基于文本挖掘技術的中西醫(yī)治療骨質(zhì)疏松癥用藥規(guī)律研究

基于文本挖掘技術的中西醫(yī)治療骨質(zhì)疏松癥用藥規(guī)律研究

骨質(zhì)疏松癥（op）是一種異常的人體內(nèi)分泌代謝異常，以骨骨數(shù)量少、骨微結構受損、皮質(zhì)骨變薄、骨輕小梁斷裂和骨數(shù)減少為特征的全身骨病。臨床癥狀為腰痛和背痛，容易發(fā)生骨折。這是老年人嚴重威脅健康的常見病和多樣疾病。我國是世界上骨質(zhì)疏松癥患者最多的國家,目前患者人數(shù)高達9000萬,估計到2050年將增至2億多,占人口的13.2%。西醫(yī)治療主要使用骨吸收抑制劑、促骨形成藥物、促進骨礦化藥物等。骨質(zhì)疏松癥歸屬中醫(yī)學“骨痿”、“骨痹”等范疇,根據(jù)“腎藏精,主骨生髓”等理論,腎虛是本病的主要發(fā)生因素;另外,脾胃虛弱、氣滯血瘀等也被認為是發(fā)病機制之一,故治療上大多以補腎益精、補腎益肝、補腎健脾、補腎活血益氣等法為主。中、西醫(yī)治療OP的文獻在醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫中大量存在,而研究西藥及中成藥聯(lián)合用藥規(guī)律的文獻,尚未見到相關報道。本文利用文本挖掘技術,從文獻報道的骨質(zhì)疏松癥中成藥、中草藥、西藥用藥頻率方面,進行探索中西醫(yī)治療OP的用藥規(guī)律。一、材料和方法1.檢索關鍵詞“皮質(zhì)從來”登錄中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(ChineseBioMedicalLiteratureDatabase,CBM)在主題檢索下檢索關鍵詞“骨質(zhì)疏松”,經(jīng)過檢索,出現(xiàn)款目詞、主題詞、命中文獻數(shù),合并檢索主題詞,共得到文獻19228篇(檢索日期:2011年3月6日)。2.文本數(shù)據(jù)的提取將采集的數(shù)據(jù)按照先后順序整合到一個平面文件(后綴TXT)中,以ANSI編碼格式保存。然后,利用專有的文本提取工具(軟件著作權,登字第0261882號,登記號2010SR073409)對下載的非結構化文本數(shù)據(jù)進行信息提取,保存成格式化的、便于數(shù)據(jù)庫(Access和MicrosoftSQLServer)處理的格式。3.高頻共同出現(xiàn)的關鍵詞對在同一篇文章中出現(xiàn)的關鍵詞,部分反映整篇文章的信息,相關的關鍵詞之間存在著“共同出現(xiàn)”的特點。這種“共同出現(xiàn)”不是隨機的,而是含有一定的意義,尤其對于高頻共同出現(xiàn)的關鍵詞對,在一定程度上反映了科研工作者的重視程度,這些關鍵詞對可作為文本挖掘的主要素材[2~5];對于一篇文獻中,重復出現(xiàn)的關鍵詞,只計算一次。在本研究中,首先采用圖1的算法構造針對每一篇文獻共同出現(xiàn)的關鍵詞對,得到DN_pairs數(shù)據(jù)表。然后采用圖2的算法,將上述數(shù)據(jù)表中相同的關鍵詞對進行合并處理,僅保留出現(xiàn)的頻數(shù),得到DN_pairs_frqcy數(shù)據(jù)表。4.中藥的噪音問題經(jīng)過醫(yī)學專業(yè)知識對圖2(DN_pairs_frqcy)中的數(shù)據(jù)進行評估,發(fā)現(xiàn)針對特定的疾病,圖2中仍存在噪音問題。這些噪音不是關鍵詞的簡單重復,而是相對于專業(yè)知識來說的噪音問題。比如說,在挖掘分析中藥的過程中,中藥“白及”,大多在“蛋白及…”中出現(xiàn),這些噪音的產(chǎn)生,主要是由自然語言的二義性和表達方式的多樣性產(chǎn)生的。