糖尿病腎病的防治(下)

糖尿病腎病及治療措施評價中山大學附屬第一醫(yī)院腎科姜宗培世界各國糖尿病患病率預測預測患病率(百萬)01020304050607080非洲美洲東地中海歐洲東南亞西太平洋年份199520002025WorldHealthOrganization,1997.糖尿病致ESRD的發(fā)病率RaineAEG.Diabetologia1993;36:1099-1104.新病人數(shù)5000400030002000100001970197219741976197819801982198419861990年DiabeticnephropathyDiabeticnephropathyDiabeticnephropathyDiabeticnephropathyDiabeticnephropathyDiabeticnephropathyDiabeticnephropathyDiabeticnephropathyWHY?糖尿病腎病發(fā)病機制〔1〕血流動力學改變

高糖、高胰島素血癥等腎血流量GFR

腎小球濾過屏障的改變

GBM中硫酸蛋白聚糖電荷屏障受損高糖導致腎小球硬化的分子機制Highglucose-inducedtissueinjuryHGAGE-RMAPKECMAccumulationapoptosisproliferationNucleusAlteredGeneTranscriptionROScytoplasmTGF-b1ECMModifiedfromHaH&LeeHB:KI58,Suppl77:S19-S25,2000GDPPKCAGENF-kBAP-1?SP1ARGFATAGEProteinsROSHGECM降解ECM合成MMPs/TIMPsuPA,tPA/PAI纖維蛋白原膠元蛋白層粘蛋白HG/TGF-B1/AGEMMP2MMP9TIMP2TIMP1MMPs/TIMPs在db/db鼠腎臟中的表達和活性db/mdb/dbdb/mdb/dbMMP2MMP9db/mdb/dbPAI-1uPAtPAGAPDHCHGTGF-B130mM2ng/mlHG/TGF-B1對PA系統(tǒng)mRNA表達的影響功能改變*2型糖尿病腎病的自然病史蛋白尿ESRD臨床2型DM形態(tài)改變?血壓血肌酐水平CV死亡微量白蛋白尿糖尿病起病25102030年*腎臟血流動力學改變,腎小球高灌注?腎小球基底膜增厚-,系膜增加-,微血管病變+/-.糖尿病腎損害的臨床與病理聯(lián)系

分期GFRUAE血壓主要病理改變

Ⅰ期腎小球高濾過期正常正常---腎小球肥大Ⅱ期間斷白蛋白尿期或休息正常腎小球系膜基質正常運動后正常增寬，GBM增厚

Ⅲ期早期糖尿病腎病期大致持續(xù)正常上述病變加重正常尿蛋白(-)或

Ⅳ期臨床糖尿病腎病期漸尿蛋白(+)上述病變更重大量蛋白尿局部腎小球硬化

Ⅴ期腎功能衰竭期大量蛋白尿腎小球硬化荒廢逐漸

有糖尿病和蛋白尿是否就是糖尿病腎??？糖尿病患者合并微量白蛋白尿者41%由非DN引起合并腎病綜合征者49%由非DN引起青春期后Ⅰ型DM患者，有明顯蛋白尿同時合并視網(wǎng)膜病變者幾乎可確診DN糖尿病腎病腎活檢指征腎炎性尿沉渣〔畸形紅細胞、多型行細胞管型〕既往曾有非糖尿病的腎臟病史短期內蛋白尿明顯增加24小時蛋白尿大于5克有明顯蛋白尿但無視網(wǎng)膜病變腎功能下降但無蛋白尿無法解釋的腎功能迅速下降腎衰時糖尿病腎病與非糖尿病腎病臨床表現(xiàn)的特點腎衰時蛋白尿仍相對較多GFR檢查相對不減低腎體積縮小出現(xiàn)相對較晚貧血出現(xiàn)較早全身心血管并發(fā)癥較嚴重糖尿病腎病的防治糖尿病腎病的治療根底疾病治療體重和血糖的控制腎病的治療血壓的控制減少尿蛋白限制蛋白攝入其他與糖尿病相關的泌尿系并發(fā)癥的處理終末期腎衰的治療HDCAPD腎移植或胰腎聯(lián)合移植血糖的控制糖尿病控制與并發(fā)癥研究TheDiabetesControlandComplications(DCCT)ResearchGroup.KidneyInt1995;47:1703.

