奧氮平的藥理學(xué)特性及在精神分裂癥中的應(yīng)用

奧氮平的藥理學(xué)特性及在精神分裂癥中的應(yīng)用

奧蘭扎特是一種典型的抗高血壓藥物二氮衍生物。其結(jié)構(gòu)和藥理作用特征不同于抗高血壓藥物氯仿氮優(yōu)定型。該藥目前已在中國(guó)上市。現(xiàn)將其藥理學(xué)特性及在國(guó)內(nèi)外的應(yīng)用情況綜述如下。藥效及藥動(dòng)學(xué)動(dòng)物組織中進(jìn)行的體外放射性配體結(jié)合研究發(fā)現(xiàn),奧氮平對(duì)多種神經(jīng)遞質(zhì)受體具有親和力。對(duì)多巴胺(D)D1,D2,D4;5-羥色胺(5-HT)5-HT2A,5-HT2C;組胺H1;腎上腺素α1和M1受體具有很強(qiáng)的親和力,對(duì)D3和5-HT3受體親和力略低。奧氮平的受體結(jié)合特性與氟哌啶醇相反。氟哌啶醇對(duì)多巴胺受體親和力強(qiáng),而對(duì)5-HT和M1受體親和力弱。奧氮平的多種受體作用譜與氯氮平相似,唯一不同的是氯氮平對(duì)腎上腺素α2受體親和力較高。同樣奧氮平對(duì)大鼠腦中局部磷酸化蛋白(c-fos)基因表達(dá)的影響模式也與氯氮平相似,但不完全相同,提示奧氮平的療效可能類(lèi)似于氯氮平。實(shí)驗(yàn)證明,奧氮平的口服吸收良好,約80%經(jīng)腸道吸收進(jìn)入血液循環(huán),不受飲食結(jié)構(gòu)和種類(lèi)的影響,Tmax為6.3h,服6mg時(shí)Cmax為9.7μg·L-1。在循環(huán)系統(tǒng)中主要與酸性糖蛋白結(jié)合,蛋白結(jié)合率為93%。在健康年輕人中,清除T1/2為27～38.6h,老年人顯著長(zhǎng)于青年人,女性顯著長(zhǎng)于男性。5～7d達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度。細(xì)胞色素P-450的同功酶CYP1A2和CYP2D6參與了奧氮平的氧化代謝產(chǎn)物的形成,但據(jù)計(jì)算,奧氮平(0.2μmol·L-1時(shí))對(duì)這些同功酶的抑制<0.3%,提示奧氮平很少與此類(lèi)酶代謝藥物發(fā)生交互作用。扁平淀粉的短期療效1奧氮平治療精神分裂癥1.1奧氮平的療效總的來(lái)說(shuō),奧氮平存在量效關(guān)系,即劑量在2.5～17.5mg·d-1之間時(shí)療效較好。奧氮平的最低試用劑量(1mg·d-1)療效與安慰劑無(wú)異。有2項(xiàng)研究比較了奧氮平在低(2.5～7.5mg·d-1)、中(7.5～12.5mg·d-1)、高(12.5～17.5mg·d-1)劑量時(shí)的不同療效,結(jié)果發(fā)現(xiàn),奧氮平不同劑量組之間,療效無(wú)顯著差異。對(duì)照研究發(fā)現(xiàn),12h奧氮平血漿濃度>23.2μg·L-1是急性精神分裂癥病人治療有效的預(yù)測(cè)指標(biāo),男性比女性需更高的劑量達(dá)到這一閾濃度。1.2奧氮平和氟哌啶醇對(duì)患者治療ssa的影響SANGER等對(duì)85例首發(fā)精神分裂癥病人的研究顯示,奧氮平有效率為67.2%,氟哌啶醇為29.2%。與治療反復(fù)發(fā)作者相比,奧氮平治療首發(fā)的療效更好。GOMEZ等對(duì)1622例精神分裂癥病人的研究(奧氮平組1096例,氟哌啶醇組526例)結(jié)果也顯示,奧氮平組陰、陽(yáng)性及混合癥狀的改善均優(yōu)于氟哌啶醇組。