射頻消融技術治療肺癌的研究進展

射頻消融技術治療肺癌的研究進展

對于可能被切除的肺癌，外科手術切除是首選的治療方法。但是大部分的首次確診的肺癌患者已是晚期失去根治性切除機會。射頻消融(radiofrequencyablation,RFA)治療是一種針對腫瘤局部的微創(chuàng)介入性手段,自2000年首先報道3例RFA治療肺部惡性腫瘤以來,已廣泛應用于無手術指征肺癌患者的治療。下面就RFA治療肺癌的作用機制、適應證、禁忌證、操作技術、療效、并發(fā)癥及其處理等方面進行綜述。1快速有效下致病性腫瘤細胞RFA治療的基本原理是利用熱能損毀腫瘤組織,由電極發(fā)出射頻波使其周圍組織中的離子和極性大分子振蕩撞擊摩擦發(fā)熱,將腫瘤區(qū)加熱至有效治療溫度范圍并維持一定時間以殺滅腫瘤細胞。當溫度<40℃,細胞無明顯損傷,40~49℃,細胞產生可逆損傷,49~70℃,蛋白變性,細胞產生不可逆損傷;70~100℃,膠原轉化為糖元,細胞凝固;100~200℃,細胞內外的水分被蒸發(fā),組織干燥;?200℃,組織炭化。高頻率射頻波,所產生的熱量可使局部溫度達到100℃以上,從而快速有效地殺死腫瘤細胞。射頻消融中期望達到的溫度為60~100℃。肺癌適宜RFA治療的原因是鄰近的正常肺組織是氣體起到了絕熱作用,有利于能量積聚在腫瘤中心。2適應性證明和禁忌證明2.1病例手術的原則嚴格的適應證尚未建立,有報道適應證為:①無手術指征的原發(fā)性或轉移性肺癌。②不適合化療或放療。③拒絕手術或放化療。④手術探查的補救。⑤多發(fā)轉移的減瘤治療。⑥單個病灶可在10cm以下。⑦多發(fā)病灶每側肺的病灶數量≤3個,1次病灶<6個,兩側應分次進行,病灶直徑≤3.5cm。⑧病灶距離主要血管和氣管1cm以上。⑨血小板計數≥100×109/L,INR≤1.5。⑩胸腔積液應先抽液后再消融。2.2中心型肺癌合并并發(fā)癥者重要臟器功能嚴重衰竭者;肺門病變伴有較大空洞者;中心型肺癌合并嚴重阻塞性肺炎者;肺癌轉移到頸、胸椎,椎體破壞嚴重有截癱危險者;肺部彌漫性轉移病灶者。3基礎研究的技術進展3.1熱降效應的作用RFA治療時,組織中熱量積存與電流強度成正比,而隨著距離的增加熱量呈與距離平方成反比的降低。為保證腫瘤細胞的徹底滅活,實質臟器腫瘤的消融范圍至少包括周圍1cm以上正常組織,因為實質性組織的熱傳導快,盡管消融靶區(qū)中央部溫度很高但周邊區(qū)域的溫度較低,尤其靶組織鄰近有較大血管通過時可造成局部熱量“流失”,即“熱降效應”(heatsinkeffect)降低RFA療效,導致腫瘤消融不徹底。3.2其他組織的熱及熱行為多項兔子實驗研究RFA的病理改變顯示腫瘤被有效的消融而對周圍肺組織損傷較小。張衛(wèi)強等用兔肺進行RFA術,射頻滅活后即刻鏡檢。鏡下可見毀損灶發(fā)生凝固性壞死,第7天,壞死灶開始出現纖維組織增生;1個月時支氣管上皮肺泡上皮增生。肺泡開始重建;2~3個月恢復正常的組織結構。Goldberg等研究發(fā)現,血流所致熱量損失(熱降效應)是熱消融凝固壞死程度下降的主要決定因素,Anai等也在實驗中證實,RFA過程中阻斷肺通氣和(或)肺血流可增加肺實質凝固性壞死的范圍,尤以阻斷肺血流明顯。Steinke等在活體牛肺消融中發(fā)現,直徑大于3mm的血管未受到熱損傷。由于腫瘤周圍肺組織的導電性及導熱性差,使局部熱量不易散發(fā),積聚在消融區(qū),而使腫瘤的實體部分壞死更加完全。但另一方面,含氣肺組織的導電性和導熱性差可能阻礙足夠消融邊緣的形成,使腫瘤的局控率較差。先前研究從組織學上證實了消融后的肺癌邊緣仍有殘留腫瘤組織。對于肺癌來說,足夠的消融邊緣很重要,因為與大部分典型的肝癌和腎癌不同,肺癌通常沒有包膜。為保證腫瘤細胞的徹底滅活,實質臟器腫瘤的消融范圍至少包括周圍1cm以上正常組織。4凝固性死灶檢測方法在RF消融前,需檢查患者心肺功能,以及是否存在出血傾向和肺部感染,是否正在使用抗凝藥物或支氣管擴張藥。