應(yīng)用烯丙雌醇對(duì)促排卵與宮腔內(nèi)人工授精婦女體內(nèi)激素水平的影響

應(yīng)用烯丙雌醇對(duì)促排卵與宮腔內(nèi)人工授精婦女體內(nèi)激素水平的影響

烷基丙醇可以促進(jìn)內(nèi)源性懷孕酮（p）和人毛膜酪氨酸酶（hcg）的分泌，并對(duì)預(yù)防出生妊娠、早產(chǎn)和其他妊娠疾病。烯丙雌醇作為外源性孕激素,在輔助生育技術(shù)中進(jìn)行黃體支持的臨床療效如何,至今尚未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道。本文通過(guò)比較黃體酮、烯丙雌醇兩種黃體支持方法對(duì)促排卵與宮腔內(nèi)人工授精婦女體內(nèi)激素水平及其妊娠結(jié)局的影響,探討其應(yīng)用于輔助生殖領(lǐng)域中的臨床意義。1數(shù)據(jù)和方法1.1妊娠合并心臟病患者年齡分布選擇2003-06-2004-09間在北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科輔助生育與產(chǎn)前診斷中心就診并接受宮腔內(nèi)人工授精的患者共54例,不孕原因分別為排卵功能障礙、宮頸因素不孕及不明原因不孕。平均不孕年限3.8年,平均年齡31.6歲。男方年齡平均34.8歲,男方精液常規(guī)分析正常:精液量2～6mL,精子活動(dòng)率>0.70,精子密度>20×109/L,精子活力a>0.25或a+b>0.50。所有女性患者均經(jīng)子宮輸卵管碘油造影或腹腔鏡檢查,證實(shí)雙側(cè)輸卵管均通暢。1.2方法1.2.1促排卵、基因重組等采用自然周期或各種方案的促排卵周期氯米酚(CC)+人絕經(jīng)期促性腺激素(HMG)促排卵即CC+HMG,基因重組促卵泡素(FSH)+人絕經(jīng)期促性腺激素促排卵即FSH+HMG,控制下超促排卵即COH,見(jiàn)表1。常規(guī)超聲監(jiān)測(cè)卵泡發(fā)育,卵泡成熟時(shí)注射HCG10000IU。HCG注射后36h進(jìn)行宮腔內(nèi)人工授精(IUI)。1.2.2液處理采用手淫法采集精液于無(wú)菌玻璃小杯內(nèi),液化后進(jìn)行精液常規(guī)分析,采用Earle’s上游法洗滌。1.2.3宮內(nèi)疾病iuiHCG注射后36h進(jìn)行。1.2.4hcg、妊娠的測(cè)定患者于人工授精當(dāng)日及次日進(jìn)行超聲監(jiān)測(cè),確定排卵日期。將排卵后的患者隨機(jī)分為兩組:烯丙雌醇組27例自排卵當(dāng)日起口服烯丙雌醇(商品名:多力瑪,每片5mg,匈牙利吉瑞大藥廠生產(chǎn))每日3次,每次10mg;黃體酮組27例自排卵當(dāng)日起接受黃體酮(黃體酮注射液20mg,上海通用藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn))肌肉注射,每日1次,每次20mg。所有患者于排卵后第0、3、6、9、12、15天取血進(jìn)行HCG、泌乳激素(PRL)、雌二醇(E2)和孕酮(P)測(cè)定。排卵后第15天若月經(jīng)仍未來(lái)潮,抽血查HCG,以確定有無(wú)妊娠。如未妊娠,停用所有藥物;妊娠患者繼續(xù)服用烯丙雌醇或肌注黃體酮至孕3個(gè)月,期間每周取血檢查HCG、E2和P。1.2.5妊娠合并心臟病感染觀察排卵后血激素水平的動(dòng)態(tài)變化。兩組患者妊娠結(jié)局的比較:生化妊娠,連續(xù)兩次血HCG≥20U/L,宮內(nèi)宮外未見(jiàn)妊娠囊。臨床妊娠,血HCG≥20IU/L,超聲可見(jiàn)宮內(nèi)妊娠囊。異位妊娠,經(jīng)超聲或腹腔鏡證實(shí)。早期流產(chǎn),妊娠12周前發(fā)生胚胎丟失。1.3統(tǒng)計(jì)方法應(yīng)用SPSS統(tǒng)計(jì)軟件采用t檢驗(yàn)和χ2檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。2結(jié)果2.1黃體酮組患者臨床妊娠和妊娠合并用藥情況見(jiàn)表154例患者共治療54個(gè)周期。烯丙雌醇組27個(gè)周期,3例臨床妊娠,其中1例早期流產(chǎn)(自然周期),2例繼續(xù)妊娠(COH1例、FSH+HMG1例)。黃體酮組27個(gè)周期,5例妊娠,其中臨床妊娠3例,生化妊娠1例(FSH+HMG),異位妊娠1例(FSH+HMG);3例臨床妊娠中,1例早期流產(chǎn)(CC+HMG),2例繼續(xù)妊娠(CC+HMG1例、自然周期1例)。兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。4例繼續(xù)妊娠孕婦均已足月分娩。2.2妊娠患者群內(nèi)孕酮水平比較排卵后第0、3、6、9、12、15天血清HCG、PRL、E2比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。