其中伴慢性陰性癥狀病人及慢性、亞慢性病程的病人改善更較氟哌啶醇組顯著。另外,奧氮平組亞慢性病程病人的改善好于慢性病程者。對(duì)難治性精神分裂癥病例(526例)的研究同樣顯示,奧氮平的有效率(47%)高于氟哌啶醇(35%)?？诜┬褪沁@樣,那么肌內(nèi)注射(肌注)制劑對(duì)比又怎樣呢?WRIGHT等將住院精神分裂癥分成3組,分別于24h內(nèi)給予肌注奧氮平10mg、肌注氟哌啶醇7.5mg及安慰劑治療興奮躁動(dòng)。在第1次注射后的15,30,45min時(shí),肌注奧氮平組的癥狀改善均優(yōu)于肌注氟哌啶醇組,而且注射奧氮平者未出現(xiàn)肌張力障礙,而注射氟哌啶醇組出現(xiàn)7%,奧氮平組無(wú)顯著QT間期改變。提示肌注奧氮平對(duì)治療精神分裂癥激越迅速、有效、安全。TRAN等對(duì)300例分裂情感性障礙的對(duì)照研究也顯示,奧氮平的療效好于氟哌啶醇。1.3奧氮平和氯氮平氯氮平因存在過(guò)度鎮(zhèn)靜、可致癲癇和粒細(xì)胞缺乏等不良反應(yīng),限制了其臨床應(yīng)用,目前多傾向于作為二線藥用于治療難治性精神分裂癥,作為結(jié)構(gòu)和作用受體類(lèi)似的奧氮平臨床療效和不良反應(yīng)如何頗為引人關(guān)注。劉曉偉等對(duì)首發(fā)精神分裂癥的研究表明,奧氮平的顯效率達(dá)80%,與氯氮平類(lèi)似,尤其對(duì)思維障礙和敵對(duì)猜疑改善特別顯著。DOSSENBACH等對(duì)48例難治性精神分裂癥進(jìn)行的多中心開(kāi)放性研究結(jié)果顯示,40%的病人服奧氮平治療有效,且耐受良好,對(duì)曾用氯氮平出現(xiàn)粒細(xì)胞減少的病人血象也無(wú)影響。TOLLEFSON和余國(guó)漢等的研究也證實(shí),與氯氮平不良反應(yīng)發(fā)生率(14%)相比,奧氮平的不良反應(yīng)發(fā)生率低(4%),僅口干一項(xiàng)多于氯氮平。提示對(duì)難治性精神分裂癥,奧氮平的療效不差于氯氮平,而且耐受性較好。LITTRELL等將20例服氯氮平有效的精神分裂癥和分裂情感病人換用奧氮平,結(jié)果90%的病人換用奧氮平后同樣有效,無(wú)再住院和自殺行為,藥物治療效果改善,不良反應(yīng)減輕,從而增加了治療依從性。對(duì)2組抗膽堿能的研究顯示,服奧氮平的抗膽堿能水平僅相當(dāng)于服氯氮平者的1/5[(0.96±0.55)pmol/阿托品同等量,(5.47±3.33)pmol/阿托品同等量],因此氯氮平組便秘、尿異常、心動(dòng)過(guò)速等不良反應(yīng)較多見(jiàn),但2組均無(wú)整體認(rèn)知功能損害,也無(wú)因抗膽堿能作用而中斷治療者。SCHULD等對(duì)腦電圖(EEG)的研究發(fā)現(xiàn),服氯氮平的病人78%發(fā)生EEG改變,其中33%存在類(lèi)癲癇樣的尖慢波,而奧氮平組44%發(fā)生EEG改變,無(wú)癲癇樣EEG,僅在1例中發(fā)現(xiàn)1個(gè)孤立的尖慢波。1.4急性期治療2藥臨床療效利培酮和奧氮平均為新型抗精神病藥。為評(píng)價(jià)其相對(duì)療效、各自的優(yōu)勢(shì)和局限性,HO等對(duì)42例精神分裂癥進(jìn)行了開(kāi)放性研究。急性期研究4wk,隨訪6mo。結(jié)果表明,2藥均對(duì)減少陰性、精神病性及瓦解癥狀有效。雖然帕金森病(PD)發(fā)生率2組間無(wú)顯著差異,但利培酮組靜坐不能多見(jiàn),且合并應(yīng)用抗膽堿能藥的比率較高。