多模式鎮(zhèn)痛與超前鎮(zhèn)痛治療急性疼痛

多模式鎮(zhèn)痛與超前鎮(zhèn)痛治療急性疼痛

國(guó)際疼痛研究協(xié)會(huì)（iasp）定義了急性疼痛，可能持續(xù)更短的疼痛。目前,對(duì)急性疼痛多采用多模式鎮(zhèn)痛和超前鎮(zhèn)痛療法,提倡聯(lián)合多種藥物鎮(zhèn)痛,同時(shí)強(qiáng)調(diào)在手術(shù)前預(yù)防疼痛的發(fā)生,并減輕或預(yù)防術(shù)后超敏狀態(tài)的形成。多模式鎮(zhèn)痛就是聯(lián)合應(yīng)用不同作用機(jī)制的多種鎮(zhèn)痛藥物或采用機(jī)制不同的多種鎮(zhèn)痛措施,以達(dá)到更好的鎮(zhèn)痛效果,同時(shí)將不良反應(yīng)降至最低,這代表著術(shù)后鎮(zhèn)痛技術(shù)的主要發(fā)展方向。通過(guò)聯(lián)合應(yīng)用阿片類藥物、區(qū)域阻滯藥和非甾體類抗炎藥(non-steroidalanti-inflammatorydrugs,NSAIDs),可在減弱中樞神經(jīng)系統(tǒng)接收到的疼痛信號(hào)的同時(shí),抑制外周疼痛信號(hào)的發(fā)生。術(shù)后疼痛多為較強(qiáng)的急性疼痛,此系機(jī)體對(duì)疾病本身和手術(shù)創(chuàng)傷所致的一種復(fù)雜的生理反應(yīng)。盡管此種疼痛持續(xù)時(shí)間較短,但較劇烈,尤其是創(chuàng)傷大的手術(shù),易給患者造成精神上的打擊,而且還影響全身各系統(tǒng)的功能,可引起一些嚴(yán)重的并發(fā)癥,甚至造成嚴(yán)重意外或危及患者的生命。1骨髓背角神經(jīng)元的興響機(jī)理眾所周知,傷害性刺激自外周組織經(jīng)脊髓向腦的傳遞不是一個(gè)簡(jiǎn)單的過(guò)程,它包括轉(zhuǎn)導(dǎo)(transduction)、傳導(dǎo)(transmission)、調(diào)制(modulation)和知覺(jué)(perception)4個(gè)不同的階段。外周組織損傷通過(guò)外周敏感化和中樞敏感化機(jī)制來(lái)調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)的反應(yīng)性,外周敏感化和中樞敏感化促使了術(shù)后痛覺(jué)過(guò)敏狀態(tài)的形成。組織損傷使損傷細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì),如H+、K+、緩激肽、組織胺、5-羥色胺(5-HT)、三磷酸腺苷(ATP)和一氧化氮(NO)等,通過(guò)花生四烯酸途徑激活產(chǎn)生前列腺素(PG)和白三烯。免疫細(xì)胞進(jìn)一步釋放包括細(xì)胞因子(如白介素、干擾素、腫瘤壞死因子)和生長(zhǎng)因子(如神經(jīng)生長(zhǎng)因子)等介質(zhì),其中有的炎癥介質(zhì)直接激活外周傷害性感受器,并導(dǎo)致自發(fā)性疼痛;而其他的則通過(guò)炎性細(xì)胞的間接作用刺激另外的致痛物質(zhì)的釋放。這些炎癥介質(zhì)或物質(zhì)作用于外周神經(jīng)末梢,使高閾值傷害性感覺(jué)器初級(jí)感覺(jué)神經(jīng)元的傳導(dǎo)敏感性增加(外周敏感化)。初級(jí)傳入神經(jīng)元C纖維反復(fù)持久刺激,致使中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的功能和活性產(chǎn)生實(shí)質(zhì)性改變。