神經(jīng)病理性疼痛重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療研究進(jìn)展

神經(jīng)病理性疼痛重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療研究進(jìn)展摘要神經(jīng)病理性疼痛是一類由軀體感覺神經(jīng)系統(tǒng)（外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)）損傷或疾病而產(chǎn)生的疼痛，臨床上體現(xiàn)為自發(fā)性疼痛、痛覺過敏、異常疼痛和感覺異常等特性，嚴(yán)重影響患者及其家眷的正常生活。神經(jīng)病理性疼痛的常見類型涉及三叉神經(jīng)痛、幻肢痛、糖尿病性神經(jīng)痛、皰疹后神經(jīng)痛、脊髓損傷后疼痛和腦卒中后疼痛等，減輕患者的疼痛、使之早日恢復(fù)正常生活是治療的首要目的。本文簡述重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療神經(jīng)病理性疼痛的機(jī)制以及治療部位、方案、療程等。ABSTRACTPathologicalpainiscausedbytheinjuryordiseaseoftheperipheralandcentralsomatosensorynervoussystem.Itsclinicalcharactersmanifestedasspontaneouspain，hyperalgesia，abnormalpain，paresthesiaandothersymptoms.Persistentneuropathicpainwillseriouslyaffecttheactivityoflifeofpatientsandtheirfamilies.Thecommontypeofneuropathicpainincludestrigeminalneuralgia，phantomlimbpain，diabeticneuropathicpain，postherpeticneuralgia，paincausedbyspinalcordinjuryandpost-strokepain.Theprimarygoalforitstreatmentistoreducethepaintoletthepatientsreturntotheirdailylife.Inthispaper，wedemonstratethemechanismofrepetitivetranscranialmagneticstimulation（rTMS）forthetreatmentofpathologicalpainanditstreatmentsite，regimentandcourseoftreatment.KEYWORDSrepetitivetranscranialmagneticstimulation；neuropathicpain；neuromodulation神經(jīng)病理性疼痛（neuropathicpain，NP）是一類由軀體感覺神經(jīng)系統(tǒng)（外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)）損傷或疾病而產(chǎn)生的疼痛，屬慢性疼痛，臨床上體現(xiàn)為自發(fā)性疼痛、痛覺過敏、異常疼痛和感覺異常等特性，嚴(yán)重影響患者及其家眷的正常生活[1]。NP的年發(fā)病率為0.82%[2]，常見類型涉及三叉神經(jīng)痛、幻肢痛、糖尿病性神經(jīng)痛、皰疹后神經(jīng)痛、脊髓損傷后疼痛和腦卒中后疼痛等，減輕患者疼痛、使之早日恢復(fù)正常生活是治療的首要目的。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitivetranscranialmagneticstimulation，rTMS）是指通過電—磁轉(zhuǎn)化直接穿透顱骨而作用于大腦皮層、形成感應(yīng)電流并由此調(diào)節(jié)大腦局部皮層及有關(guān)遠(yuǎn)隔部位興奮性的一種治療辦法，其低頻治療可減少大腦局部的興奮性，高頻治療則可提高大腦局部的興奮性。rTMS除能雙向調(diào)節(jié)大腦局部的興奮性外，還可改善大腦局部的循環(huán)和代謝、調(diào)節(jié)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等。rTMS自1985年誕生后已逐步用于多個(gè)臨床病科，涉及精神病科、神經(jīng)內(nèi)科、神經(jīng)外科、手外科和康復(fù)醫(yī)學(xué)科等患者，美國FDA還同意用于抑郁癥和偏頭痛治療。隨著腦科學(xué)以及神經(jīng)調(diào)節(jié)技術(shù)研究的不停進(jìn)一步，rTMS也被用于NP治療且見療效令人振奮。本文就近年來rTMS治療NP的研究進(jìn)展作一概要介紹。1鎮(zhèn)痛機(jī)制rTMS的鎮(zhèn)痛機(jī)制可能涉及多個(gè)方面，重要涉及：①雙向調(diào)節(jié)大腦皮層興奮性，其中高頻治療提高大腦局部的興奮性，低頻治療減少大腦局部的興奮性[3]。