藥用玻璃包裝容器影響藥品質(zhì)量的相關(guān)問題淺析

Part1藥用玻璃容器分類

目前用于包裝注射液的玻璃按照包裝形式分類主要有輸液瓶、安瓿、西林瓶、筆式注射器玻璃套筒、卡式瓶等。按照容器的制備工藝分類又可分為管制玻璃容器和模制玻璃容器。管制玻璃容器多適用于包裝小容量注射液以及粉末，如安瓿瓶、筆式注射器玻璃套筒和預(yù)灌封注射器等；模制玻璃容器多適用于大容量注射劑、小容量注射液和粉末（模制注射劑瓶）的包裝，如鈉鈣玻璃輸液瓶、中硼硅玻璃輸液瓶等。而按照玻璃材質(zhì)或者耐水性能進(jìn)行分類，國內(nèi)按照表1進(jìn)行分類；國外按照表2進(jìn)行分類。表1中國國家標(biāo)準(zhǔn)對(duì)玻璃的分類情況

表2美國、歐洲以及日本對(duì)玻璃的分類Ⅰ型玻璃：也稱中性玻璃，因其本身的化學(xué)穩(wěn)定性而具有較高的耐水性。Ⅱ型玻璃：通常指經(jīng)過適當(dāng)?shù)谋砻嫣幚矶玫降妮^高耐水性的鈉鈣玻璃。Ⅲ型玻璃：通常指具有中等耐水性的鈉鈣玻璃。Part2影響玻璃質(zhì)量的因素

玻璃內(nèi)表面受到各種因素的影響而產(chǎn)生質(zhì)量問題，可能涉及到的影響因素如表3。表3影響玻璃內(nèi)表面耐受性的因素Part3玻璃包裝容器可能出現(xiàn)的問題

1澄清度、顏色、可見異物、不溶性微粒包裝容器由于清洗和高溫滅菌等工藝，或者藥液和處方等因素對(duì)玻璃材質(zhì)造成侵蝕導(dǎo)致溶液澄清度與顏色、可見異物、不溶性微粒等問題。澄明度指的是液體的清澈程度，檢查的是可見異物和可見渾濁物。而可見異物和不溶性微粒有區(qū)別，可見異物和微粒均為存在于注射液中的非有效的不溶性物質(zhì)。主要有以下區(qū)別：可見異物為肉眼可見，微粒還包括肉眼不可見的細(xì)小微粒;檢查方法不同:可見異物可以通過肉眼或設(shè)備檢查，但微粒只能借助儀器進(jìn)行檢查;檢查對(duì)象不同:可見異物是所有注射劑都必須進(jìn)行檢查，微粒主要是針對(duì)靜脈用注射劑;前提條件:微粒檢查對(duì)象首先必須是可見異物檢查合格的產(chǎn)品;粒徑不同:可見異物是＞50μm的顆粒，微粒是＞10μm的顆粒?？梢姰愇锊捎猛ǔ２捎脽魴z法檢查。而在進(jìn)行不溶性微?？疾鞎r(shí)，可參考中國藥典附錄IXC進(jìn)行檢查。因玻璃微粒比溶劑重，微粒易積聚在容器底部，為了得到準(zhǔn)確數(shù)據(jù)，應(yīng)對(duì)溶液進(jìn)行充分振搖后進(jìn)行測定。2脫片玻璃的脫片，就是通常說的懸浮在藥液中的閃光薄片，其原因是玻璃受到了侵蝕作用，藥物與玻璃接觸，在兩者界面發(fā)生了一定的反應(yīng)，形成了難溶性的硅酸鹽類物質(zhì)，最后在內(nèi)部應(yīng)力或熱膨脹的作用下，從玻璃表面剝離下來，形成所謂的脫片。酸性、堿性、中性、鹽等介質(zhì)都可能對(duì)玻璃發(fā)生侵蝕作用。一般認(rèn)為，在酸性及中性介質(zhì)中，侵蝕是以介質(zhì)與玻璃之間的離子交換為代表性的反應(yīng)；而另一形式的侵蝕反應(yīng)（主要發(fā)生在堿性溶液中）的特點(diǎn)是玻璃網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的解聚。玻璃的脫片對(duì)注射液質(zhì)量的影響是顯而易見的，它會(huì)影響藥液的澄明度、可見異物等相關(guān)性能。例如。碳酸氫鈉注射液、氨茶堿注射液等pH值較高的藥品在采用低硼硅玻璃安瓿包裝進(jìn)行相容性研究時(shí)會(huì)出現(xiàn)脫片。表4加速脫片的介質(zhì)和條件（USP<1660>玻璃內(nèi)表面耐受性評(píng)估指南）