對于這類問題,通過對得到的藥物進行原文獻回溯,逐個分析,建立規(guī)則:將作用機理一致的藥物歸為同一類,如將福善美(阿侖膦酸鈉片)和固邦(阿侖膦酸鈉片)、阿侖磷酸鈉和利塞膦酸鈉,均歸于雙膦酸鹽類;由于自然語言的二義性產(chǎn)生的干擾藥物,不予納入頻數(shù)計算。根據(jù)規(guī)則,進行數(shù)據(jù)的清洗。5.強化同頻數(shù)據(jù)的可視化處理從DN_pairs_frqcy數(shù)據(jù)表中抽出不同頻數(shù)的關鍵詞對,用Cytoscape2.7進行可視化處理,得到治療OP的中成藥、西藥、中草藥及中成藥與西藥聯(lián)合用藥的文獻頻數(shù)圖。二、結果1.治療骨質(zhì)疏松癥的文獻頻率圖文本挖掘結果顯示,左歸丸、六味地黃丸、骨松寶顆粒、右歸丸等為治療OP最常用的中成藥(頻數(shù)大于11次)。見圖3。2.治療孤獨癥的常用中藥文本挖掘結果顯示,治療OP中草藥主要以補益肝腎、益氣養(yǎng)血、活血止痛為主,淫羊藿、生地黃、熟地黃、黃芪、骨碎補、丹參、補骨脂、葛根、當歸、杜仲等是治療骨質(zhì)疏松癥的常用中藥(頻數(shù)大于41次)。見表1。3.熟地黃與藥物的配伍關系圖4所示的是治療OP中草藥配伍頻數(shù)圖大于7次者,其中淫羊藿與14個藥物有配伍關系,熟地黃與12個藥物有配伍關系,體現(xiàn)了淫羊藿、熟地黃的核心配伍功能,在治療OP中發(fā)揮了重要作用。圖5展示了治療OP中草藥配伍頻數(shù)圖大于17次者,在配伍的高頻藥物中,與淫羊藿配伍使用的藥物最多。4.治療最終藥物的藥物成分文本挖掘顯示,雌激素、維生素D、鈣劑、降鈣素、雙膦酸鹽類、甲狀旁腺素、雄激素、氟化物、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SelectiveEstrogenReceptorModulators,SERM)依次為治療骨質(zhì)疏松癥的高頻西藥(頻數(shù)大于84次),見圖6。5.味地黃丸聯(lián)合使用情況文本挖掘結果顯示,雌激素是西藥與中成藥聯(lián)用時最常用的西藥,其與左歸丸、六味地黃丸聯(lián)合使用最多(頻數(shù)均為4次),也常與金匱腎氣丸、滋腎丸、二仙丸、腎骨膠囊、知柏地黃丸、二至丸、骨友靈擦劑聯(lián)合使用。六味地黃丸是中西藥聯(lián)用時最常用的中成藥,除了常與雌激素聯(lián)合使用外,還可以與鈣劑同用。見圖7。三、治療op的中草藥配伍當代名家的治療經(jīng)驗是醫(yī)藥學寶貴的財富,已發(fā)表的文獻信息中能提供很多中醫(yī)藥精髓和用藥規(guī)律。隨著中醫(yī)藥的信息化發(fā)展,將會有大量的數(shù)據(jù)廣域分布在網(wǎng)絡上,要利用這些數(shù)據(jù),采用數(shù)據(jù)挖掘技術是非常好的方法。辨證論治是中醫(yī)理論的核心,因此,對中醫(yī)證和中醫(yī)藥治療的數(shù)據(jù)進行挖掘和歸納,就顯得尤為重要。李梢等[7~8]利用文本挖掘,從大量的文獻當中總結出類風濕性關節(jié)炎中醫(yī)證候的特點,并進一步構建生物網(wǎng)絡,探討了寒、熱證候的生物學基礎,為中醫(yī)證候?qū)W的研究提供了良好的思路。采用文本挖掘技術從證藥方病的關系中分析治療規(guī)律和思維模式,可輔助醫(yī)生潛方用藥,以提高療效;還能為中藥新藥的臨床和實驗研究提供目標和思路,可減少盲目性,縮短研究周期。通過數(shù)據(jù)挖掘?qū)ふ乙?guī)律和新知識是生物學研究的熱點。