英國糖尿病前瞻性研究UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet1998;352:837.以上兩研究已證實，嚴格的血糖控制可降低發(fā)生糖尿病腎病的危險血糖控制目標：HbA1c<0.065,空腹血糖<6.0mmol/L,餐后2h血糖<7.8mmol/L糖尿病腎病的治療根底疾病治療體重和血糖的控制腎病的治療血壓的控制減少尿蛋白限制蛋白攝入其他與糖尿病相關的泌尿系并發(fā)癥的處理終末期腎衰的治療HDCAPD腎移植或胰腎聯(lián)合移植DN患者高血壓與ESRD的關系NewEngJMed1996;334:14-18腎小球毛細血管高壓↑腎小球對大分子物質通透性蛋白質在近端曲管被濃縮大量蛋白質被腎小管重吸收內溶酶體與內漿網(wǎng)大量蛋白堆積刺激炎癥和血管活性基因成纖維細胞增殖間質炎癥反響合成細胞外基質腎疤痕化蛋白尿促進腎損害的機理2型糖尿病中高血壓/蛋白尿與死亡率關系死亡率1,0005000P-H-P-H+P+H-P+H+P-H-P-H+P+H-P+H+男性女性WangSLetal.DiabetesCare1996;19:305-312.RAAS與血壓調節(jié)血管收縮血壓調節(jié)醛固酮分泌緩激肽P物質腦啡肽胃促胰酶CAGECathepsinG交感神經(jīng)激活血管緊張素原AIAIIARB

非-ACE*ACE無活性的碎裂片段腎素AII受體(AT1亞型)腎小球濾過率蛋白尿醛固酮分泌腎小球硬化血管緊張素II的危害AIIAT1

受體動脈粥樣硬化*血管收縮血管壁肥厚內皮功能紊亂左心室肥厚纖維化重塑凋亡卒中死亡高血壓心衰心梗腎衰ACEI治療療效：ACEI試驗〔1993，Lewis等，1型DN〕AIPRI試驗〔1996，Maschio等〕REIN試驗〔1997-99,3篇論文〕ACEI與CCB比較：AASK試驗〔2001,Wright等,高血壓腎病〕ESPIRAL試驗〔2001,Marin等〕J-MIND試驗〔2001,Baba等,2型DN〕ARB治療療效RENAAL〔2001，DN〕PRIME〔2001，DN。包括IRMA2和IDNT〕MARVAL試驗〔2001，DN〕ARB與ACEI比較DETAIL〔2004，DN〕ACEI/ARB治療CKD和DN的循證醫(yī)學試驗DN臨床試驗的常用觀察終點設計單終點GFR下降〔SCr、CCr、肌酐升高2倍〕蛋白尿ESRD〔SCr、腎臟替代治療〕聯(lián)合終點肌酐升高2倍ESRD＋死亡控制血壓、減少蛋白尿、延緩腎衰控制良好的血壓比選用何種降壓藥更重要為到達血壓控制目標常需聯(lián)合用藥糖尿病患者血壓控制的目標較高血壓病患者更嚴格JNC7:將血壓降至140/90mmHg以下或在伴糖尿病及腎病患者中將血壓降至130/80mmHg歐洲高血壓治療指南〔2003〕：糖尿病腎病患者應將血壓降至130/80mmHg以下，當尿蛋白>1g/d時，血壓應<125/75mmHg.從微量白蛋白出現(xiàn)即開始應用用藥目的：降低系統(tǒng)高血壓減少尿蛋白延緩腎損害進展近期的臨床研究證實:蛋白尿較基線水平降低30%可顯著延緩腎病的進展糖尿病腎病治療的臨床試驗控制血壓、減少蛋白尿、延緩腎衰Ⅰ型糖尿病伴微量白蛋白尿伴大量蛋白尿2.Ⅱ型糖尿病伴微量白蛋白尿伴大量蛋白尿3.CCB的應用4.對RAAS系統(tǒng)的多重阻斷Ⅰ型糖尿?。槲⒘堪椎鞍啄駻CEI可以使微量蛋白尿恢復至正常