3吸附此外，某些藥物在玻璃輸液瓶中會(huì)發(fā)生吸附現(xiàn)象，特別是對(duì)于生物制劑，該問題可能更為嚴(yán)重。吸附會(huì)影響藥物的含量，降低藥品的藥效。例如一些研究表明玻璃輸液瓶可對(duì)胰島素產(chǎn)生一定的吸附作用，試驗(yàn)結(jié)果表明當(dāng)胰島素溶液pH為5時(shí)，吸附作用最大，吸附率約為30%；并發(fā)現(xiàn)隨著pH值增大（pH>5），對(duì)胰島素的吸附逐漸減小。4pH值改變藥品包裝材料可能影響藥液的pH，在制備過程或者儲(chǔ)存過程中導(dǎo)致藥品pH的改變。在具體案例分析時(shí)，首先應(yīng)該確定是否由于玻璃材料引起，因?yàn)楦鞣N工藝步驟或者橡膠塞等都有可能影響藥液的pH，其次應(yīng)該查找影響pH變化的原因，進(jìn)而針對(duì)性的更換包材種類或者廠家。例如，部分研究人員發(fā)現(xiàn)對(duì)于某些廠家生產(chǎn)的玻璃輸液瓶灌裝氯化鈉注射液后經(jīng)過滅菌周期，氯化鈉注射液的pH值由5.5上升到7.8，但對(duì)于其他廠家生產(chǎn)的玻璃瓶卻沒有出現(xiàn)pH值明顯升高的情況。5重金屬離子溶出玻璃包裝容器中組分多為無機(jī)鹽。遷移入注射劑藥液的常見元素包括Si、Na、K、Li、Al、Ba、Ca、Mg、B、Fe、Zn、Mn、Cd、Ti、Co、Cr、Pb、As、Sb等。應(yīng)結(jié)合特定玻璃容器的組分以及添加物質(zhì)的信息，對(duì)所含有的離子進(jìn)行定量檢查并進(jìn)行安全性評(píng)估，主要參考ICH3Q的元素雜質(zhì)的相關(guān)規(guī)定，如表5。表5玻璃容器中常用金屬元素的每日允許攝入量（注射途徑）6玻璃材料相容性步驟為了確保玻璃包裝容器對(duì)藥物安全性，需要進(jìn)行藥物和包裝材料的相容性研究。相容性研究內(nèi)容應(yīng)包括包裝容器對(duì)藥品的影響以及藥品對(duì)包裝容器的影響。主要分為如下六個(gè)步驟：

確定直接接觸藥品的包裝組件；了解或分析包裝組件材料的組成、包裝組件與藥品的接觸方式與接觸條件、生產(chǎn)工藝過程，如：玻璃容器的生產(chǎn)工藝（模制或管制）、玻璃類型、玻璃成型后的處理方法等，并根據(jù)注射劑的理化性質(zhì)對(duì)擬選擇的玻璃容器進(jìn)行初步評(píng)估；對(duì)玻璃包裝進(jìn)行模擬試驗(yàn)，預(yù)測玻璃容器是否會(huì)產(chǎn)生脫片以及其他問題；進(jìn)行制劑與包裝容器系統(tǒng)的相互作用研究，主要考察玻璃容器對(duì)藥品的影響以及藥品對(duì)玻璃容器的影響，應(yīng)進(jìn)行藥品常規(guī)檢查項(xiàng)目檢查、遷移試驗(yàn)、吸附試驗(yàn)，同時(shí)對(duì)玻璃內(nèi)表面的侵蝕性進(jìn)行考察；對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析，安全性評(píng)估和/或研究；對(duì)藥品與所用包裝材料的相容性進(jìn)行總結(jié)，得出包裝系統(tǒng)是否適用于藥品的結(jié)論。玻璃容器相容性研究決策樹見圖1。圖1玻璃容器相容性研究決策樹

Part4、結(jié)語

包裝材料對(duì)藥物的影響受到制劑工作者越來越廣泛的關(guān)注，也是制劑處方開發(fā)過程中需要特別注意的地方。玻璃包裝容器對(duì)藥品質(zhì)量的影響，可能來自玻璃材質(zhì)和藥品等多個(gè)