肝硬化患者治療低蛋白血癥的研究進(jìn)展

肝硬化患者治療低蛋白血癥的研究進(jìn)展

低蛋白血癥是導(dǎo)致腹部疾病、自發(fā)腹痛和肝功能損害的重要因素，嚴(yán)重影響了患者的長(zhǎng)期生存率。形成的主要因素有:肝硬化時(shí)肝細(xì)胞受損嚴(yán)重,使肝功能失代償;血管扭曲、受壓、變窄,肝細(xì)胞缺血、缺氧,再生肝細(xì)胞功能不全;肝炎肝硬化時(shí)肝細(xì)胞免疫損傷因素依然存在,肝功能緩慢進(jìn)行性惡化;嚴(yán)重肝硬化常伴有腸源性內(nèi)毒素血癥,可誘生腫瘤壞死因子α等炎性細(xì)胞因子損傷肝臟;有研究證實(shí):門脈高壓造成胃腸道瘀血、缺氧,炎癥遞質(zhì)損傷致門脈高壓性胃腸病及食欲不振,使腸黏膜屏障功能損害,蛋白質(zhì)經(jīng)胃腸道吸收明顯減少等。輸注清蛋白(Alb)是主要治療方法之一,但Alb或血漿存在價(jià)格昂貴、貨源不足、感染其他疾病、不良反應(yīng)等問題。通過藥物治療提高肝臟的蛋白合成功能,改善患者的低蛋白血癥成為眾多肝病學(xué)者研究的熱點(diǎn)。需要說明的是:肝硬化的原因眾多,在我國以乙肝為首,針對(duì)病因治療,如應(yīng)用核苷類藥物抗乙肝病毒等及恢復(fù)肝功能,是所有治療方法的基礎(chǔ)?，F(xiàn)將國內(nèi)外有關(guān)治療肝硬化低蛋白血癥的研究進(jìn)展概述如下。1現(xiàn)代治療1.1激素對(duì)alb合成的影響生長(zhǎng)激素是垂體前葉分泌的激素,與肝細(xì)胞膜上受體結(jié)合,產(chǎn)生胰島素樣生長(zhǎng)因子-1,具有很強(qiáng)的蛋白合成作用,促進(jìn)包括肝細(xì)胞在內(nèi)的組織細(xì)胞生長(zhǎng),同時(shí)生長(zhǎng)激素也具有直接促進(jìn)肝細(xì)胞合成Alb的作用。另有研究證明:生長(zhǎng)激素能增加肝臟對(duì)氨基酸的攝取。重組人生長(zhǎng)激素除可促進(jìn)蛋白質(zhì)合成外,還可促進(jìn)糖原異生,提高糖利用率,升高血糖,尤其在強(qiáng)烈應(yīng)激時(shí)可出現(xiàn)不可控制的高血糖癥。1.2合成障礙的原因氨基酸是合成蛋白質(zhì)的基本單位,必需氨基酸人體不能合成,必須由體外提供,如缺乏將導(dǎo)致體內(nèi)蛋白質(zhì)合成障礙。復(fù)方氨基酸膠囊含有8種人體必需氨基酸和11種維生素,具有營養(yǎng)組織細(xì)胞、促進(jìn)細(xì)胞蛋白質(zhì)合成及改善組織代謝的作用,能穩(wěn)定肝細(xì)胞膜、減少肝細(xì)胞壞死、提高血清總蛋白和Alb。孫桂華研究表明:重組人生長(zhǎng)激素聯(lián)合復(fù)合氨基酸膠囊,優(yōu)勢(shì)互補(bǔ),相互促進(jìn),能明顯地提高肝硬化患者血清Alb水平。1.3血清鋅的變化鋅幾乎存在于所有食物中,但以肉類含量最為豐富,由于肝硬化患者常合并營養(yǎng)不良,尤其是嚴(yán)重肝硬化患者因發(fā)生肝性腦病而被限制蛋白質(zhì)的攝取,使鋅攝入減少,且由于腹水、水腫應(yīng)用利尿劑也會(huì)加重鋅的流失。雖然多數(shù)病毒性肝硬化患者營養(yǎng)狀態(tài)尚可,但血清鋅值偏低,且與Alb呈現(xiàn)顯著的相關(guān)性,尤其血清Alb低于35.0g/L時(shí),有55.2%患者血清鋅值<7.0μmol/L,其原因可能是由于Alb產(chǎn)生過程中的相關(guān)酶也需要鋅作為輔酶,鋅的減少從而影響Alb的制造,也可能是因?yàn)锳lb是鋅在血清中的載體。整體營養(yǎng)與長(zhǎng)期補(bǔ)充鋅相結(jié)合的方法可提升血清Alb水平。1.4谷氨酰胺對(duì)質(zhì)合成速率的影響谷氨酰胺是蛋白質(zhì)、核酸等生化代謝的中間體,機(jī)體的蛋白質(zhì)合成速率與谷氨酰胺的血漿濃度成正相關(guān),因此補(bǔ)充谷氨酰胺能明顯加強(qiáng)蛋白質(zhì)的合成。