組織損傷后,傷害性刺激經(jīng)C纖維傳入,并釋放谷氨酸(Glu)、P物質(zhì)(SP)、降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)及神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)等遞質(zhì)或調(diào)質(zhì),這些神經(jīng)遞質(zhì)或調(diào)質(zhì)作用于相應(yīng)的受體,如N-甲基-D-天門冬氨酸(NMDA)和非NMDA受體、神經(jīng)激肽1(NK1)受體等,致使脊髓背角神經(jīng)元興奮性呈活性依賴性升高,即中樞敏感化。傷害性刺激增加初級(jí)傳入纖維肽類遞質(zhì)的釋放,增加Ca2+內(nèi)流,激活第二信使系統(tǒng),改變蛋白激酶(PKC、PKA,PKG、aCaPKⅡ)的活性和使蛋白質(zhì)磷酸化。在長(zhǎng)期炎癥期間,蛋白激酶的激活產(chǎn)生轉(zhuǎn)錄變異,其結(jié)果是脊髓背角細(xì)胞對(duì)現(xiàn)存?zhèn)魅霙_動(dòng)和原來(lái)的閾下傳入沖動(dòng)的反應(yīng)性升高,產(chǎn)生對(duì)正常刺激的反應(yīng)增強(qiáng);對(duì)接受區(qū)域擴(kuò)大和新近傳入沖動(dòng)激活閾值降低等變化。在中樞敏感化的形成中NMDA受體和NKl受體占有重要地位。許多內(nèi)源性介質(zhì)如PG、NO、阿片類及腎上腺素能激動(dòng)劑亦影響脊髓神經(jīng)元的興奮性,PG和NO使脊髓興奮性增加,而2腎上腺素能和阿片受體激動(dòng)劑則通過(guò)C纖維神經(jīng)遞質(zhì)釋放突觸前抑制和第二級(jí)神經(jīng)元的突觸后超極化而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。2并發(fā)癥的發(fā)生機(jī)制目前認(rèn)為術(shù)后疼痛不適,患者不敢咳嗽,不能自主地翻身、坐起及下床活動(dòng),由此延緩了胃腸、膀胱功能的恢復(fù),延長(zhǎng)了進(jìn)食時(shí)間,影響了傷口愈合;使肺功能性殘氣量、通氣血流比例異常,肺順應(yīng)性和膈肌功能降低,呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥增加。同時(shí)術(shù)后疼痛又是手術(shù)創(chuàng)傷引起機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)的延續(xù)或外在表現(xiàn),這種應(yīng)激反應(yīng)觸發(fā)機(jī)體交感神經(jīng)系統(tǒng)、腎上腺皮質(zhì)-垂體-下丘腦反射,引起明顯的神經(jīng)內(nèi)分泌功能紊亂,使去甲腎上腺素、腎上腺素和腎上腺皮質(zhì)激素釋放增加,胰高血糖素水平升高,對(duì)胰島素敏感性明顯降低,血糖增高,但糖的利用率下降,機(jī)體處于能量消耗增加,組織分解增加。機(jī)體高代謝狀態(tài)和自主神經(jīng)功能亢進(jìn)使心率增快,心臟做功增加;使凝血和纖溶系統(tǒng)功能紊亂,出現(xiàn)高凝狀態(tài),血栓形成,肌肉組織分解,免疫抑制等。