ACEI可以延緩微量蛋白尿向大量蛋白尿進展盡管ACEI有一定的副作用，但其治療價值更具意義

HommelE.BrMedJ1986;293:467.LaineL.AnnInternMed2001;134:370FDA尚未把進展為大量蛋白尿作為臨床觀察的終點指標。Ⅰ型糖尿?。榇罅堪椎鞍啄駻CEI可減少大量蛋白尿，其作用獨立于降壓作用之外與CCB、β受體阻滯劑相比，在相同降壓效果時，ACEI減少尿蛋白的作用更強。

RitzE.ClinPhysiolBiochem1992;9:94.BjorckS.BrMedJ1986;293:471.

BjorckS.BrMedJ1990;300:904.BjorckS.BrMedJ1992;304:339.ParvingHH.BMJ1989;299:533.

MathiesenE.BMJ1991;303:81.

SharmaK.AmJKidneyDis1999;34:818Ⅰ型糖尿?。榇罅堪椎鞍啄?09例，Captopril25mgtid〔撫慰劑對照〕,平均隨訪3.2年可使SCr上升2倍及進展至ESRD和發(fā)生死亡的危險性下降50％〔本組病例所有患者入組時SCr<1.5mg/dl〕FournierA.Theeffectofangiotensin-converting-enzymeinhibitionondiabeticnephropathy.NEnglJMed1994;330:937-938.

這一結果被FDA采納并應用于治療指南Ⅰ型糖尿?。榇罅堪椎鞍啄駻RB同樣減少尿蛋白作用

AndersenS.RenoprotectiveeffectsofangiotensinIIreceptorblockadeintype1diabeticpatientswithdiabeticnephropathy.KidneyInt2000;57:601.但尚沒有長期應用是否可延緩GFR下降和ESRD發(fā)生的報道

糖尿病腎病治療的臨床試驗控制血壓、減少蛋白尿、延緩腎衰Ⅰ型糖尿病伴微量白蛋白尿伴大量蛋白尿2.Ⅱ型糖尿病伴微量白蛋白尿伴大量蛋白尿3.CCB的應用4.對RAAS系統(tǒng)的多重阻斷大量蛋白尿腎病綜合征終末期腎病死亡危險因素糖尿病高血壓內皮功能障礙微量白蛋白尿蛋白尿IRMA-22.0年MARVAL0.6年DETAIL5.0年RENAAL3.4年IDNT2.6年Ⅱ型糖尿?。槲⒘堪椎鞍啄騎heIrbesartaninType2DiabeticwithMicroalbuminuriatrial(IRMA2)590例2型糖尿病伴微量蛋白尿患者，隨訪2年〔隨訪終點：蛋白尿≧300mg/24h尿〕分組例數(shù)血壓Irbesartan150mg195141/83Irbesartan300mg194143/83Placebo201144/83ParvingHH.NEnglJMed2001;345:8700510152003612182224隨訪時間(月)患者比例(%)對照組伊貝沙坦150mg伊貝沙坦300mgParvingH-H,etal.NEnglJMed2001;345:870-878.Irbesartan顯著降低進展為大量蛋白尿患者比率伊貝沙坦ParvingH-H,etal.NEnglJMed2001;345:870-878.141816121086420對照組

(n=201)150mg

(n=195)300mg

(n=194)RRR=39%P=0.08RRR=70%P<0.001患者比例(%)Irbesartan使患者進展到明顯蛋白尿的危險性降低9.7%5.2%14.9%患者AER恢復情況厄貝沙坦354540302520151050對照組

(n=201)150mg

(n=195)300mg

(n=194)24%34%21%P=0.006患者比例(%)ParvingH-H,etal.NEnglJMed2001;345:870-878.AndersenSetal.DiabetesCare2003;26:3296-3302.-75-65-55-45-35-25-15-551525UAE變化(%)厄貝沙坦150mg撫慰劑厄貝沙坦300mg369121518212424+1月Irbesartan降低尿白蛋白排泄率048Table1.EffectofACEInhibitorsandIrbesartanonDevelopmentofOvertNephropathyinMicroalbuminuricType2Diabetics