谷氨酰胺在肝臟可生成大量的還原型谷胱甘肽,具有解毒、抗氧化、保護(hù)酶活性等作用。1.5馬洛比林具有促進(jìn)肝細(xì)胞合成蛋白質(zhì),使肝細(xì)胞修復(fù)并恢復(fù)功能的作用。1.6機(jī)體抗感染作用HGF有以下作用:(1)刺激肝細(xì)胞DNA合成,從而促進(jìn)肝細(xì)胞再生;(2)增加機(jī)體網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞吞噬功能,提高機(jī)體抗感染能力和降低血清內(nèi)毒素水平的作用;(3)降低重肝患者血清腫瘤壞死因子的作用;(4)HGF中含有氨基酸和微量元素,有營養(yǎng)肝細(xì)胞的作用。有報(bào)道:治療肝硬化,不僅具有降酶、退黃作用,而且能提高血清Alb和消除腹水。1.7參與細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)復(fù)方牛胎肝提取物片(安琺特),含有干擾素、HGF、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)、維生素、肌醇等物質(zhì),通過IGF-1、HGF等的協(xié)同效應(yīng),啟動(dòng)肝細(xì)胞粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及核糖體,增加Alb和載脂蛋白的合成與分泌。1.8肝髓炎的相關(guān)病例研究干細(xì)胞是一類具有自我更新和分化能力的細(xì)胞,在一定的環(huán)境下可分化為多種功能細(xì)胞,用于治療肝硬化的干細(xì)胞根據(jù)其起源的不同,可分為肝源性干細(xì)胞和非肝源性干細(xì)胞,后者包括骨髓源性干細(xì)胞、胰腺上皮細(xì)胞及神經(jīng)干細(xì)胞等,不同來源的肝干細(xì)胞雖然在形態(tài)、表面標(biāo)志、功能及分化等諸方面有所差異,但均具有多向性演變的特性。劉黎等應(yīng)用自體骨髓干細(xì)胞經(jīng)肝動(dòng)脈移植治療肝硬化失代償期、李楠等經(jīng)門靜脈外周血干細(xì)胞移植治療肝硬化失代償期、陳海鷗等應(yīng)用臍血干細(xì)胞經(jīng)肝固有動(dòng)脈移植治療肝硬化均可使癥狀及肝功能逐漸恢復(fù)(包括血清Alb明顯上升),具有來源廣泛、費(fèi)用低廉、技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)小等特點(diǎn)。2中醫(yī)治療2.1單味中藥的作用和現(xiàn)代研究2.1.1托毒生肌,利水消毒味甘,性溫,歸脾、肺經(jīng)。功效:補(bǔ)氣升陽,益衛(wèi)固表,托毒生肌,利水消腫。現(xiàn)代研究:可以增加血清Alb,促進(jìn)肝細(xì)胞修復(fù),減輕免疫復(fù)合物在肝內(nèi)沉積引起的變態(tài)反應(yīng)性炎癥。2.1.2注射液治療四氯化碳所致肝損傷大鼠肝功能味甘、辛、苦,性溫,歸肝、脾經(jīng)。功效:補(bǔ)血調(diào)經(jīng),活血止痛,潤(rùn)腸通便。現(xiàn)代研究:對(duì)肝細(xì)胞膜、線粒體、細(xì)胞核等的損害及肝糖原的降低均有明顯的保護(hù)作用,還能保肝利膽、增強(qiáng)機(jī)體免疫力等。當(dāng)歸注射液腹腔注射對(duì)四氯化碳所致肝損傷大鼠的肝纖維化有對(duì)抗作用,能明顯減少肝內(nèi)膠原含量,但對(duì)已沉積的膠原無明顯促進(jìn)降解作用;當(dāng)歸對(duì)肝硬化門脈高壓有緩解作用,此種保護(hù)作用與減少門脈血流量有關(guān);當(dāng)歸對(duì)體外培養(yǎng)的肝細(xì)胞蛋白質(zhì)、DNA及RNA的合成,也有顯著的促進(jìn)作用。2.1.3對(duì)肝、腎、睪丸的作用味甘、微苦,性溫,歸肝、胃經(jīng)。功效:散瘀止血,消腫定痛。