心房顫動(dòng)治療的進(jìn)展

心房顫動(dòng)治療的進(jìn)展

心室振動(dòng)（室震）的治療包括三個(gè)方面：（1）室震的轉(zhuǎn)復(fù)和空腔心率的維持；（2）室震或持續(xù)或持續(xù)的室震室震源的心率控制；（3）血栓形成和并發(fā)癥的預(yù)防。近年來,隨著對房顫臨床和電生理認(rèn)識的加深以及一些新的藥物的出現(xiàn)和在臨床上的應(yīng)用,房顫的治療有了很多新的進(jìn)展,有些進(jìn)展甚至是突破性的。房顫的抗心律失常作用使房顫患者恢復(fù)并維持竇性心律,是房顫治療的重要策略之一?？刂品款澃l(fā)作時(shí)的心室率是房顫治療的另一選擇,有時(shí)是唯一的選擇。通過藥物或電轉(zhuǎn)復(fù)房顫并應(yīng)用抗心律失常藥物,維持竇性心律是以前在治療房顫時(shí)所追求的目標(biāo),以期達(dá)到減輕患者癥狀、增加運(yùn)動(dòng)耐量、降低腦卒中的危險(xiǎn)、提高生活質(zhì)量、改善預(yù)后的目的。然而,事與愿違,抗心律失常藥物對房顫的治療效果往往很差,而不良反應(yīng)的發(fā)生率卻很高。通過阻斷或延緩房室結(jié)的傳導(dǎo)而控制房顫發(fā)作時(shí)的心室率曾經(jīng)作為抗心律失常藥物治療失敗后不得已的選擇。近來的一些臨床試驗(yàn)表明,不同的治療策略各有利弊,心律控制在降低死亡率、中風(fēng)和改善生活質(zhì)量方面并不優(yōu)于心率控制的治療策略。房顫對血流動(dòng)力學(xué)的影響是多方面的,包括喪失了心房對心室灌注的輔助作用,心室舒張期被動(dòng)灌注間期縮短,有時(shí)會導(dǎo)致房室瓣關(guān)閉不全,不規(guī)則的RR間期會顯著降低心輸出量,所以恢復(fù)竇性心律可以改善血流動(dòng)力學(xué)和心臟功能。但是房顫是一個(gè)慢性過程,對于陣發(fā)性和持續(xù)性房顫患者,轉(zhuǎn)復(fù)后都面臨著復(fù)發(fā)的問題,如果沒有抗心律失常藥物的干預(yù),只有25%的患者1年后保持著竇性心律,而即使服用抗心律失常藥物,也只有半數(shù)患者可以維持竇性心律。因此在應(yīng)用抗心律失常藥物時(shí)必須考慮到其利弊和效果。對有器質(zhì)性心臟病的患者,抗心律失常藥物的致心律失常作用、負(fù)性肌力作用以及對其他器官的毒性作用等不容忽視。轉(zhuǎn)復(fù)房顫并維持竇性心律的好處之一是不必繼續(xù)進(jìn)行抗凝治療,因?yàn)榛謴?fù)竇性心律后血栓栓塞事件的發(fā)生率會顯著降低。最近研究表明,即使房顫患者恢復(fù)了竇性心律,血栓栓塞事件的發(fā)生率仍然高于其他患者,這可能與房顫有復(fù)發(fā)傾向及患者本身的高凝狀態(tài)有關(guān),因此有人建議,即使患者轉(zhuǎn)復(fù)并維持了竇性心律,還是需繼續(xù)抗凝治療。房顫轉(zhuǎn)復(fù)的方法有電轉(zhuǎn)復(fù)和藥物轉(zhuǎn)復(fù),藥物轉(zhuǎn)復(fù)的效果往往較差,除非房顫發(fā)作時(shí)間小于7天;血栓栓塞是房顫轉(zhuǎn)復(fù)的并發(fā)癥之一,對于沒有預(yù)防性抗凝治療的患者,電轉(zhuǎn)復(fù)時(shí)血栓栓塞的發(fā)生率高達(dá)7.7%,即使進(jìn)行了抗凝治療后,血栓栓塞的發(fā)生率仍有0.8%,而轉(zhuǎn)復(fù)前采用經(jīng)食管超聲檢查,也不會進(jìn)一步減少栓塞事件?？刂菩氖衣实某Ｓ玫乃幬锇ㄑ蟮攸S類藥物、β受體阻滯劑和鈣拮抗劑,這些藥物較抗心律失常藥物的毒性作用低的多。