此外,手術(shù)創(chuàng)傷或術(shù)后疼痛引起的組織損傷,能夠激活細(xì)胞因子或補(bǔ)體系統(tǒng),使腫瘤壞死因子、白介素系統(tǒng)、急性反應(yīng)蛋白、前列腺素、氧自由基等釋放,適度的應(yīng)激是機(jī)體防御反應(yīng)的必然表現(xiàn),但過(guò)度強(qiáng)烈的、持續(xù)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)的應(yīng)激反應(yīng),使機(jī)體炎癥反應(yīng)失衡,誘發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS),引起器官功能紊亂,甚至導(dǎo)致多臟器功能障礙綜合征使患者死亡,因而認(rèn)為除了手術(shù)與患者病情等因素外,術(shù)后疼痛及其應(yīng)激反應(yīng)是引起術(shù)后并發(fā)癥的關(guān)鍵因素。對(duì)此,具有明顯局限性的傳統(tǒng)術(shù)后鎮(zhèn)痛臨床思維是不能夠全面的,不能整體地消除或緩解術(shù)后疼痛對(duì)機(jī)體的危害。以循證醫(yī)學(xué)概念衡量目前術(shù)后鎮(zhèn)痛,進(jìn)一步顯示出傳統(tǒng)肌注哌替啶等鎮(zhèn)痛藥的片面性與專一性,即便是麻醉臨床推廣應(yīng)用的自控鎮(zhèn)痛(PCA)從理論上基本上可以最大限度地消除患者術(shù)后疼痛,明顯緩解機(jī)體應(yīng)激反應(yīng),減少術(shù)后并發(fā)癥,但從臨床實(shí)踐中驗(yàn)證PCA的配方不難發(fā)現(xiàn)大部分仍是針對(duì)術(shù)后疼痛的對(duì)癥治療,而部分研究證實(shí)PCA可能有效緩解術(shù)后疼痛的應(yīng)激反應(yīng),但仍以疼痛為中心的角度得出的研究結(jié)論,均未能觸及術(shù)后機(jī)體的整體生理功能演變。3術(shù)后傷害性傳導(dǎo)反應(yīng)圍術(shù)期可以分為術(shù)前、術(shù)中和術(shù)后三個(gè)階段,在這三個(gè)階段中特有的因素促使了急性術(shù)后疼痛的發(fā)生和發(fā)展。這些因素包括術(shù)前有害性刺激和疼痛,術(shù)中皮膚、肌肉、神經(jīng)等的切割所引起的傷害性傳入沖動(dòng),術(shù)后傷害性傳入沖動(dòng)如炎癥反應(yīng)和某些手術(shù)神經(jīng)損傷后的異位神經(jīng)元活動(dòng)。這些因素均可能促使外周和中樞敏感化的發(fā)生,這每一個(gè)因素均是術(shù)后鎮(zhèn)痛的作用靶位。這三個(gè)階段促進(jìn)急性術(shù)后疼痛的作用依賴于手術(shù)的種類、組織損傷的范圍和性質(zhì)、手術(shù)的持續(xù)時(shí)間、手術(shù)至給予治療的時(shí)間、預(yù)防性用藥的藥理學(xué)特點(diǎn)、術(shù)中是否應(yīng)用其他鎮(zhèn)痛藥物以及術(shù)后鎮(zhèn)痛的性質(zhì)等方面。減少這三個(gè)階段上述因素的不良影響將有助于阻止外周和中樞敏感化的誘導(dǎo)和維持,而阻止敏感化的形成將有助于減輕術(shù)后疼痛和減少鎮(zhèn)痛藥的需求量。4單次給藥后的藥物作用研究證實(shí)多模式鎮(zhèn)痛是一種術(shù)后鎮(zhèn)痛的合理而有效的方法。多模式鎮(zhèn)痛的目的是減輕術(shù)后疼痛,理論上講,多模式鎮(zhèn)痛是通過(guò)聯(lián)合應(yīng)用能減弱中樞神經(jīng)系統(tǒng)疼痛信號(hào)的阿片類藥和區(qū)域阻滯及主要作用于外周以抑制疼痛信號(hào)的觸發(fā)為目的的NSAIDs而實(shí)現(xiàn)的。