現(xiàn)代研究:三七在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中顯示,對(duì)肝、腎、睪丸的蛋白質(zhì)合成有促進(jìn)作用,其DNA合成增加;三七對(duì)四氯化碳所致小白鼠肝損傷應(yīng)用后,有降酶,減少肝細(xì)胞損傷,減輕肝纖維化及促進(jìn)肝細(xì)胞修復(fù)、再生的作用。此外也有一定的利膽退黃作用。應(yīng)用于臨床,同樣見到轉(zhuǎn)氨酶降低,肝硬化進(jìn)度減緩,血清Alb增加,促進(jìn)肝炎恢復(fù)的效果。2.1.4清智利膽退黃味辛、苦,性寒,歸心、肝、膽、肺經(jīng)。功效:行氣祛瘀,清心解郁,涼血止血,利膽退黃?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明,郁金具有保護(hù)肝細(xì)胞、促進(jìn)肝細(xì)胞再生、抗氧化的作用;郁金可促進(jìn)Alb生成,從而調(diào)節(jié)蛋白比值,與三七配伍,此作用更強(qiáng)。2.1.5小鼠的通過培養(yǎng)和養(yǎng)老活性運(yùn)動(dòng)曲線味苦、酸,性平,歸肝、腎經(jīng)。功效:活血祛瘀,引血下行,補(bǔ)肝腎,強(qiáng)筋骨,通淋澀。《本草綱目·卷十六·牛膝》曰:“其滋補(bǔ)之力,如牛之多力也”?，F(xiàn)代研究證明:給小鼠腹腔注射或灌服其有效成分脫皮甾酮或牛膝甾酮后,能顯著提高氨基酸合成蛋白質(zhì)的功能,作用強(qiáng)度類似于同化激素4-氯睪酮,同時(shí)也可促進(jìn)肝細(xì)胞核和細(xì)胞膜RNA的合成,促進(jìn)細(xì)胞核、線粒體的蛋白質(zhì)合成。另外,給小鼠連續(xù)服用60d脫皮甾酮或牛膝甾酮后,顯著增加體重,加速肝臟、腎臟的蛋白質(zhì)合成能力。2.1.6選擇有效成分預(yù)防慢性肝損傷味苦、酸,性微寒,歸肝、脾經(jīng)。功效:補(bǔ)血斂陰,柔肝止痛,養(yǎng)陰平肝。現(xiàn)代研究證明:白芍提取物及有效成分對(duì)實(shí)驗(yàn)性肝損傷有顯著保護(hù)作用,白芍總甙10mg/kg及20mg/kg每日腹腔注射,連續(xù)7d,可預(yù)防D-半乳糖胺或四氯化碳引起的肝損傷,對(duì)抗損傷劑引起的血漿谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高、血清Alb下降及肝糖原含量降低。2.1.7養(yǎng)脾辨治,調(diào)和正能量味甘、微苦,性微溫,歸脾、肺經(jīng)。功效:補(bǔ)氣救脫,補(bǔ)益脾肺,生津止渴,安神益智?，F(xiàn)代研究證明:人參皂甙對(duì)各種生發(fā)活動(dòng)非常旺盛的組織,不但能刺激DNA和蛋白質(zhì)合成,也能促進(jìn)RNA的合成。2.2中藥方劑2.2.1降血和養(yǎng)肝以養(yǎng)肝之精血史文麗等研究結(jié)果表明:治療組在改善癥狀、升高2gAlb的比率及Alb復(fù)常率均優(yōu)于對(duì)照組。說明茯白方不僅能改善肝炎肝硬化低蛋白血癥患者癥狀,更能提高血清Alb水平,中遠(yuǎn)期療效更為顯著且持久。茯白方由茯苓、白術(shù)、黃芪、當(dāng)歸、水牛角、蒼術(shù)、阿膠、楮實(shí)子等組成。中醫(yī)認(rèn)為Alb屬氣血精微范疇,而脾為倉稟之官,氣血精微生化之源。方中白術(shù)、黃芪、茯苓等健脾燥濕,益氣利水,使氣復(fù)血行,氣行液走。因肝藏血,腎藏精,肝腎同源,肝硬化低蛋白血癥的患者,每有“窮必及腎”,用阿膠、當(dāng)歸等以培補(bǔ)肝腎之精血。肝硬化又屬中醫(yī)的“癥積”等范疇,多因濕毒熱邪稽留血分而肝絡(luò)不通,或致虛生瘀,或因氣滯生瘀,均能留而生成,用楮實(shí)子、當(dāng)歸等活血通絡(luò),軟堅(jiān)散結(jié)。尤其全方采用黃芪與當(dāng)歸、阿膠與楮實(shí)子、水牛角與蒼術(shù)等對(duì)藥,使其潤(rùn)補(bǔ)而不滯膩、利濕而不溫燥,相互制約,相互促進(jìn),共奏健脾益氣、滋養(yǎng)肝腎、活血通絡(luò)、提高Alb水平之功效。