心室率仍然很快的患者可能有低血壓、心絞痛或心衰的嚴(yán)重癥狀,如果快心室率持續(xù)下去,可能會導(dǎo)致心動(dòng)過速性心肌病。室率控制常常遇到的問題是患者不能耐受足量的β受體阻滯劑或鈣拮抗劑,特別是對心衰患者,地高辛控制心室率的效果較差,常需要合用其他藥物。此外,控制房顫發(fā)作時(shí)的心室率有時(shí)不可避免的導(dǎo)致其他時(shí)間(如夜間)發(fā)生心動(dòng)過緩,有時(shí)需要植入起搏器?？刂菩穆蕰r(shí)還要注意抗凝治療。近年來四個(gè)比較心律控制和室率控制對房顫治療效果研究的結(jié)果,見表1。使我們對持續(xù)性房顫治療策略的選擇有了一個(gè)新的認(rèn)識。這幾個(gè)臨床試驗(yàn)一致的結(jié)論是,兩種治療策略對于患者的長期死亡率、生活質(zhì)量和癥狀改善、血栓栓塞事件等的影響是相同的,而心律控制患者因?yàn)樾枰磸?fù)電轉(zhuǎn)復(fù)和應(yīng)用抗心律失常藥物,住院次數(shù)要高于單純心率控制患者。以上臨床試驗(yàn)的結(jié)論并不說明房顫本身和竇性心律是相同的,而是盡管經(jīng)過反復(fù)的電轉(zhuǎn)復(fù)和試用多種抗心律失常藥物,長期維持竇性心律實(shí)在太困難了。近期這些比較心律控制和室率控制的臨床試驗(yàn)提示,在臨床實(shí)踐中,我們在更多情況下應(yīng)該將室率控制作為首選治療,而且在竇性心律難以維持的情況下,要盡早放棄心律維持的努力。增強(qiáng)2相鈉交換長動(dòng)電位時(shí)程,穩(wěn)定房顫的生物可擴(kuò)張性選擇抗心律失常藥物治療房顫時(shí),必須要考慮到藥物的效果和安全性。安全性包括藥物的致心律失常作用、心動(dòng)過緩、負(fù)性肌力作用、對其他器官的毒性作用等。近年來出現(xiàn)了一些新的抗心律失常藥物,有些藥物對轉(zhuǎn)復(fù)和預(yù)防房顫復(fù)發(fā)的作用明顯提高,安全性也得到改善。在此,對房顫治療中的新老抗心律失常藥物作一評述。對新發(fā)生的房顫,中止房顫最有效的藥物是頓服Ⅰc類藥物(300mg氟卡胺或600mg普羅帕酮),服藥后12小時(shí)之內(nèi)轉(zhuǎn)復(fù)率高達(dá)70%～80%,對有無器質(zhì)性心臟病者同樣有效。對持續(xù)時(shí)間長的持續(xù)性房顫,頓服Ⅰc類藥物后轉(zhuǎn)復(fù)效果很差。靜脈注射氨碘酮對心房組織的電生理活性影響很小,但可以減慢房室傳導(dǎo),延長房室結(jié)的不應(yīng)期。一項(xiàng)安慰劑對照研究顯示,在使房顫轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律方面,靜脈注射氨碘酮的效果并不優(yōu)于安慰劑(68%vs65%),但靜脈注射氨碘酮對于減慢心室率特別有效?？诜钡馔娱L心房不應(yīng)期的作用比靜脈注射更明顯,因此對轉(zhuǎn)復(fù)持續(xù)性房顫有一定作用,負(fù)荷劑量后4～6周,25%的患者會轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律。Ibutilide是一種新型的Ⅲ類抗心律失常藥物,通過增強(qiáng)2相鈉交換延長動(dòng)作電位時(shí)程,可以有效的轉(zhuǎn)復(fù)新發(fā)作的和持續(xù)性房顫,一項(xiàng)前瞻性研究表明,靜脈注射Ibutilide1小時(shí)內(nèi)房顫的轉(zhuǎn)復(fù)率高達(dá)35%～40%,而對照組應(yīng)用普魯卡因胺的轉(zhuǎn)復(fù)率只有20%。