表現(xiàn)出一級反應(yīng)的特征，故稱為偽一級反應(yīng)。例如酯的水解，在酸或堿的催化下，可用偽一級反應(yīng)處理。

第一節(jié)概述

第一節(jié)

概述級數(shù)微分式積分式

0

C=-Kt+C0

1

2

–第一節(jié)

概述級數(shù)t0.9（有效期）t0.5（半衰期）是否與C0有關(guān)00.1C0KC02K有關(guān)10.1054K0.693K無關(guān)反應(yīng)級別的測定法測定反應(yīng)的級數(shù)是藥物制劑穩(wěn)定性研究中的重要步驟，只有確定了反應(yīng)級數(shù)才能找出反應(yīng)速度與反應(yīng)濃度的關(guān)系，從而對藥物降解做定量的分析，把導(dǎo)設(shè)計(jì)處方及確定藥物的有效期半衰期法不同級數(shù)的反應(yīng)，半衰期與反應(yīng)物起始濃度的關(guān)系不同。（一）水解反應(yīng)易水解藥物:酯類、酰胺類酯類（包括內(nèi)酯）鹽酸普魯卡因、乙酰水楊酸酯類水解產(chǎn)生酸性物質(zhì)，滅菌后pH下降第二節(jié)藥物制劑中藥物化學(xué)降解途徑

酰胺類（包括內(nèi)酰胺）氯霉素、青霉素類、頭抱菌素類

（不穩(wěn)定的

內(nèi)酰胺環(huán)）氨芐青霉素水溶液最穩(wěn)定的pH為5.8。pH6.6時(shí)，t0.5為39d。其他藥物苷類藥物、維生素B、安定阿糖胞苷阿糖脲苷在堿性溶液中嘧啶環(huán)破裂，水解加快。在pH6.9時(shí)最穩(wěn)定，水溶液經(jīng)穩(wěn)定性預(yù)測t0.9約為11個(gè)月，常制成注射粉針劑使用（二）氧化反應(yīng)酚類藥物：腎上腺素、左旋多巴嗎啡、水楊酸鈉稀醇類藥物：維生素C芳胺類藥物：磺胺嘧啶鈉吡唑酮類藥物：氨基比林、安乃近含不飽和碳鏈的藥物：油脂、維生素A、維生素B、揮發(fā)油第二節(jié)藥物制劑中藥物化學(xué)降解途徑

（三）其他反應(yīng)異構(gòu)化反應(yīng)：生物堿、甙類聚合反應(yīng)：氨芐青霉素脫羧反應(yīng)：對氨基水楊酸第二節(jié)藥物制劑中藥物化學(xué)降解途徑第三節(jié)影響藥物制劑穩(wěn)定性的

因素和穩(wěn)定化方法一、處方因素的影響及解決方法（一）pH與廣義的酸堿水解反應(yīng)，極易受H+

或OH-

的催化，反應(yīng)速度常數(shù)為K=K0+KH+[H+]+KOH-[OH-]pH低時(shí)有l(wèi)gK=lgKH+-pHpH高時(shí)有l(wèi)gK=lgKOH-+lgKW+pH（一）pH與廣義的酸堿

pH

速度圖，最穩(wěn)定pHm

：

lgK

pHmpH第二節(jié)影響藥物制劑穩(wěn)定性的

因素和穩(wěn)定化方法最穩(wěn)定pH的確定

一般是通過實(shí)驗(yàn)求得，方法：保持處方中其它成分不變，配制一系列不同pH的溶液，在較高溫度（恒溫，例如60

C）下進(jìn)行加速實(shí)驗(yàn)。求出各種pH溶液的速度常數(shù)(k)，然后以lgk對pH作圖，就可求出最穩(wěn)定的pH。在較高恒溫下所得到的pHm一般可適用于室溫，不致產(chǎn)生很大誤差。（一）pH與廣義的酸堿pH調(diào)節(jié)劑：穩(wěn)定性、溶解度、藥效

鹽酸或氫氧化鈉；與藥物性質(zhì)相似的酸或堿：氨茶堿---乙二胺；馬來酸麥角新堿---馬來酸緩沖對—注意廣義酸堿催化第三節(jié)影響藥物制劑穩(wěn)定性的

因素和穩(wěn)定化方法（二）、溶劑溶劑的介電常數(shù)（

）不同，K不同

lgK=lgK

-

K:水解速度常數(shù)

:介電常數(shù)