2.2.2養(yǎng)血補(bǔ)陽方烏雞白鳳丸主要由烏雞、人參、白芍、黃芪、熟地黃、天門冬、鱉甲、山藥、鹿角膠、香附、丹參組成。方中含有30%的烏雞并配以人參、黃芪補(bǔ)氣生津,佐以川芎、當(dāng)歸、白芍、熟地黃補(bǔ)氣養(yǎng)血、調(diào)經(jīng)止痛,加入香附、山藥理氣健脾,更有鹿角膠等養(yǎng)血補(bǔ)陽。胡義楊等研究表明:烏雞白鳳丸有保護(hù)肝細(xì)胞,抗肝損傷,調(diào)節(jié)氨基酸失衡作用,又有利于Alb的合成,形成良性循環(huán)。2.2.3兩組治療效果對(duì)比葉偉東等在常規(guī)保肝降酶、支持、利尿基礎(chǔ)上,對(duì)照組應(yīng)用肝水解肽靜滴,治療組予以升白湯治療(炒白術(shù)30～120g,山藥、炒米仁各30g,黨參、鱉甲、絲瓜絡(luò)各10g,生黃芪15g,赤芍20g,水煎濃縮至300ml,分2次口服,連用30d),效果明顯優(yōu)于對(duì)照組。2.2.4風(fēng)陽消形、陰血加苦參、虎干草周東紅以升白湯為主加減,基本方:黃芪、當(dāng)歸、鱉甲、紫河車、穿山甲、三七、山豆根、連翹、豨薟草。氣虛明顯加人參、白術(shù)、茯苓、紅棗;血虛明顯加阿膠;陰虛明顯加黃精;陽虛明顯加肉桂、鹿茸、巴戟天;瘀血明顯加琥珀、郁金、丹參;熱盛加苦參、紫草;黃疸加茵陳、虎杖;腹水加路路通、馬鞭草,10d為1個(gè)療程。效果較好。2.2.5中藥復(fù)方治療組孔慶輝等治療肝炎肝硬化,2組均常規(guī)保肝治療(易善復(fù)、維生素、門冬氨酸鉀鎂、促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素等),治療組加用中藥復(fù)方芪甲柴術(shù)飲(組方:黃芪、白術(shù)、雞內(nèi)金、三七粉、制鱉甲、紫河車粉、當(dāng)歸、丹參、柴胡、五味子、熟地、茵陳、水紅花子等),1劑/d,每劑2袋,分早晚2次溫服;對(duì)照組加用復(fù)方氨基酸顆粒3g/次,2次/d,口服,1個(gè)月為1個(gè)療程,共連續(xù)用藥3個(gè)療程。結(jié)果治療組療效明顯優(yōu)于對(duì)照組。3最佳配方的確定占國清等治療肝炎肝硬化低蛋白血癥,常規(guī)保肝治療,治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上(丹參注射液靜脈滴注),加用促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素靜滴,烏雞白鳳丸口服,療程為60d,治療后治療組較對(duì)照組各項(xiàng)癥狀均有顯著改善,治療組總有效率(83.3%)明顯高于對(duì)照組(53.1%)(P<0.01),治療組天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶及總膽紅素較對(duì)照組顯著降低、總蛋白、Alb及凝血酶原活動(dòng)度較對(duì)照組顯著升高(P<0.05,<0.01),表明促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素、烏雞白鳳丸、復(fù)方丹參注射液聯(lián)合治療肝硬化低蛋白血癥有較好的療效和安全性。石定等根據(jù)肝炎肝硬化低蛋白血癥主要表現(xiàn)為“虛”“瘀”,應(yīng)用扶正補(bǔ)虛、活血化瘀的烏雞白鳳丸聯(lián)合馬洛替酯治療肝硬化合并低蛋白血癥效果較好。而現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究證實(shí),鋅、錳等微量元素與人體的生殖、發(fā)育具有密切關(guān)系,機(jī)體缺少鋅、錳導(dǎo)致酶活性降低,蛋白質(zhì)、核酸代謝障礙等與中醫(yī)腎虛的一致性,認(rèn)為含高量鋅、錳是補(bǔ)腎中