隨訪6mo后,利培酮組精神病性癥狀改善更明顯,在減少瓦解和陰性癥狀及生活質(zhì)量的改善上,2組療效相當(dāng)。因此作者認(rèn)為作為急性期治療2藥同樣有效。治療6mo后利培酮對(duì)精神病性癥狀的改善更有效,當(dāng)利培酮日量小于6mg時(shí)2藥PD發(fā)生率相當(dāng)。CONLEY等對(duì)377例精神分裂癥和情感性精神障礙病人進(jìn)行了隨機(jī)雙盲對(duì)照實(shí)驗(yàn),利培酮2～6mg·d-1,平均4.8mg·d-1,奧氮平5～20mg·d-1,平均12.4mg·d-1,為期8wk,75%的病人完成了該研究。結(jié)果顯示,到治療終點(diǎn)時(shí),2組對(duì)陰、陽(yáng)性癥狀都有效,2組間療效總體上無(wú)顯著性差異,但對(duì)陽(yáng)性癥狀分和焦慮/抑郁分的改善,利培酮較奧氮平顯著。錐體外系反應(yīng)(EPS)的發(fā)生率2組類(lèi)似,利培酮組為24%,奧氮平組為20%。同時(shí)奧氮平組27%和利培酮組12%的參加者體重增加達(dá)到或超過(guò)了7%。DOSSENBACH等進(jìn)行的一項(xiàng)多中心開(kāi)放性研究收入了34例利培酮治療無(wú)效或不能耐受的精神分裂癥病人,經(jīng)14wk奧氮平(5～25mg·d-1)治療后,70%病人的陰性與陽(yáng)性癥狀量表(PANSS)減分率達(dá)25%以上。臨床改善主要表現(xiàn)在PANSS陽(yáng)性、陰性癥狀分,一般精神病理學(xué)分及情感因子分減低。提示對(duì)利培酮治療無(wú)效和不能耐受的個(gè)體奧氮平仍可能有效。2奧氮平和氟西汀治療奧氮平不僅用于治療精神分裂癥,而且越來(lái)越多的研究表明,它對(duì)原發(fā)性或伴發(fā)的心境障礙也有相當(dāng)?shù)寞熜АANGER等對(duì)113例(平均服用奧氮平6.6mo,平均劑量為13.9mg·d-1)雙相Ⅰ型的病人進(jìn)行雙盲對(duì)照實(shí)驗(yàn),結(jié)果顯示青年躁狂定量表總分(YMRS)顯著改善(P<0.001)。治療期間88.3%的病人躁狂癥狀緩解,只有25.5%的病人復(fù)發(fā),41%的病人單服奧氮平維持治療。該研究表明奧氮平單獨(dú)或合并碳酸鋰治療躁狂癥狀有效又安全。BERK等對(duì)躁狂癥的臨床對(duì)照研究發(fā)現(xiàn),在治療躁狂癥方面,奧氮平與碳酸鋰同樣有效。另2項(xiàng)用奧氮平治療急性躁狂的研究也表明,奧氮平治療急性躁狂較安慰劑更有效(有效率分別為48.6%和65%)。McELROY等對(duì)14例難治性雙相Ⅰ型障礙病人的研究發(fā)現(xiàn)8例病人癥狀得到顯著改善。SHELTON等將難治性抑郁癥病人分為3組,即奧氮平+安慰劑組,氟西汀+安慰劑組和奧氮平+氟西汀組,此雙盲對(duì)照實(shí)驗(yàn)進(jìn)行了8wk,結(jié)果顯示,奧氮平+氟西汀組療效最顯著,且EPS及其他藥物不良反應(yīng)不增加,提示對(duì)難治性抑郁癥病人,奧氮平合并氟西汀治療療效勝于單用其中一種。TOLLEFSON等對(duì)17國(guó)1996例精神分裂癥及相關(guān)診斷的病人的研究表明,半數(shù)病人有中度以上的抑郁癥狀,分析顯示陰、陽(yáng)性癥狀及EPS改善與心境改善有關(guān),控制好心境障礙可能改善精神分裂癥病人的結(jié)局,而奧氮平對(duì)精神分裂癥伴有的抑郁癥狀的改善優(yōu)于氟哌啶醇。