另一項(xiàng)研究的結(jié)果表明,Ibutilide的轉(zhuǎn)復(fù)率也遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于索他洛爾。Dofetilide使動(dòng)作電位時(shí)程延長的作用在心房是心室的2倍,這一電生理特性與該藥物有效轉(zhuǎn)復(fù)房顫有關(guān)。Dofetilide在房顫治療中的兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)SAFIRE-D(SymptomaticAtrialFibrillationInvestigativeResearchonDofetilide)和EMERALD(EuropeanandAustralianMulticenterEvaluativeResearchonAtrialFibrillationDofetilide)顯示,Dofetilide轉(zhuǎn)復(fù)持續(xù)性房顫的成功率在30%左右。在SAFIRE-D研究中,共入選患者325例,大多數(shù)患者有器質(zhì)性心臟病,40%的患者左室功能下降,口服Dofetilide500μg,2次/日,3天后的轉(zhuǎn)復(fù)率為32%,而安慰劑組為1%;EMERALD研究入選患者535例,口服Dofetilide500μg,2次/日的效果要優(yōu)于索他洛爾80mg,2次/日,兩種藥物的轉(zhuǎn)復(fù)率分別為29%和6%。在ACC/AHA/ESC有關(guān)房顫的指南中,口服Ⅰc類藥物、口服Dofetilide、靜脈注射Ibutilide在用于轉(zhuǎn)復(fù)新發(fā)作房顫(≤7天)時(shí)都是Ⅰ類適應(yīng)證,而只有口服Dofetilide在轉(zhuǎn)復(fù)持續(xù)時(shí)間較長(≥7天)時(shí)是Ⅰ類適應(yīng)證,胺碘酮、Ibutilide、普羅帕酮、普羅帕酮+維拉帕米、奎尼丁、索他洛爾都可以增強(qiáng)電轉(zhuǎn)復(fù)的效果,減少轉(zhuǎn)復(fù)后房顫即刻復(fù)發(fā);而這些藥物(Ibutilide除外)和β-受體阻滯劑合用都可以用于轉(zhuǎn)復(fù)后,預(yù)防房顫的早期復(fù)發(fā)(Ⅰ類適應(yīng)證)。最近的研究資料證實(shí),氨碘酮是目前維持竇性心律最有效的藥物。CTAF(CanadianTrialofAtrialFibrillation)研究中,隨訪1年后氨碘酮組的房顫復(fù)發(fā)率為35%,而索他洛爾或普羅帕酮組的復(fù)發(fā)率為63%。Dofetilide除了有效轉(zhuǎn)復(fù)房顫外,還可以有效的維持竇性心律。在SAFIRE-D研究中,Dofetilide500μg,2次/日可以使竇性心律維持1年的比例達(dá)58%,EMERALD研究也有相似結(jié)果。Azimilide也是治療房顫的一種有效藥物,數(shù)項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在評價(jià)Azimilide的有效性和安全性。A-STAR研究將評價(jià)Azimilide對竇性心律維持的作用,A-COMET研究評價(jià)的也是持續(xù)性房顫電轉(zhuǎn)復(fù)后Azimilide維持竇性心律的效果,A-COMETⅡ研究將比較Azimilide和安慰劑、索他洛爾的治療效果。研究表明,Azimilide誘發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)性室速的發(fā)生率為0.9%。