本研究結果顯示,左歸丸、六味地黃丸、骨松寶顆粒、右歸丸等是治療OP最常用的中成藥,以上4種中成藥具有滋腎陰或補腎陽作用,骨松寶顆粒還具有活血、強筋壯骨功效,證實了中醫(yī)“腎主骨”理論在治療OP用藥中的指導作用;而腎精虛衰,元氣虛導致血液運行不暢,可滯而成瘀,在治療上可用補腎益精、活血化瘀的中成藥。文本挖掘結果顯示,治療OP的高頻中草藥,主要為具有補益肝腎、健脾益氣養(yǎng)血、活血化瘀等功效的藥物,其中淫羊藿是治療OP使用頻次最高的中草藥,與楊帆等報道的結果一致。淫羊藿為補腎壯陽要藥,《本草備要》謂其“補命門、益精氣、堅筋骨”;壽折星等采用臨床隨機對照研究,證實了淫羊藿總黃酮能抑制原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者骨密度的降低,對骨質(zhì)疏松癥有一定的防治作用。在治療OP的中草藥配伍應用中,淫羊藿、熟地黃是配伍的核心藥物,圖5所示的配伍頻次大于17次的組合中淫羊藿、熟地黃、骨碎補、補骨脂以補腎填精;淫羊藿、熟地、黃芪以補腎健脾;黃芪、丹參以益氣活血;淫羊藿、丹參以溫陽活血;制附子、當歸、蒼術的組合以溫陽健脾養(yǎng)血。本研究體現(xiàn)了中醫(yī)治療骨質(zhì)疏松主要以補腎健脾、活血養(yǎng)血為主。治療骨質(zhì)疏松的西藥主要有,抗骨吸收藥物:雙膦酸鹽類、降鈣素、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑、雌激素類;促骨形成藥物:甲狀旁腺激素、氟化物、雄激素;其他藥物:活性維生素D、中藥、植物雌激素。預防骨質(zhì)疏松的西藥主要為骨健康補充劑:鈣劑和維生素D類。文本挖掘結果顯示,雌激素、維生素D、鈣劑、降鈣素在防治骨質(zhì)疏松時,應用頻數(shù)較高(頻數(shù)大于700次)。絕經(jīng)后女性為OP高發(fā)人群,60歲以上女性OP發(fā)病率高達70%,雌激素治療OP報道頻率最高,這可能與絕經(jīng)后女性OP高發(fā),受關注程度較高有關。雌激素類藥物只能用于女性患者,雌激素能抑制骨轉(zhuǎn)換防止骨丟失,臨床研究已充分證明雌激素或雌孕激素補充療法能降低OP性骨折的發(fā)生率,是防治絕經(jīng)后OP發(fā)生的有效措施。降鈣素是人體內(nèi)調(diào)節(jié)鈣代謝的重要激素,能特異性地直接作用于破骨細胞的受體,減弱破骨細胞的活性及數(shù)量,減慢破骨細胞成熟過程,從而抑制骨吸收。降鈣素還有明顯的鎮(zhèn)痛效果,更適合有明顯疼痛的骨質(zhì)疏松患者。鈣是正常組織形成和礦化的必需營養(yǎng)元素,原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥好發(fā)于老年人,特別是絕經(jīng)后婦女,雌激素不足易引起骨質(zhì)丟失,因此適量補充鈣劑能防止骨質(zhì)疏松。適量的維生素D是鈣被人體充分吸收利用的前提,不僅有助于磷、鈣的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定且參與骨礦化過程。中、西藥聯(lián)合治療骨質(zhì)疏松癥在臨床應用很常見,但大多來源于臨床經(jīng)驗的總結,在作用機理方面尚未見相關報道。本研究除探討中藥、西藥治療OP規(guī)律外,還對中成藥與西藥聯(lián)用治療OP的現(xiàn)狀進行了挖掘。其中,雌激素與中成藥聯(lián)合使用情況最多,除骨友靈擦劑外,與雌激素聯(lián)用的六味地黃丸、金匱腎氣丸、滋腎丸、二仙丸、腎骨膠囊、知柏地黃丸、二至丸均有補腎填精作用,補腎填精中成藥與雌激素的聯(lián)用,在作用機理上是否存在協(xié)同作用、是否產(chǎn)生新的作用,值得進一步研究和關注。中西醫(yī)結合研究存在著先“床旁”后“試驗臺”、基礎研