21三體綜合征分子機制與治療研究現(xiàn)狀

21三體綜合征分子機制與治療進展21三體綜合征簡史分子機制研究進展藥物治療現(xiàn)狀未來展望21三體綜合征簡史DrJohnLangdonDown(1828-96)1866年Observationsonaethnicclassificationofidiots.根據(jù)患兒的顱骨形狀與照片上的面部特征進行分類利用達爾文進化論解釋該現(xiàn)象為人種進化的‘回歸’布魯門巴哈的人種分類學高加索人（白）蒙古利亞人（黃）埃塞爾比亞人（黑）馬來西亞人（棕）阿茲特克人（紅）Mongolianidiocy（白種人中演化出黃種人的特征）21三體綜合征簡史Tumaco-LaTolitaculture(500BC)1961年1959年1838年1866年1990年1989年1997年2000年500BC首次對21三體的描述-Esuirol最早的陶瓷記錄把21三體命名為蒙古利亞癡呆癥并進行詳細表型描述首次發(fā)現(xiàn)蒙古利亞癡呆癥的異常核型-LejeuneandGauthier1932年猜測蒙古利亞癡呆癥與染色體異常有關(guān)-Waardenburgetal1950年蒙古利亞癡呆癥患者睪與染色體數(shù)目的異常無關(guān)-Penrose遺傳學家致信柳葉刀，蒙古利亞癡呆癥更名為唐氏綜合征鑒定出DCR(DownSyndromeCriticalRegion)第一個三體小鼠模型冷泉港會議把21號染色體的DCR-1區(qū)域確定為DS癥狀相關(guān)區(qū)域21號染色體測序完成21三體綜合征的分子機制研究進展1020304050607012345678910111213141516171819202122pubmed文獻數(shù)/堿基數(shù)（篇/兆堿基）themost-studiedhumanchromosomefullysequencedin200021號染色體的功能元件（數(shù)據(jù)來自ENCODE計劃）Exons3.6%Proteincoding(2.4%)（240個）lncRNA,miRNA,antisense(0.7%)Pseudogene(0.3%)Other(0.2%)Regulatory12.4%Promoter(2.4%)Enhancer(5.7%)Insulator(1.3%)（絕緣子）Openchromatin(3%)（蛋白質(zhì)結(jié)合位點）Repeats36%DNA(2.4%)LINE(14.7%)（長散布元件）SINE(9.4%)（短散布元件）LTR(7.7%)（長末端重復(fù)）Other(1.8%)Notannotated(48%)21號染色體編碼基因240個，非編碼RNA基因224個GO富集顯示與其他染色體基因相比，大部分富集于細胞骨架蛋白，而骨架蛋白與精神障礙有關(guān)，特別是阿爾茲海默癥23個蛋白與信號轉(zhuǎn)導相關(guān)，31個蛋白為轉(zhuǎn)錄因子（通常與發(fā)育過程的表觀遺傳調(diào)控相關(guān)）其中位于HSA21的轉(zhuǎn)錄因子SIM2有高達1000個高可信度DNA結(jié)合位點，這些位點可以同時與多種不同的轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合（超級增強子），從而影響基因的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，因此可能與DS的某些表型有關(guān)基因的表達失調(diào)（主）的轉(zhuǎn)錄組分析其他染色體基因表達失調(diào)（占大部分）ncRNA的上調(diào)可能與DS的表型相關(guān)，如miR-155明顯上調(diào)，可能與DS患者血壓下降相關(guān)，miR-155下調(diào)血管緊張素受體1（AGTR1）基因的表達突變的GWS分析基因突變直接影響蛋白質(zhì)功能eQTLs（Expressionquantitativetraitloci）

的突變也能改變基因的表達水平不同DS患者個體上鑒定出1000個CNVs，500個indels和25個倒位。這些變異都可能導致T21的表型改變（同時DS患者表型卻有差異）主要候選基因早發(fā)的阿爾茲海默癥急性B淋巴細胞白血?。?0倍）先天性心臟病APP（β淀粉前體蛋白）DYRK1ASUMO3BACE2ETS2miR-155DOPEY2CSTBSYNJ1HMGN1（B淋巴細胞增殖）急性巨核細胞白血病(500倍）X染色體上的GATA1突變RUNX1、ETS2和ERG上調(diào)GATA1表達DSCAM、COL6A2candidategenes治療方式原因及機制動物實驗臨床試驗5-苯基四氮唑(phenyltetrazole)印防己毒素（picrotoxin）Ts65Dn小鼠出現(xiàn)了GABA誘導的抑制，可以使用GABA受體抑制劑功能與神經(jīng)形態(tài)學上缺陷有改善無明顯作用茶多酚、表沒食子兒茶素沒食子酸酯（EGCG）DYRK1A的激酶抑制劑有良好效果結(jié)合12個月的認知訓練后，在視覺認知記憶、抑制性控制和獲得性行為上有明顯改善SAG1.1音猬因子信號通路促進劑在行為與學習記憶上有改善無氟西?。╢luoxetine）神經(jīng)損傷與血清素激活系統(tǒng)和血清素受體表達量下降有關(guān)，此藥物為血清素重吸收抑制劑，記憶功能恢復(fù)無將XIST基因?qū)?1染色體上利用XIST效應(yīng)來抑制21染色體上基因的表達無無深度腦刺激可以一定程度恢復(fù)依賴海馬區(qū)的學習和記憶功能在阿爾茨海默氏病人中改善作用，暫時無該病的實驗孕期服用高濃度膽堿高濃度膽堿可防止基底前腦膽堿能神經(jīng)元退行認知功能與海馬區(qū)神經(jīng)生成增強進行中展望：1.HSA21的所有元件的功能注釋，并鑒定出候選基因2.鑒定出與特定T21表型相關(guān)的基因組元件（DS基因組計劃）3.鑒定T21對不同組織細胞的影響4蛋白質(zhì)組的研究（從轉(zhuǎn)錄組到蛋白質(zhì)組存在‘buffer’）5.特定靶向藥物的開發(fā)6.T21體外器官模型的培養(yǎng)及IPSC的進一步應(yīng)用7.大腦發(fā)育以及功能的研究1.DunnPM.DrLangdonDown(1828-1896)and'mongolism'[J].Archivesofdiseaseinchildhood,1991,66(7SpecNo):827.2.WardO.JohnLangdonDown:Themanandthemessage[J].DownSyndromeResearchandPractice,1999,6(1):19-24.3.BernalJE,BricenoI.GeneticandotherdiseasesinthepotteryofTumaco‐LaTolitacultureinColombia–Ecuador[J].Clinicalgenetics,2006,70(3):188-191.4./en/controversy-over-the-discovery-of-trisomy-21/5.MégarbanéA,RavelA,MircherC,etal.The50thanniversaryofthediscoveryoftrisomy21:thepast,present,andfutureofresearchandtreatmentofDownsyndrome[J].GeneticsinMedicine,2009,11(9):611-616.6.CasassusB.Down'sSyndromediscoverydisputeresurfacesinFrance[J].Nature.doi,2014,10.7.HarperPS.Firstyearsofhumanchromosomes:thebeginningsofhumancytogenetics[M].ScionPub