4.1阿片類藥物在術(shù)后鎮(zhèn)痛的應(yīng)用研究表明,在脊髓阿片類藥物一方面作用于和/或-受體而減少C纖維傷害性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放(如SP、Glu及CGRP等);另一方面,興奮突觸后阿片受體可使背角神經(jīng)元膜超極化,從而使傷害性感受途徑的活性明顯降低。此外阿片類藥也可作為外周鎮(zhèn)痛藥物,研究發(fā)現(xiàn)受體激動(dòng)劑能防止炎癥介質(zhì)如PGE2導(dǎo)致的傷害性感受器的敏感化。一般認(rèn)為在交感神經(jīng)存在和受體,通過(guò)阻滯神經(jīng)末梢緩激肽誘發(fā)的傷害性感受致敏劑的釋放而介導(dǎo)外周鎮(zhèn)痛作用,因此阿片類藥可通過(guò)脊髓上、脊髓和外周作用而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。4.1.1舒芬太尼屬于選擇性受體激動(dòng)劑,鎮(zhèn)痛效果是嗎啡的1000倍,阿芬太尼的40~50倍。由于脂溶性高(約為芬太尼的2倍),240min輸注后時(shí)量相關(guān)半衰期(CSHF)為33.9min,而能迅速進(jìn)入腦髓和其他組織,消除半衰期為160min(芬太尼為200min),在組織中無(wú)明顯蓄積現(xiàn)象,在脂肪和肌肉組織易清除。在腦中只有微量的非特異性結(jié)合,所以易于消除,沒(méi)有持續(xù)的鎮(zhèn)靜作用。由于鎮(zhèn)痛強(qiáng)度為芬太尼的7~10倍,非常適用于術(shù)后鎮(zhèn)痛。目前已有靜脈、椎管內(nèi)等途徑給藥的經(jīng)驗(yàn)和報(bào)道,還有與局部麻醉藥合用的PCA給藥模式、產(chǎn)科鎮(zhèn)痛,顯示出較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛特性和優(yōu)點(diǎn)。4.1.2阿芬太尼脂溶性低于芬太尼,血漿蛋白結(jié)合率為92%,清除半衰期為1.2~1.5h。注射阿芬太尼后1min,血藥濃度即達(dá)峰值,起效較快,但作用時(shí)間短,鎮(zhèn)痛時(shí)間僅為10min,鎮(zhèn)痛效果約為芬太尼的1/5,嗎啡的6~7倍。由于大量臨床觀察發(fā)現(xiàn)術(shù)后阿芬太尼的最低有效鎮(zhèn)痛濃度差異很大,故PCA是阿芬太尼比較適合的鎮(zhèn)痛給藥方式,尤其是適用于處理急性疼痛。4.1.3瑞芬太尼為一種超短效親脂性芬太尼衍生物,穩(wěn)態(tài)分布容積為0.39L/kg,長(zhǎng)時(shí)間輸注無(wú)蓄積作用。瑞芬太尼鎮(zhèn)痛作用呈劑量依賴性,但有封頂效應(yīng),血漿濃度為5~8g/L時(shí)作用達(dá)到頂峰。由于瑞芬太尼制劑中含有甘氨酸,故不能用于椎管內(nèi)鎮(zhèn)痛。國(guó)外有研究將瑞芬太尼PCA用于分娩鎮(zhèn)痛,但鎮(zhèn)痛的有效性和母體呼吸抑制的高發(fā)生率明顯相關(guān),因此鎮(zhèn)痛的安全性值得進(jìn)一步研究。4.2非阿片類藥物用于術(shù)后鎮(zhèn)痛藥的使用4.2.1單次給藥后的鎮(zhèn)痛作用NSAIDs具有節(jié)省阿片類藥和抗炎作用,因而證實(shí)在術(shù)后疼痛治療中占有重要的地位。NSAIDs是通過(guò)降低外周和中樞的PG濃度以及其他外周和中樞機(jī)制而產(chǎn)生其鎮(zhèn)痛作用的。