K

：溶劑的為無窮大時(shí)的水解速度常數(shù)

ZA、ZB：藥物或催化離子所帶電荷（+、-）（二）溶劑同號反應(yīng)，

，k

，異號反應(yīng)，

，k

lgKZAZB=-lgK

ZAZB=0ZAZB=+1/

（三）離子強(qiáng)度(

)lgK=lgK0+1.02ZAZB√μK:藥物降解速度常數(shù)

K0:=0時(shí)的KZA、ZB：藥物或催化離子所帶電荷（+、-）：離子強(qiáng)度（三）離子強(qiáng)度(

)相同電荷,

，k

,相反電荷,

，k

,lgKZAZB=+lgK0ZAZB=0ZAZB=-√μlgK=lgK0+1.02ZAZB√μ

(四)表面活性劑的影響苯佐卡因易受堿催化水解在5%SDS溶液中，t1/2（30

C）=1150min無SDS時(shí)，64min.

SDS(十二烷基硫酸鈉)表面活性劑也可使某些藥物分解速度加快如Tween80使VD穩(wěn)定性下降。（五）輔料鈣鹽、鎂鹽對乙酰水楊酸的影響硬脂酸鈣（鎂）+乙酰水楊酸→乙酰水楊酸鈣（鎂）→pH

→乙酰水楊酸分解

聚乙二醇加速乙酰水楊酸分解

二、非處方因素（環(huán)境）（一）溫度

溫度

，反應(yīng)速度

T=10℃，反應(yīng)速度加快2--4倍

Arrhenius阿倫尼烏斯

公式：K=Ae–E/RT

K：反應(yīng)速度常數(shù)，A：頻率因子，

E：活化能，R：氣體常數(shù)T：絕對溫度對溫度敏感的一些藥物可以采用:降低溫度,減少受熱時(shí)間,采用冷凍干燥,無菌操作,來避免溫度對藥物穩(wěn)定性的不良影響.（二）光線波長越短，能量越大，紫外線

藥物（光敏物質(zhì)）

光

氧化（光化降解）

2％的降壓藥硝普鈉可耐受115℃熱壓滅菌，

5％的硝普鈉葡萄糖注射液，陽光下10分鐘分解13.5％，室內(nèi)光線下，半衰期為4小時(shí)。

解決方法:操作避光、特殊包裝等。（三）空氣（氧氣）溶液中、容器中（氧化藥物）

（1）排除氧氣溶液中：煮沸（100℃水中不含氧氣），

惰性氣體飽和溶液。容器中：充惰性氣體（CO2、N2），

抽真空。（三）空氣（2）加入抗氧劑

（強(qiáng)還原劑、鏈反應(yīng)阻斷劑）水溶性：亞硫酸鹽、焦亞硫酸鹽、硫代硫酸鈉、半胱氨酸等油溶性：叔丁基對羥基茴香醚（BHA）、二丁甲苯酚（BHT）、生育酚等注意適用條件（三）空氣（2）加入抗氧劑抗氧劑的協(xié)同劑：顯著增強(qiáng)抗氧劑的效果，枸櫞酸、酒石酸等。（四）濕度與水分

固體制劑接觸水分，在表面形成液膜（肉眼無法看到），藥物在其中分解。

----臨界相對濕度（CRH）臨界相對濕度越低,藥物對水越敏感.解決方法：控制生產(chǎn)環(huán)境的濕度、控制制劑的含水量、采用防潮包裝等（五）金屬離子

催化氧化反應(yīng)速度；0.0002M的Cu2+可使維生素C氧化反應(yīng)加快10000倍。避免生產(chǎn)過程、原輔中帶入，加螯合劑：依地酸鹽(EDTA)、枸櫞酸、酒石酸等（六）包裝材料隔絕熱、光、水、氧，不與藥物反應(yīng)，（1）玻璃，棕色玻璃（2）塑料：透濕、透氣、吸著性（3）金屬（4）橡膠----塞子、墊圈等

“裝樣試驗(yàn)”，

三、藥物制劑穩(wěn)定性的其它方法改進(jìn)劑型及生產(chǎn)工藝制成固體制劑(青霉素----粉針)制成微囊或包合物(維生素A----微囊；薄荷油----包合物)直接壓片或包衣制成難溶性鹽青霉素G五、固體藥物制劑穩(wěn)定性的特點(diǎn)（一）固體藥物與固體劑型穩(wěn)定性一般特點(diǎn)：固體藥物一般分解較慢具有系統(tǒng)不均勻性表里變化不一劑型是多相系統(tǒng)研究固體藥物劑型穩(wěn)定性，十分復(fù)雜