②調(diào)控大腦局部的血流和代謝，其中高頻治療加緊代謝、增加血流，低頻治療減少代謝、血流，并使對側(cè)腦區(qū)的代謝相對加緊和血流相對增加[4]。③優(yōu)化神經(jīng)遞質(zhì)水平，促使內(nèi)源性阿片釋放、神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸（γ-aminobutyricacid，GABA）濃度和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子分泌增加等[5]，從而改善疼痛。④增強(qiáng)神經(jīng)系統(tǒng)的可塑性[6]。⑤減少背根神經(jīng)節(jié)內(nèi)過分體現(xiàn)的神經(jīng)元型一氧化氮合酶水平，克制星形膠質(zhì)細(xì)胞活性[7]。⑥激活疼痛環(huán)路，后者由前扣帶回皮層、丘腦、島葉、額葉皮層、前運(yùn)動(dòng)皮層和初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層區(qū)等構(gòu)成。功效性磁共振成像（functionalmagneticresonanceimaging，fMRI）研究證明，通過對M1區(qū)進(jìn)行rTMS能調(diào)節(jié)涉及腦區(qū)的疼痛環(huán)路的興奮性，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果[8-10]。2疼痛評(píng)價(jià)除主觀評(píng)價(jià)量表外，Barr等[11]還在文獻(xiàn)溫習(xí)中發(fā)現(xiàn)，在進(jìn)行rTMS時(shí)，腦電圖可統(tǒng)計(jì)到前額葉皮層克制，進(jìn)而理解GABA受體功效，對疼痛作出客觀的評(píng)價(jià)。另外，Nurmikko等[12]認(rèn)為，通過運(yùn)動(dòng)地圖（motormapping）或任務(wù)導(dǎo)向性fMRI尋找到NP對應(yīng)的異常腦區(qū)，這樣可更精確地對疼痛作出評(píng)價(jià)。3治療方案3.1磁頻率低頻rTMS可減少大腦局部的興奮性、血流和代謝，從而使對側(cè)大腦的興奮性相對提高、血流相對增加和代謝相對加緊；高頻rTMS則可提高大腦局部的興奮性、增加局部血流和加緊局部代謝，從而直接改善疼痛。O’Connell等[13]發(fā)表的綜述指出，低頻rTMS治療慢性疼痛、特別是NP沒有效果，而高頻rTMS治療疼痛有一定的效果，但未達(dá)成“改善”的最低原則。但是，Jin等[14]完畢的薈萃分析卻發(fā)現(xiàn)，高頻rTMS治療慢性NP非常有效：以10Hz高頻rTMS治療疼痛對側(cè)M1區(qū)，每天1次、5次為一療程，療效最長可維持1個(gè)月。3.2治療時(shí)間rTMS治療以每天1次的頻率進(jìn)行，現(xiàn)在推薦應(yīng)持續(xù)治療10～15d，不適宜<10d，否則可能會(huì)嚴(yán)重影響治療效果。Hodaj等[15]對55例慢性面痛（涉及叢集性頭痛、三叉神經(jīng)痛和原發(fā)性面痛）患者進(jìn)行高頻rTMS治療，成果發(fā)現(xiàn)治療時(shí)間<10d患者的疼痛改善程度遠(yuǎn)不如治療≥10d患者，且見治療時(shí)間越短，療效維持時(shí)間也越短。3.3磁刺激靶點(diǎn)rTMS治療NP的磁刺激靶點(diǎn)重要有4個(gè)，即初級(jí)運(yùn)動(dòng)區(qū)、前額葉背外側(cè)區(qū)、島葉和第二軀體感覺區(qū)（對后2個(gè)磁刺激靶點(diǎn)需使用H型線圈以作深部刺激）。1）初級(jí)運(yùn)動(dòng)區(qū)Lefaucheur等[16]進(jìn)行的薈萃分析顯示，對NP對側(cè)皮層M1區(qū)進(jìn)行rTMS治療確實(shí)有效，且對疼痛對側(cè)皮層M1區(qū)進(jìn)行高頻rTMS治療的效果較對疼痛同側(cè)皮層M1區(qū)進(jìn)行低頻rTMS治療的效果明顯。Hodaj等[15]的研究也顯示，對疼痛對側(cè)運(yùn)動(dòng)皮層進(jìn)行rTMS治療可有效緩和疼痛。2）前額葉背外側(cè)區(qū)有關(guān)對前額葉背外側(cè)區(qū)進(jìn)行rTMS治療的效果，現(xiàn)仍存在爭議。Umezaki等[17]的研究顯示，對灼口綜合征患者，對左側(cè)前額葉背外側(cè)區(qū)進(jìn)行高頻rTMS治療能明顯改善燒灼感。但是，O’Connell等[13]發(fā)表的綜述卻指出，對NP患者，對前額葉背外側(cè)區(qū)進(jìn)行rTMS治療無效。3）島葉和第二軀體感覺區(qū)對島葉或第二軀體感覺區(qū)進(jìn)行rTMS治療需通過H型線圈作深部刺激，但其作用不能聚焦，與否有效也無定論[18]。