肺癌的RFA目前較多是在CT引導下進行。在患者兩大腿中部粘貼皮膚電極,并在兩腿間放置棉墊將腿隔開。穿刺點處作2~3mm皮膚切口,按所測定距離和角度將電極刺入腫瘤組織內部。再行CT掃描,若電極位置合適則開始進行射頻治療。早期采用單電極和雙電極,可產生0.8cm到1.6cm的凝固性壞死灶。目前應用最多的是錨狀電極和冷電極,都能產生大約5cm的凝固性壞死灶:錨狀電極是將彈性良好的多個細針狀電極置于14~19號活檢穿刺針殼內,制成同軸共殼電極。導入實體組織后,通過針柄上的推進裝置,將電極推出針殼展開排成錨狀陣列,從而擴大了消融范圍;冷電極采用14~18號電極,中空雙腔設計,針尖內有循環(huán)冷卻系統(tǒng),治療時不斷帶走熱量,使針尖溫度保持在16~20℃,避免針尖周圍組織炭化,使熱損毀的范圍增大。對于直徑大于5cm的腫瘤,最好根據CT增強和三維重建立,準確顯示腫瘤大小和形狀及與附近結構的關系,采用適形消融,將會獲得更為滿意的療效。5影響的效果和影響因素5.1肺癌損傷的治療研究報道RFA后腫瘤的完全壞死率為38%~97%(中位數90%)[5,6,7,8,9,28,29,30,31],RFA處的局部復發(fā)率為3%~38.1%(中位數為11.2%)。需要注意的是,這些結果的范圍相差較大,可能是由于不同機構間的隨訪期和RFA治療的測量標準不同有關。文獻報道RFA對肺癌包括轉移性肺癌(直徑在0.3~8cm,平均小于5cm)的一次完全損毀率在38%~69.57%,2次完全損毀率在18.75%~25%,總損毀率多數超過70%。腫瘤縮小率因隨訪的時間不同難以統(tǒng)一,多數報道RFA治療3個月后腫瘤不斷縮小直至消失。肖越勇等對43例周圍型肺癌射頻消融術后3和6個月行CT復查,顯示43個病灶中40個體積均有不同程度的進行性縮小,腫瘤內部出現大片不規(guī)則低密度區(qū),7個病灶出現含氣裂隙及空洞,病灶邊緣清晰、輪廓較整、體積減小;增強掃描病灶無強化,術前侵犯胸膜的病灶于治療后瘤體在縮小的同時與胸膜分離,胸膜增厚等轉移征象消失;3例病灶體積無變化,邊緣有環(huán)狀強化,提示腫瘤復發(fā)。Iguchi等對臨近心臟或主動脈(病灶與心臟或主動脈間距<10mm)的42個腫瘤行射頻治療,并研究其安全性和有效性。結果其安全性得到證實,全組無一例因腫瘤特殊定位而發(fā)生的并發(fā)癥,如:心臟、大動脈的刺傷;心包積液;心律不齊或心肌梗死等;但與心、大血管緊密連接的病灶局控率明顯小于鄰近但不連接的病灶。5.2影響因素5.2.1危險因素分析有研究認為腫瘤的位置影響射頻消融的結果。然而,多變量分析沒有將這些(與血管和氣管接觸,位于中心)作為獨立危險因素,因為這些因素可能與腫瘤體積較大相關。5.2.2治療反應比較似乎腫瘤的大小和治療效果間有比較密切的關系。有研究發(fā)現大于3cm和小于3cm病灶的治療反應有顯著差異。但目前沒有足夠的證據來確定腫瘤大小的界限。5.2.3年齡因素影響rfa治療肺癌的臨床意義Jin等以該組患者平均年齡(58.7歲)為界,分為低齡組和高齡組,預后分析顯示低齡組的生存率比高齡組低(P=0.042),年齡因素影響RFA治療肺癌的預后,可能與不同年齡段的肺癌患者具有不同的臨床病理特征有關。陳廷鋒等報道,青年人肺癌以腺癌為主要病理類型,癌細胞分化差,經血運發(fā)生遠處轉移要比鱗癌出現得更早、更常見,這可能是低齡組患者RFA治療后生存率較高齡組低的原因。5.2.4肺癌綜合治療方案的確定肺癌UICC分期是根據腫瘤的大小、部位、與鄰近器官的關系、淋巴結轉移和遠處轉移等臨床特征為依據建立的,是目前公認的指導選擇肺癌綜合治療方案和預后的最重要指標)。多因素分析顯示,在年齡、UICC分期和有無結合化療3個預后相關因素中,UICC分期風險比最高,Ⅲ/Ⅳ期患者的死亡風險比約為Ⅰ/Ⅱ期患者的3.6倍,表明在肺癌的RFA治療中,UICC分期仍是最重要的預后影響因素。