StudyNACEi/ARBDose(mg/d)Risk(%)PValueIRMA2590Irbesartan15039<.05Irbesartan30071<.001MicroHOPE1140Ramipril2.5–1024<.05UKPDS299Captopril50–100–20.09Ravid94Enalapiril1030<.001

N=totalnumberofpatientsinstudy.常用降壓藥對尿微量白蛋白

的降低作用比較*0.400.200.00-0.20-0.40-0.60ACE抑制劑鈣通道阻滯劑β受體阻滯劑對照蛋白尿白蛋白尿與基線比的對數(shù)改變相比鈣通道阻滯劑，p<0.05相比對照組，p<0.05***匯總100項、涉及2494例2型糖尿病病人的臨床研究Ⅱ型糖尿?。榇罅堪椎鞍啄騃DNT1715例患者，隨機、雙盲，平均隨訪2.6年分組：Irbesartan,amlodipine,placeboBP控制目標為≤135/85mmHg主要終點：SCr上升2倍的時間，ESRD，死亡次要終點：心血管事件，腦血管事件RENNAL29個國家，250中心，1513例患者，隨機、雙盲，平均隨訪3.4年分組：Losartan50－100mgqd或撫慰劑主要終點：SCr上升2倍的時間，ESRD，死亡次要終點：心血管事件，蛋白尿減少，GFR下降

血Ccr升高2倍伊貝沙坦較撫慰劑組↓33%(P=0.003)較氨氯地平組↓37%(P<0.001)終末期腎病伊貝沙坦組較另兩組↓23〔P=0.04〕主要終點事件伊貝沙坦組較撫慰劑組↓20%(P=0.02)較氨氯地平組↓23%(P=0.006)心血管死亡率各組間無差異IDNT主要結果:RENNAL主要結果

主要終點：血Ccr升高2倍的發(fā)生率↓25%(P=0.006)終末期腎病↓28%(P=0.002)氯沙坦組主要終點事件↓16%(P=0.02)次要終點：蛋白尿↓35%(P<0.001)

對心血管死亡率無影響Ⅱ型糖尿病－伴大量白蛋白尿RENNAL和IDNT均未顯示ARB的治療可顯著降低患者的死亡率HOPE研究提示ACEI可顯著降低患者的死亡率為什么？HOPE中高血壓病較多，DN少量蛋白尿僅275例進展性腎病少，SCr>1.4mg/dL者比例很少納入研究時嚴重高血壓少，并發(fā)心血管并發(fā)癥者少DETAIL試驗概要1997－2004年，250例患者比較ACEI和ARB在2型糖尿病患者中的腎臟保護作用少量蛋白尿，腎功能〔代償期內〕，隨訪5年主要終點：腎小球濾過率次要終點：血肌酐、尿蛋白、血壓腎臟病和心血管死亡率全因死亡率Barnettetal.NEnglJMed2004;351:1952–1961試驗設計前瞻性、多中心、隨機、雙盲雙模擬、平行對照、劑量滴定、5年治療期試驗設計入組隨機篩選期n=250Telmisartan40mgTelmisartan80mg*Enalapril10mgEnalapril20mg**Optionaldose-reductiontotelmisartan40mgorEnalapril10mgafter2months59月1月1月Barnettetal.NEnglJMed2004;351:1952–1961主要終點:5年后的GFR改變*0102030405060708090100TelmisartanEnalapril總GFR*Allpatients,LOCF?p=NS,telmisartanvsenalaprilp=NS?-17.9-14.8-25-20-15-10-50TelmisartanEnalaprilGFR改變p=NS?Barnett.PresentedatESC2004基線5年后-25-20-15-10-50510012345與基線比較GFR改變(LOCF)年EnalaprilTelmisartanNumberof Enalaprilpatientsassessed Telmisartan(carriedforward)113(39)103(41)103(0)86(0)110(22)99(23)113(23)102(21)113(30)102(31)Barnettetal.NEnglJMed2004;351:1952–1961GFR改變(ml/min/1.73m2)每年的GFR改變*-10-8-6-4-202Year1Year2Year3Year4Year5TelmisartanEnalaprilGFR改變