孕酮水平在排卵后第9天(28.5nmol/L及61.5nmol/L)和第12天(10.5nmol/L及21.5nmol/L)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05、P<0.01),見(jiàn)圖1。兩組中的妊娠患者排卵后第0、3、6、9、12、15天孕酮水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組中繼續(xù)妊娠患者,至妊娠3個(gè)月末,每周檢測(cè)HCG、PRL、E2、P水平經(jīng)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3新生兒畸形發(fā)生率與妊娠合并用藥導(dǎo)致的安全性分析在口服避孕藥的研究中,19-去甲睪酮衍生物的合成是其取得的一個(gè)令人矚目的成果。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中其顯示出較強(qiáng)的促孕效果和輕微的維持妊娠的作用,但部分可引起男性化。因此,人們嘗試研制一種新藥其具有較強(qiáng)孕激素活性而無(wú)其他副反應(yīng)。采用類(lèi)雌的母核結(jié)構(gòu),在17位碳原子上加入丙烯基后得到的烯丙雌醇,具有顯著的促孕作用。研究證明,烯丙雌醇的孕激素活性與黃體酮相當(dāng),明顯高于炔諾酮、二甲基甾酮、甲基孕酮、炔孕酮等孕激素類(lèi)藥物(Madjerck,1960)。對(duì)閹割后的雄性大鼠及去卵巢的雌性大鼠的研究證實(shí)烯丙雌醇無(wú)雄性化作用;對(duì)去卵巢妊娠大鼠的觀察顯示:烯丙雌醇無(wú)雌胚雄性化、雄胚雌性化等副反應(yīng)。烯丙雌醇已有30余年的臨床使用經(jīng)驗(yàn),在早期對(duì)其安全性曾存在分歧:1984年匈牙利新生兒出生缺陷監(jiān)測(cè)系統(tǒng)曾顯示3組嬰兒畸形(畸形足、多發(fā)畸形、尿道下裂)母親孕期烯丙雌醇使用率較高,認(rèn)為其可能有致畸作用;但隨后匈牙利衛(wèi)生部、WHO協(xié)作中心對(duì)1980～1987年10698例妊娠期服藥患者及其對(duì)照組進(jìn)行病例-對(duì)照研究后認(rèn)為:上述調(diào)查中存在偏倚(先兆流產(chǎn)、早產(chǎn)及不孕婦女中上述3種畸形的發(fā)生率明顯高于正常,而先兆流產(chǎn)、早產(chǎn)等正是烯丙雌醇的應(yīng)用指征),得到結(jié)論:嬰兒畸形發(fā)生率與孕期使用烯丙雌醇無(wú)關(guān)。1998年吉瑞大藥廠的定期安全性報(bào)告顯示1998年全年共計(jì)8527350人使用烯丙雌醇,無(wú)不良反應(yīng)及重大安全性報(bào)道。長(zhǎng)期隨訪遠(yuǎn)期的女?huà)腙幍滥[瘤發(fā)生率亦未見(jiàn)增加,因此具有良好的安全性。在輔助生育技術(shù)中,應(yīng)用藥物進(jìn)行黃體支持可以明顯提高妊娠率。促黃體藥物主要包括雌激素、孕激素和HCG,用藥途徑有:口服、肌肉注射及陰道內(nèi)用藥等。各中心的藥物選擇、劑量、時(shí)間、劑型各異,尚無(wú)公認(rèn)的最佳黃體支持方案。近年來(lái)的資料顯示:雌孕激素聯(lián)合應(yīng)用進(jìn)行黃體支持,雖然黃體期E2水平顯著升高,但妊娠率較僅用孕激素組無(wú)明顯改善。應(yīng)用HCG進(jìn)行黃體支持的效果并不優(yōu)于孕激素,并有較高的卵巢過(guò)度刺激綜合征(OHSS)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。盡管孕激素的最佳治療劑量及用藥途徑尚有爭(zhēng)議,但口服孕激素的患者依從性明顯優(yōu)于其他途徑。本文顯示應(yīng)用黃體酮或烯丙雌醇進(jìn)行黃體支持,其妊娠率無(wú)明顯差異。兩組中排卵后各點(diǎn)激素水平比較,僅孕酮水平在排卵后第9天和第12天有差異。這可能與黃體后期未妊娠者血清孕酮水平迅速下降,與黃體酮相比,烯丙雌醇體內(nèi)代謝產(chǎn)物難以檢測(cè)有關(guān)。兩組中繼續(xù)妊娠患者,至妊娠3個(gè)月末,體內(nèi)各項(xiàng)激素水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,支持以上觀點(diǎn)。因此,烯丙雌醇在輔助生育技術(shù)中進(jìn)行黃體支持的臨床療效與黃體酮相似。黃體酮為油劑,有報(bào)道可引起嚴(yán)重的變態(tài)反應(yīng),注射部位紅腫硬結(jié),長(zhǎng)期注射給患者帶來(lái)了不便和痛苦。烯丙雌醇為口服制劑,使用方便,患者的順應(yīng)性佳,不失為輔助生育技術(shù)中進(jìn)行黃體支持的一種較好選擇。在以