藥物晶型與穩(wěn)定性的關(guān)系晶態(tài)、晶型粉碎、加熱、冷卻、濕法制粒對晶型的影響第三節(jié)藥物制劑穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)方法

本方法是根據(jù)中國藥典2005年版附錄有關(guān)藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則和有關(guān)文獻(xiàn)制定的。穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的:考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時(shí)通過試驗(yàn)建立藥品的有效期.穩(wěn)定性試驗(yàn)的基本要求是：穩(wěn)定性試驗(yàn)包括影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)與長期試驗(yàn)。①影響因素試驗(yàn)適用原料藥及制劑的考察，用一批原料藥進(jìn)行。②藥物制劑的供試品要求?加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)要求用三批供試品進(jìn)行。藥物供試品是一定規(guī)模生產(chǎn)的，處方與生產(chǎn)工藝應(yīng)與大生產(chǎn)一致。包裝材料與上市產(chǎn)品一致。影響因素試驗(yàn)（強(qiáng)化試驗(yàn)stresstesting）原料藥要求進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)，供試品可以用一批原料藥進(jìn)行，將供試品置適宜的開口容器中（如稱量瓶或培養(yǎng)皿），攤成

5mm厚的薄層，疏松原料藥攤成

10mm厚薄層，進(jìn)行以下實(shí)驗(yàn)。探討藥物的固有穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的因素為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、貯存條件與建立有關(guān)物質(zhì)分析方法提供科學(xué)依據(jù)。高溫試驗(yàn)60℃放置10d,考察(Tab.5-1)+重量差別；高濕度試驗(yàn)25℃，RH90%放10d,考察Tab.5-1+吸濕量；強(qiáng)光照射試驗(yàn)4500lx放置10d,考察Tab.5-1外觀變化。劑型穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目原料藥性狀、熔點(diǎn)、含量、有色物質(zhì)、吸濕性以及根據(jù)品種性質(zhì)選定的考察項(xiàng)目。片劑性狀、如為包衣片應(yīng)同時(shí)考察片芯、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時(shí)限或溶出度。膠囊性狀、內(nèi)容物色澤、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時(shí)限或溶出度、水分，軟膠囊需要檢查內(nèi)容物有無沉淀。注射液外觀色澤、含量、pH值、澄明度、有關(guān)物質(zhì)。栓劑性狀、含量、軟化、融變時(shí)限、有關(guān)物質(zhì)。軟膏性狀、含量、均勻性、粒度、有關(guān)物質(zhì)，如乳膏還應(yīng)檢查有分層現(xiàn)象。眼膏性狀、含量、均勻性、粒度、有關(guān)物質(zhì)。不同劑型穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目滴眼劑如為澄清液，應(yīng)考察：

性狀、澄明度、含量、pH值、有關(guān)物質(zhì)、

如為混懸液，不檢查澄明度、檢查再懸浮性、顆粒細(xì)度。丸劑性狀、含量、色澤、有關(guān)物質(zhì)，溶散時(shí)限。糖漿劑性狀、含量、澄清度、相對密度、有關(guān)物質(zhì)、PH值口服溶液劑性狀、含量、色澤、澄清度、有關(guān)物質(zhì)。乳劑性狀、含量、分層速度、有關(guān)物質(zhì)。混懸劑性狀、含量、再懸性、顆粒細(xì)度、有關(guān)物質(zhì)。酊劑性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、含醇量。散劑性狀、含量、粒度、外觀均勻度、有關(guān)物質(zhì)。計(jì)量吸入氣霧劑容器嚴(yán)密性、含量、有關(guān)物質(zhì)、每撳動(dòng)一次的釋放劑量，有效部位藥物沉積量。膜劑性狀、含量、溶化時(shí)限、有關(guān)物質(zhì)。顆粒劑性狀、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)、溶化性。透皮貼片性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、釋放度。搽劑性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)。二、加速試驗(yàn)

（1）預(yù)試驗(yàn)供試品開口置容器中，60℃放置10天，第5、10天取樣，檢測穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目，同時(shí)考察風(fēng)化失重情況。

（2）正式試驗(yàn)

a常規(guī)試驗(yàn)（固體制劑）

恒溫：40℃，恒濕：RH75%

每月取樣分析，

3個(gè)月資料用于新藥申報(bào)臨床試驗(yàn)，

6個(gè)月資料用于申報(bào)生產(chǎn)。第三節(jié)藥物制劑穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)方法三、長期試驗(yàn)按市售包裝，在溫度（25