花生四烯酸通過(guò)環(huán)氧化酶(COX)途徑氧化而形成一系列PG和血栓素產(chǎn)物,NSAIDs是通過(guò)抑制COX的活性而發(fā)揮其藥理作用。研究證實(shí),體內(nèi)至少有兩種不同的COX同功酶存在,即COX-1和COX-2。在正常穩(wěn)態(tài)狀況下,COX-1是具有生理功能的結(jié)構(gòu)形式,而COX-2是與疼痛和炎癥有關(guān)的誘生形式。目前認(rèn)為NSAIDs對(duì)COX-1的選擇性抑制可導(dǎo)致胃腸道、腎臟等的不良反應(yīng),而對(duì)COX-2的選擇性抑制則發(fā)揮鎮(zhèn)痛和抗炎作用。特異性的COX-2抑制劑能提供與傳統(tǒng)的非選擇性NSAIDs一樣的鎮(zhèn)痛和抗炎作用,而摒棄了與抑制COX-1相關(guān)的胃腸道和腎臟并發(fā)癥。已證實(shí)特異性COX-2抑制劑在術(shù)后輕中度疼痛治療中具有確切鎮(zhèn)痛和抗炎作用,而不良反應(yīng)明顯減少。4.2.2NMDA受體拮抗劑NMDA受體拮抗劑氯胺酮或右美沙芬已用于治療對(duì)阿片類藥不敏感的神經(jīng)病理性和癌性疼痛。研究證實(shí)NMDA拮抗劑對(duì)已到達(dá)脊髓背角的傳入沖動(dòng)沒(méi)有作用,但它能消除“上發(fā)條”(windup)現(xiàn)象。相比之下,阿片類藥能與C纖維上的阿片受體結(jié)合而減少突觸前神經(jīng)遞質(zhì)的釋放,阿片類藥能通過(guò)這種機(jī)制延緩“上發(fā)條”效應(yīng)的出現(xiàn),除非其劑量足以停止所有神經(jīng)遞質(zhì)的釋放,“上發(fā)條”效應(yīng)仍可能發(fā)生。研究顯示聯(lián)合應(yīng)用阿片類藥和NMDA受體拮抗劑能產(chǎn)生協(xié)同性抗傷害性刺激作用。4.2.32受體激動(dòng)藥興奮脊髓和脊髓上2腎上腺素能受體也能產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。這些受體可被下行性去甲腎上腺素通路或外源性物質(zhì)如腎上腺素、可樂(lè)定所激活。研究顯示2受體激動(dòng)劑能產(chǎn)生強(qiáng)效鎮(zhèn)痛作用,而且其效應(yīng)通過(guò)同時(shí)應(yīng)用阿片類藥所增強(qiáng)。而且2受體激動(dòng)藥也能減輕阿片類藥的不愉快生理和心理學(xué)作用。雖然推測(cè)2受體激動(dòng)藥可能通過(guò)增加Ach的釋放而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用,但其確切鎮(zhèn)痛機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。4.2.4曲馬多具有獨(dú)特的雙重鎮(zhèn)痛機(jī)制,即兼有弱阿片和非阿片兩種性質(zhì)。前者指曲馬多是阿片受體完全激動(dòng)劑,但對(duì)受體親和力僅為嗎啡的1/6000。后者指其具有通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)(去甲腎上腺素和5-HT)的釋放和吸收,從而增強(qiáng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)疼痛的下行傳導(dǎo)抑制作用。4.3局麻藥單次給藥對(duì)術(shù)后鎮(zhèn)痛效果的影響區(qū)域阻滯或切口浸潤(rùn)能提供術(shù)中和術(shù)后鎮(zhèn)痛。