(ml/min/1.73m2)*PatientsinthestudyandwithdataforeachyearlytimepointBarnett.PresentedatESC2004收縮壓及舒張壓變化*舒張壓(mmHg)Year9085807500.511.522.533.544.55收縮壓(mmHg)YearEnalaprilTelmisartan15515014013500.511.522.533.544.55145Barnettetal.NEnglJMed2004;351:1952–1961*Allpatients,LOCFEnalaprilTelmisartan5年后的次要終點*EndpointTelmisartan Enalapril Difference P平均血肌酐, +0.10 +0.10 0.00 NS

mg/dl(μmol/l) (+8.84) (+8.84)n 116 128 尿白蛋白排出率? 1.03 0.99 1.04

NS*n(ncarriedforward) 115 125UAER=urinaryalbuminexcretionrates;NS=notsignificant;*Allpatients,LOCF?

Determinedfromthelogarithmoftheindividualchangefrombaseline?

Ratiooftreatmentdifferences.

Barnettetal.NEnglJMed2004;351:1952–1961平安性* n % n %5年總不良事件 115 (95.8) 130 (100.0)嚴重不良事件 61 (50.8) 57 (43.8)由于不良事件而終止病例 20 (16.6) 30 (23.1) 研究疾病加重 2 (1.6) 0 (0.0) 其他疾病加重 6 (5.0) 6 (4.6) 咳嗽 1 (0.8) 3 (2.3)腦血管意外 6 (5.0) 6 (4.6)血肌酐〔≥200μmol/l) 2 (1.7) 2 (1.5)心衰 9 (7.5) 7 (5.4)非致死性心梗 9 (7.5) 6 (4.6)死亡 6 (5.0) 6 (4.6) 由于心血管事件 3 (2.5) 2 (1.5)

Telmisartan EnalaprilBarnettetal.NEnglJMed2004;351:1952–1961AE=Adverseevent;*AllpatientswhowereenrolledandreceivedatleastonedoseofstudymedicationDETAIL研究比較ACEI和ARB在2型糖尿病患者中的腎臟保護作用主要終點：腎小球濾過率次要終點：血肌酐、尿蛋白、血壓腎臟病和心血管死亡率全因死亡率結果：ARB和ACEI療效相等NewEngJMed2004糖尿病腎病治療的臨床試驗控制血壓、減少蛋白尿、延緩腎衰Ⅰ型糖尿病伴微量白蛋白尿伴大量蛋白尿2.Ⅱ型糖尿病伴微量白蛋白尿伴大量蛋白尿3.CCB的應用4.對RAAS系統(tǒng)的多重阻斷CCB的應用CCB在DN中應用的爭議尚未定論二氫吡啶類CCB非二氫吡啶類CCBCCB的應用單獨使用二氫吡啶類CCB增加了糖尿病腎病的蛋白尿GuaschA.JAmSocNephrol1997;8:793應用非二氫吡啶類CCB使血壓長期控制在<135/85，可減少DN蛋白尿，但二氫吡啶類CCB那么無此作用。SmithAC.KidneyInt1998;54:889在血壓控制相同的情況下，非二氫吡啶類CCB、ACEI與beta受體阻滯劑相比可使2型糖尿病腎病患者蛋白尿減輕，延緩CCr下降BakrisGL.KidneyInt1996;50:1641

JNC7和NKF將CCB列入糖尿病腎病高血壓治療的第三線藥物BakrisGL.AmJKidneyDis2000;36:646PhillipsB.JAMA.2003Sep10;290(10):1314CCB的應用臨床上ACEI或ARB加用二氫吡啶類CCB治療非常常見，降壓效果是肯定的，但目前尚無充分的證據(jù)證明這種治療是否對DN蛋白尿有效。對腎小球硬化發(fā)生的影響也未能證實。

糖尿病腎病治療的臨床試驗控制血壓、減少蛋白尿、延緩腎衰Ⅰ型糖尿病伴微量白蛋白尿伴大量蛋白尿2.Ⅱ型糖尿病伴微量白蛋白尿伴大量蛋白尿3.CCB的應用4.對RAAS系統(tǒng)的多重阻斷研究方向－RAS的多重阻斷ARB對RAAS系統(tǒng)的多重阻斷多重阻斷之一：ACEI＋ARB已有報道用于DN,非DN，以及兩者混合。均為小樣本。唯一的大宗報道