在他的另一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn),奧氮平在10mg·d-1和15mg·d-1的劑量上對(duì)心境障礙的改善優(yōu)于安慰劑組,而氟哌啶醇對(duì)心境障礙無(wú)效。3奧氮平的治療奧氮平除被用于治療精神分裂癥和心境障礙外,還被嘗試用于治療強(qiáng)迫癥(OCD)、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)異常、邊緣性人格障礙及其他精神障礙。KORAN等給10例服用氟西汀無(wú)效的OCD病人改用奧氮平治療,結(jié)果3例OCD癥狀改善,其中1例顯著改善,提示奧氮平對(duì)常規(guī)治療無(wú)效的OCD可能有效。但也有奧氮平誘發(fā)OCD的報(bào)道。一項(xiàng)對(duì)7例伴慢性難治性自傷行為的智能障礙者進(jìn)行為期15wk的奧氮平治療提示奧氮平可減輕自傷行為。阿爾采末病(AD)存在精神癥狀和行為紊亂,造成護(hù)理困難。一項(xiàng)多中心雙盲對(duì)照實(shí)驗(yàn)給206例美國(guó)護(hù)理站居住的伴精神病狀和行為紊亂的AD病人服用奧氮平治療6wk,結(jié)果顯示,低劑量(5或10mg·d-1)的奧氮平治療AD病人的激越/攻擊行為及精神病性癥狀優(yōu)于安慰劑,且耐受性良好。SCHULZ等對(duì)11例患邊緣性人格障礙和心境惡劣的病人進(jìn)行了為期8wk的單一奧氮平治療,其中5例大體評(píng)分、精神病性癥狀、抑郁、人際敏感、易怒等項(xiàng)目上自評(píng)和臨床醫(yī)師評(píng)定均減輕。BUDMAN等曾用奧氮平治療唐氏綜合征(年齡20～44a,10例)發(fā)現(xiàn)奧氮平對(duì)唐氏綜合征及其伴發(fā)的運(yùn)動(dòng)性抽搐有效。還有研究表明奧氮平可用于治療遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)異常、嚴(yán)重的伴非特異性緊張癥狀和體征的精神分裂癥、孤獨(dú)障礙等。但奧氮平也并非適用于所有精神癥狀,例如在服多巴胺能藥的PD病人中1/3存在幻覺(jué),對(duì)這種幻覺(jué),氯氮平是一種較為有效的治療藥,GOETZ等的對(duì)照研究表明,與氯氮平相比,奧氮平會(huì)使PD惡化,原因不明,不應(yīng)常規(guī)用在治療PD的幻覺(jué)上。奧氮平的長(zhǎng)期療效和對(duì)生活質(zhì)量的改善DELLVA等將120例精神分裂癥病人分為3組,即安慰劑組、奧氮平標(biāo)準(zhǔn)劑量組(5～15mg·d-1)和奧氮平無(wú)效劑量組(1mg·d-1)進(jìn)行觀察發(fā)現(xiàn),1a復(fù)發(fā)率,服奧氮平組為28.6%,安慰劑組為69.9%,標(biāo)準(zhǔn)劑量組為19.6%,無(wú)效劑量組為45.5%,提示維持治療仍應(yīng)使用標(biāo)準(zhǔn)劑量。CUESTA等所做的為期6mo服用奧氮平的對(duì)照研究發(fā)現(xiàn),奧氮平在對(duì)注意、詞匯記憶和執(zhí)行功能的改善上優(yōu)于傳統(tǒng)抗精神病藥,而在社會(huì)功能、言語(yǔ)的流暢度、非言語(yǔ)記憶及視覺(jué)跟蹤能力上無(wú)顯著性差異。HAMILTON等對(duì)778例精神分裂癥病人經(jīng)奧氮平與氟哌啶醇治療后對(duì)生活質(zhì)量的改善影響的研究顯示,奧氮平對(duì)生活質(zhì)量的改善,無(wú)論在急性治療期(50.0%和31.0%),還是在維持治療期(69.5%和41.7%)均高于氟哌啶醇組。