6治療效果評估6.1固死區(qū)和殘留腫瘤RFA治療后,凝固壞死區(qū)無血供,CT增強掃描,壞死區(qū)無強化,故增強CT能鑒別凝固壞死區(qū)和殘留腫瘤。一般認為近期(3個月內)復查強化CT在治療部位出現殘留強化灶,低密度周圍環(huán)繞不規(guī)則強化環(huán),認為治療不滿意,遠期(3~6個月)復查,腫瘤壞死區(qū)明顯縮小,其周邊環(huán)繞清晰銳利的強化環(huán)表明腫瘤無明顯重新生長,認為治療得當。6.2mri評估治療后1周行MRI檢查,T2圖像殘留腫瘤呈高信號,壞死灶呈低信號;3個月后,壞死灶Tl呈高信號,T2呈低信號。6.3fdg-pef的療效Okuma等對兔肺VX2腫瘤的消融組和控制組進行了FDG-PET比較,消融組FDG蓄積明顯減少,提示FDG-PET有助于判斷治療效果。FDG-PEF在治療3d后,通過檢測壞死灶FDG代謝的消失或降低即可得出結果。消融后1個月內,因壞死灶周圍反應性充血、纖維組織增生一般還未消失等原因,CT依據病灶的大小及密度的變化難以與殘留或復發(fā)腫瘤作鑒別,此時期宜采用MRI或PET評價。在3個月后的療效評價中以CT最方便實用。7并發(fā)癥和處理7.1氣體引流裝置混氣式引流式裝置最常見的并發(fā)癥是氣胸,發(fā)生率在9%~52%[3,28,29,30,39,40]。多為電極針穿刺所致,少量氣體可不予處置,中至大量氣體可胸穿抽氣或放置胸腔閉式引流裝置;Lee等的研究發(fā)現,氣胸發(fā)生在中央型肺癌較多見(50%),周圍型約為12%。根據Hirak等的研究,認為RF消融發(fā)生氣胸的危險因素包括:性別(男性較多),沒有肺部手術史,消融腫瘤數量多,涉及到中葉和下葉,電極在肺中經過的距離越長等。7.2嘴唇受刺激,易吸收嘴唇積液術后胸膜炎和少量胸腔積液也可以看到,但大多數是自限性。胸腔積液發(fā)生率4%~16%。與胸膜受刺激有關,多數患者治療后都有少至中等量的胸腔積液,多可自行吸收,嚴重者需行胸腔引流;Steinke等報道消融后癥狀性的胸腔積液需要穿刺引流的發(fā)生率小于5%,且常為血性,持續(xù)3~7d,對癥治療即可消退。7.3發(fā)燒主要是因為機體對射頻發(fā)出高溫的反應性發(fā)熱和壞死組織吸收熱,一般在38.5℃左右,少數超過39℃。7.4胸痛與壁層胸膜受刺激有關,特別當腫瘤靠近胸壁更易發(fā)生,可于術中給予哌替啶止痛。對術后出現的胸痛應查明原因,給予對癥處理。7.5出血發(fā)生率比較DeBaere等報道穿刺中的肺出血發(fā)生率為11%(8/74)。Rossi等報道術后輕度一過性咯血發(fā)生率為4.7%,一般不需特殊治療。7.6肺部感染和包尿道多發(fā)生在中心型肺癌患者,該型腫塊常包裹或與支氣管及大血管相黏連而使這些重要臟器容易損傷,必要時止血抗感染等對癥治療。7.7其他一些相對少見的并發(fā)癥也有報道,如胸壁血腫,聲音嘶啞,皮下氣腫和縱隔積氣,胸膜腫瘤種植和微栓子形成。8綜合應用表a、化療和放療8.1化療藥物的療效陳理明等采用吉西他濱聯合順鉑為主的化療方案,結果發(fā)現RFA結合化療的患者比未結合化療的患者生存率高(P=0.016),但化療療程的多少對生存率并無影響,這可能與化療藥物本身具有較大的不良反應有關。迄今肺癌化療方案的選擇,包括化療藥物的選擇和組配、藥物劑量的大小、療程的長短等仍在探討中。8.2放療和射頻規(guī)制的聯合應用射頻治療一般可將肺內病灶的中央區(qū)腫瘤細胞(常因乏氧等因素對放射線不敏感)殺滅,而腫瘤周邊區(qū)、亞臨床灶(如縱隔、鎖骨上淋巴結區(qū))則通過放射治療控制,這樣可達到更好的腫瘤局部控制或減少原發(fā)灶的放療劑量,肺受照的容積劑量也減少,減輕放療相關的不良反應。Dupuy等對21例不適于外科手術的I期非小細胞肺癌患者行放療加RFA治療相結合的治療方式,并進行隨訪與對照研究發(fā)現,兩者聯合在局控率及患者生存率(第