2）℃、相對濕度（60

10）%的條件下放置12個(gè)月，每3個(gè)月取樣一次，考察表5-1項(xiàng)目。6個(gè)月的數(shù)據(jù)用于新藥申報(bào)臨床研究，12個(gè)月的數(shù)據(jù)用于申報(bào)生產(chǎn)，

12個(gè)月后繼續(xù)考察，以確定藥品的有效期。

反應(yīng)實(shí)際問題，但時(shí)間長，不易及時(shí)糾正四、經(jīng)典恒溫法以一級反應(yīng)為例①不同溫度下定時(shí)取樣測定含量，C--t②lgC-t回歸得直線方程，斜率m=-k/2.303

得該溫度下的反應(yīng)速度常數(shù)kb經(jīng)典恒溫法③根據(jù)Arrhenius公式:lgk=-E/(2.303RT)+lgA;lgk--1/T回歸得直線方程，求得E、lgA④將上述直線外推,

求得室溫下的反應(yīng)速度常數(shù)k25;

計(jì)算有效期t0.9=0.1054/k25（為暫定有效期）舉例：每毫升含有800單位的某抗生素溶液，在25℃下放置一個(gè)月其含量變?yōu)槊亢辽?00單位。若此抗生素的降解服從一級反應(yīng)，問：（1）半衰期為多少？（2）有效期為多少？想一想解：（1）求k：

由C=C0e

K/RT

可知：K=（2.303／t）logC0/CK=（2.303／30）log800/600=0.0096天1（2）求半衰期：t1/2＝0.693/0.0096=72.7天

（3）求有效期：t0.9＝0.1054/0.0096=11天附新知識：藥品的有效期國家規(guī)定:藥品的包裝標(biāo)簽上必須標(biāo)明有效期，有效期：藥品在規(guī)定容器或包裝中，并在標(biāo)簽指定的條件下貯存一段時(shí)間內(nèi)藥品保持符合批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，這段時(shí)間叫藥品的有效期或貯存期。其表達(dá)方式按年月順序。年份要用四位數(shù)字表示，月份要用兩位數(shù)表示（1至9月份數(shù)字前須加0）。例如一般可表示為：有效期至2002年11月或有效期至2002.09。附新知識：固體制劑穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)的特殊要求和特殊方法（一）固體劑型穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)的特殊要求前節(jié)所述加速實(shí)驗(yàn)方法，一般適用于固體制劑，但根據(jù)固體藥物穩(wěn)定性的特點(diǎn)，還要有一些特殊要求，須引起實(shí)驗(yàn)者的注意。①由于水分對固體藥物穩(wěn)定性影響較大，每個(gè)樣品必須測定水分，加速實(shí)驗(yàn)過程中也要測定。②樣品必須密封容器。但為了考察材料的影響，可以用開口容器與密封容器同時(shí)進(jìn)行，以便比較。③測定含量和水分的樣品，都要分別單次包裝。④固體劑型要使樣品含量盡量均勻，以避免測定結(jié)果的分散性。⑤藥物顆粒的大小，對結(jié)果也有影響，故樣品要用一定規(guī)格的篩號過篩，并測定其粒度，固體的表面是微粉的重要性質(zhì)，必要時(shí)可用BET方法測定。⑥實(shí)驗(yàn)溫度不宜過高，以60

C以下為宜。

⑦此外還需注意賦形劑對藥物穩(wěn)定性的影響。研究這種影響，通?？捎孟率龇椒ㄔO(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)：藥物與賦形劑按1:5配料，藥物與潤滑劑按20:1配料。藥物與賦形劑有無相互作用，比較適用的實(shí)驗(yàn)方法有熱分析法、漫反射光譜法和薄層層析法。將藥物與賦形劑作用作成水混懸液，在恒溫（通常30

C）攪拌下放置一定時(shí)間，定時(shí)取樣測含量，根據(jù)其變化情況以評價(jià)藥物與賦形劑之間是否有相互作用發(fā)生。硬脂酸鎂與阿司匹林的作用，就是采用這種方法研究的。此法較快速，但受到一定的限制。關(guān)于熱分析法，下面將專門討論。

（二）熱分析法在研究固體藥物穩(wěn)定性中的應(yīng)用

熱分析法以差示熱分析法(Different