Dronedarone是一種和氨碘酮類似的新型抗心律失常藥物,不含碘元素,不會引起磷脂在肺的沉積,目前還沒有發(fā)現(xiàn)對其他器官有毒性作用。初步的研究表明,Dronedarone400mg,2次/日,對預(yù)防房顫復(fù)發(fā)的作用優(yōu)于安慰劑。兩項(xiàng)研究ADONIS和EURIDIS將評價(jià)Dronedarone維持竇性心律的效果。房顫的經(jīng)營技術(shù)近年來,隨著對房顫發(fā)生機(jī)制認(rèn)識的深入,逐漸認(rèn)識到肺靜脈的局部觸發(fā)機(jī)制在陣發(fā)性房顫中的重要作用,為根治房顫開辟了一條新的途徑,房顫的經(jīng)導(dǎo)管消融治療也成為近年臨床心電生理領(lǐng)域內(nèi)的一個(gè)研究熱點(diǎn)。研究表明,經(jīng)導(dǎo)管將發(fā)動(dòng)房顫的局灶消融或電學(xué)隔離后,約50%～90%的陣發(fā)性房顫和30%～80%的持續(xù)性或持久性房顫可以得到根治,另有部分患者房顫發(fā)作頻度顯著減少,持續(xù)時(shí)間明顯縮短,同時(shí)經(jīng)藥物治療更容易控制。法國Haissaguerre實(shí)驗(yàn)室是全球房顫消融治療最為領(lǐng)先的中心,該實(shí)驗(yàn)室1997～2002年間750例房顫肺靜脈消融治療的總成功率為70%。2002年之后,該實(shí)驗(yàn)室在肺靜脈電學(xué)隔離的基礎(chǔ)上又增加了左房的線性消融,特別是左房峽部的消融,使手術(shù)的成功率提高到82%左右。隨著技術(shù)的成熟,國內(nèi)包括首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院和大連醫(yī)科大學(xué)附屬一醫(yī)院在內(nèi)的幾家房顫消融治療中心的成功率在近1年多來亦有了明顯提高,其中陣發(fā)性房顫肺靜脈電隔離治療的成功率在60%左右。對于發(fā)作頻繁的陣發(fā)性房顫、發(fā)作時(shí)癥狀嚴(yán)重、抗心律失常藥物無效、無顯著左心房擴(kuò)大(左心房直徑<50mm)和嚴(yán)重器質(zhì)性心臟疾病等情況下,可考慮行房顫的消融治療。對癥狀嚴(yán)重,藥物不能控制心室率的持續(xù)性或持久性房顫,或者有腦卒中史或華發(fā)林抗凝禁忌者如無顯著左心房擴(kuò)大,也可考慮行消融治療。房顫的經(jīng)導(dǎo)管消融治療除可出現(xiàn)常規(guī)射頻消融術(shù)的并發(fā)癥之外,還可發(fā)生肺靜脈狹窄(>50%直徑)、肺靜脈血栓形成等房顫消融特有的并發(fā)癥。經(jīng)導(dǎo)管消融所致的肺靜脈狹窄的發(fā)生率在1%～9%之間,平均3%～5%。心臟壓塞是經(jīng)導(dǎo)管消融治療陣發(fā)性房顫的另一個(gè)嚴(yán)重并發(fā)癥,發(fā)生率(1%～4%)要高于常規(guī)射頻消融術(shù),其原因可能與該項(xiàng)治療的技術(shù)難度要遠(yuǎn)高于常規(guī)射頻消融術(shù)有關(guān)。華法林的治療對并發(fā)癥的影響房顫是腦卒中最強(qiáng)烈的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,20%的中風(fēng)事件與房顫有關(guān)。幾項(xiàng)大規(guī)模隨機(jī)對照試驗(yàn)一致證明,華法林可以使房顫患者中風(fēng)發(fā)生率降低1/3。