維持治療期需住院治療的,奧氮平組也明顯少于氟哌啶醇組。在維持治療期,兼職或全職工作的,奧氮平組(15.1%)高于氟哌啶醇組(5.3%)。參加有用工作的,奧氮平組為21.0%,氟哌啶醇組為10.5%,每月參加社會(huì)活動(dòng)1次以上者,奧氮平組為53.8%,氟哌啶醇組為37.9%。提示與氟哌啶醇相比,服奧氮平可減少住院次數(shù),改善工作和社會(huì)功能。NOORDSY等通過(guò)將104例服用的傳統(tǒng)抗精神病藥換成奧氮平,并與49例服傳統(tǒng)抗精神病藥者對(duì)照證實(shí)奧氮平對(duì)病人的心理社會(huì)康復(fù)及功能恢復(fù)確實(shí)大有益處。耐受性及不良反應(yīng)研究表明,對(duì)于成年病例奧氮平較傳統(tǒng)抗精神病藥耐受性好。與安慰劑相比,不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為嗜睡(12%～39%)、便秘(6%～15%)和體重增加(0～12%)。對(duì)PD、靜坐不能、肌張力障礙等的量表評(píng)估顯示,奧氮平較少引起EPS。PILOWSKY等用正電子發(fā)射體層攝影術(shù)(PET)測(cè)定了服奧氮平的精神分裂癥病人的奧氮平與紋狀體多巴胺D2受體的結(jié)合率,發(fā)現(xiàn)與氯氮平相似,而顯著低于服用典型抗精神病藥或利培酮的病人。電生理研究顯示,奧氮平長(zhǎng)程(21d)口服或皮下給藥,可降低中腦-邊緣系統(tǒng)自發(fā)激活細(xì)胞的數(shù)量,而對(duì)黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)細(xì)胞沒(méi)有影響。奧氮平的半數(shù)有效劑量比(抑制條件性逃避反應(yīng)所需劑量/誘導(dǎo)半數(shù)動(dòng)物僵住反應(yīng)所需劑量)類(lèi)似于非典型抗精神病藥利培酮,而顯著大于氟哌啶醇或氯丙嗪。上述資料均表明與典型抗精神病藥不同,奧氮平可較少引起EPS。奧氮平對(duì)催乳素(PRL)水平影響甚微。CRAWFORD等的研究顯示,即使用到15mg·d-1±2.5mg·d-1的奧氮平也不引起PRL的持續(xù)抬高。奧氮平(2.5～17.5mg·d-1)治療6wk后,病人的催乳素水平與安慰劑相似,而顯著低于氟哌啶醇。研究表明,與服氟哌啶醇(7.45%)相比,服奧氮平遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙發(fā)生率低,1a的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)僅為0.52%。有研究顯示,在體重增加的同時(shí),服奧氮平后三酰甘油水平也會(huì)相應(yīng)的增高。還有研究表明,奧氮平可使少數(shù)病人的轉(zhuǎn)氨酶升高。另外,奧氮平對(duì)血壓、體溫、心電圖無(wú)明顯影響,很少引起癲癇發(fā)作,尚未見(jiàn)粒細(xì)胞缺乏癥。對(duì)于特殊年齡病例的研究發(fā)現(xiàn),兒童和老年病人對(duì)奧氮平的耐受性不同。KRISHNAMOORTHY等對(duì)5例住院兒童(6～11a)(診斷為雙相情感性障礙、精神分裂癥、注意缺欠多動(dòng)障礙等)進(jìn)行研究,平均服用奧氮平32d(2～7wk),平均劑量7.5mg·d-1(2.5～10mg·d-1),發(fā)現(xiàn)全部出現(xiàn)不良反應(yīng),其中過(guò)度鎮(zhèn)靜