用局麻藥切口浸潤(rùn)能抑制損傷組織神經(jīng)信號(hào)的傳導(dǎo)和通過(guò)阻滯軸突反射和交感神經(jīng)傳出而減輕神經(jīng)源性炎癥。臨床研究表明,術(shù)前用局麻藥施行神經(jīng)阻滯或切口浸潤(rùn)能減輕炎癥反應(yīng),降低疼痛強(qiáng)度和減少術(shù)中和術(shù)后鎮(zhèn)痛藥的用量。4.4多模式鎮(zhèn)痛在門診手術(shù)患者中的應(yīng)用研究發(fā)現(xiàn),全身性阿片類藥和/或NSAIDs聯(lián)合局麻藥浸潤(rùn)或關(guān)節(jié)內(nèi)阻滯是門診手術(shù)患者術(shù)后鎮(zhèn)痛的有效方法,這種方法特別適用于控制施行門診婦科手術(shù)、乳腺腫塊切除和腹腔鏡膽囊切除患者的中、重度疼痛。多數(shù)研究證實(shí)在門診手術(shù)患者聯(lián)合應(yīng)用局麻藥和阿片類藥或NSAIDs能明顯降低疼痛評(píng)分和減少鎮(zhèn)痛藥的需要量,而且聯(lián)合治療的鎮(zhèn)痛效應(yīng)也明顯優(yōu)于單獨(dú)治療者。4.5多模式鎮(zhèn)痛在住院患者中的應(yīng)用4.5.1患者術(shù)后康復(fù)和葉片指標(biāo)研究證實(shí)全身性聯(lián)合應(yīng)用阿片類藥和NSAIDs于術(shù)后鎮(zhèn)痛的效應(yīng)優(yōu)于單獨(dú)用藥方案。此外,一些研究也證實(shí)由于縮短缺血發(fā)作的持續(xù)時(shí)間和降低術(shù)后惡心嘔吐(PONV)、鎮(zhèn)靜、呼吸抑制的發(fā)生率而有利于患者術(shù)后恢復(fù),而且NSAIDs的不良反應(yīng)如胃炎、消化性潰瘍和腎功能抑制的發(fā)生率并不高于圍術(shù)期未用NSAIDs者,因此在施行大型外科手術(shù)的患者聯(lián)合應(yīng)用全身性阿片類藥和NSAIDs顯得更加合理和有效。但必須注意對(duì)有消化道潰瘍出血史,肝腎功能不全,低血容量和老年患者應(yīng)避免使用NSAIDs。4.5.2硬膜外應(yīng)用于硬脆共傷的臨床切口浸潤(rùn)能提供術(shù)中術(shù)后的鎮(zhèn)痛作用:(1)聯(lián)合切口浸潤(rùn)和NSAIDs和/或阿片類藥與單獨(dú)應(yīng)用嗎啡或酮洛酸比較能明顯降低疼痛評(píng)分或鎮(zhèn)痛藥的需求量;(2)在行上腹部手術(shù)患者切口注射羅哌卡因能增強(qiáng)硬膜外羅哌卡因和嗎啡的鎮(zhèn)痛作用;(3)硬膜外應(yīng)用局麻藥和阿片類藥能獲得良好的鎮(zhèn)痛效果,且嘔吐和過(guò)度鎮(zhèn)靜的發(fā)生率明顯降低;(4)在大型外科手術(shù)中硬膜外或脊髓局麻藥和/或嗎啡聯(lián)合阿片類藥或NSAIDs也較單純應(yīng)用這些技術(shù)能獲得更好的鎮(zhèn)痛效果。4.6髓髓內(nèi)聯(lián)合鎮(zhèn)痛治療研究表明脊髓是抑制有關(guān)持續(xù)性疼痛狀態(tài)導(dǎo)致神經(jīng)可塑性改變的關(guān)鍵所在。因而人們提出了脊髓聯(lián)合鎮(zhèn)痛治療(Spinalanalgesiccombinedtherapy)這一概念,所謂脊髓聯(lián)合鎮(zhèn)痛治療就是指椎管內(nèi)(硬膜外或蛛網(wǎng)膜下腔)應(yīng)用多種藥物作用于不同脊髓受體,從而作用于傷害感受性/神經(jīng)病理性過(guò)程的不同