但是,華法林的治療窗較窄,藥代動(dòng)力學(xué)波動(dòng)大,受飲食和很多藥物的影響,華法林使嚴(yán)重出血并發(fā)癥增加1%～2%/年,輕微出血并發(fā)癥增加5%～10%/年,定期監(jiān)測INR也給患者帶來很多不便,部分患者還存在應(yīng)用的禁忌癥。在臨床工作中,華法林的應(yīng)用率普遍較低,大約只有三分之一的中風(fēng)高?；颊卟捎萌A法林抗凝治療,而且部分患者應(yīng)用不正規(guī)。因此,房顫腦卒中仍是臨床面臨的重要問題。1.治療前后兩組患者中抗菌藥的發(fā)生情況Ximelagatran是一種新型口服直接凝血酶抑制劑,其活性代謝產(chǎn)物為melagatran。在年輕男性志愿者進(jìn)行的藥代動(dòng)力學(xué)和藥物動(dòng)力學(xué)研究發(fā)現(xiàn),Ximelagatran口服吸收快,并很快轉(zhuǎn)化成具有抗凝活性的melagatran,melagatran的最大血清濃度和Ximelagatran劑量呈線性相關(guān),不受進(jìn)食和服藥時(shí)間的影響,與其他藥物之間沒有相互作用?？鼓委熜Чcmelagatran的血清濃度相關(guān)。由于Ximelagatran具有上述種種優(yōu)點(diǎn),在治療過程中不需要滴定劑量和監(jiān)測出凝血時(shí)間。近期發(fā)表的SPORTIFⅢ研究入選了3410例有一項(xiàng)或更多中風(fēng)危險(xiǎn)因素的房顫患者,隨機(jī)接受華法林(INR2.0～3.0)或Ximelagatran36mg,每天2次,在平均17.4個(gè)月(4941人年)的隨訪過程中,兩組間致命性或致殘性中風(fēng)、死亡和大出血的發(fā)生率相同,中風(fēng)事件的發(fā)生率在華法林治療組為2.3%/年,Ximelagatran組為1.6%/年,Ximelagatran組患者輕微出血的發(fā)生率低于華法林組,但Ximelagatran組患者中6%出現(xiàn)一過性肝酶升高。在2003年11月召開的美國心臟病年會上報(bào)告了SPORTIFⅤ的結(jié)果,SPORTIFⅤ研究的設(shè)計(jì)與SPORTIFⅢ基本相同,但該研究是一項(xiàng)雙盲試驗(yàn),入選了3922例患者,Ximelagatran(36mg,每天2次)組患者中風(fēng)或血栓栓塞的發(fā)生率為2.6%,而華法林(INR2.0～3.0)組為1.9%,兩組間沒有顯著性差別,Ximelagatran組患者中一過性肝酶升高發(fā)生率也為6%。近期發(fā)表的這兩個(gè)試驗(yàn)表明,固定劑量的Ximelagatran和根據(jù)INR調(diào)整劑量的華法林預(yù)防房顫血栓栓塞事件的有效性是非常相似的。2.改善房間隔密度和手術(shù)預(yù)后超聲心動(dòng)圖、外科手術(shù)以及尸檢結(jié)果都發(fā)現(xiàn),非瓣膜性房顫患者中90%～100%的血栓是在左心耳形成的。堵閉左心耳可以預(yù)防房顫患者的血栓栓塞并發(fā)癥。NVAF患者中17%的人左房內(nèi)有血栓,其中91%位于左心耳。PLAATO系統(tǒng)由一套植入裝置(堵閉器)和釋放導(dǎo)管構(gòu)成,堵閉器包括一個(gè)自膨脹鎳鈦記憶合金骨架(直徑15～32mm),包被密閉的可擴(kuò)張的多聚四氟乙烯(ePTFE)膜,直接貼附在周圍骨架上,周圍可以緊密的與左心耳內(nèi)壁接觸,這層ePTFE膜可以堵閉左心耳開口,使周圍組織與此堵閉器緊密結(jié)合。鎳鈦合金支架周圍的錨既可以協(xié)助堵閉器固定在左心耳開口,還促進(jìn)周圍組織增生,使內(nèi)