3.4靶點(diǎn)定位Ayache等[19]進(jìn)行的研究納入了66例NP患者，他們被隨機(jī)分為兩組并均接受10Hz的高頻rTMS治療，但一組治療由定位帽定位、另一組治療由定位器定位，成果發(fā)現(xiàn)在定位器輔助下進(jìn)行高頻rTMS治療的鎮(zhèn)痛效果更加好。4治療效果4.1治療糖尿病性周邊神經(jīng)病引發(fā)的NPOnesti等[20]的研究納入了23例糖尿病性周邊神經(jīng)病患者，他們被隨機(jī)分為5Hz高頻rTMS治療組和假刺激組并各接受治療5d，成果發(fā)現(xiàn)治療組患者的NP得到明顯改善，而假刺激組患者的NP無明顯變化，提示通過H型線圈作深部刺激的高頻rTMS治療能改善糖尿病性周邊神經(jīng)病引發(fā)的NP。4.2治療腦卒中或腦外傷后NP對腦損傷后出現(xiàn)的NP，由于患者的疼痛環(huán)路往往已遭破壞，故rTMS治療的效果并不一致。deOliverira等[21]的研究納入了21例腦卒中后中樞痛患者，對他們的左側(cè)運(yùn)動(dòng)前區(qū)/前額葉背外側(cè)區(qū)進(jìn)行10Hz的高頻rTMS治療，每天1次，每次治療的刺激數(shù)為1250個(gè)脈沖，持續(xù)治療10d，成果發(fā)現(xiàn)患者的NP無明顯變化。但是，Zhang等[22]的研究顯示，對運(yùn)動(dòng)前區(qū)進(jìn)行rTMS治療能改善腦卒中后中樞痛，但需較為精確的靶點(diǎn)定位。rTMS治療腦外傷后頭痛也有效。Leung等[23]對6例腦外傷后頭痛的老兵進(jìn)行rTMS治療，成果發(fā)現(xiàn)4例患者的頭痛明顯改善，2例患者的頭痛癥狀消失。4.3治療脊髓損傷后NP脊髓損傷、特別是不完全性脊髓損傷后的NP十分常見，嚴(yán)重影響患者的康復(fù)訓(xùn)練進(jìn)程，且藥品治療的效果較差，而神經(jīng)刺激治療能協(xié)助減輕脊髓損傷后引發(fā)的NP。Gustin等[24]的研究證明，對脊髓損傷患者的M1區(qū)進(jìn)行rTMS治療，患者的丘腦和脊髓神經(jīng)元的過分興奮性得到克制，疼痛得到有效緩和。Yilmaz等[25]的研究顯示，對脊髓損傷患者，短期rTMS治療的效果與假刺激治療組相似，但6周后的疼痛評(píng)價(jià)，rTMS治療的效果優(yōu)于假刺激組。但是，對rTMS治療脊髓損傷后NP研究的薈萃分析成果發(fā)現(xiàn)，盡管rTMS治療有效，但因各項(xiàng)研究中的多個(gè)偏倚較大，可信度較低[26-27]。4.4治療幻肢痛幻肢痛是截肢患者最常見、也是最頑固的一種疼痛類型，傳統(tǒng)鎮(zhèn)痛藥品治療的效果較差。Malavera等[28]的研究納入了54例幻肢痛患者，他們被隨機(jī)分為兩組并分別接受10Hz的高頻rTMS治療（治療部位為幻肢對側(cè)M1區(qū)，每次治療的刺激數(shù)為1200個(gè)脈沖）和假刺激治療，成果發(fā)現(xiàn)治療組患者的疼痛改善明顯且療效能維持至治療后15d，而假刺激組患者的疼痛在治療前后無明顯變化。也有使用1Hz的低頻rTMS治療幻肢痛的個(gè)例報(bào)告[29]。4.5治療下腰痛下腰痛是臨床常見疾病，對頑固性的慢性下腰痛，藥品治療和常規(guī)理療都無明顯效果，但rTMS治療能經(jīng)調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)而改善疼痛，為慢性下腰痛治療提供了一種新辦法。Ambriz-Tututi等[30]的研究納入了82例腰椎間盤突出癥引發(fā)的下腰痛患者，他們被隨機(jī)分為3組并分別接受5Hz的rTMS治療、假刺激治療和常規(guī)電療（理療）各13次，成果發(fā)現(xiàn)rTMS治療組患者的疼痛改善率明顯更高，闡明rTMS治療下腰痛較常規(guī)理療更有效。4.6治療惡性腫瘤術(shù)后NP惡性腫瘤術(shù)后的NP程度激烈，嚴(yán)重影響患者的康復(fù)。Khedr等[31]使用20Hz的rTMS治療惡性腫瘤術(shù)后的NP患者（治療部位為M1區(qū)，每天1次、持續(xù)治療10d），成果顯示患者的疼痛有30%～40%的緩和，且此療效能維持至治療后15d。4.7治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛帶狀皰疹是由水痘-帶狀皰疹病毒引發(fā)的急性感染性皮膚病，其后遺的燒灼樣疼痛往往十分激烈。于蘇文等[32]的研究納入了40例帶狀皰疹后神經(jīng)痛患者，他們被隨機(jī)分為兩組并分別接受卡馬西平和rTMS治療（對疼痛神經(jīng)根處進(jìn)行低頻rTMS治療和對左前額葉背外側(cè)區(qū)皮層進(jìn)行高頻rTMS治療）2周，成果顯示rTMS治療組患者的疼痛改善更明顯，且療效更穩(wěn)定。5安全性rTMS治療自誕生至今已近30年，在嚴(yán)格遵照治療指征的前提下，其不良反映重要為頭痛，偶有聽力減退，極少見誘發(fā)癲癇。頭痛多為緊張性頭痛，普通治療1～3次后即能完全耐受，也可服用對乙酰氨基酚緩和。即使rTMS治療的安全性較高，但為了盡量減少不良反映，還是需要做到以下幾點(diǎn)：對有癲癇病史者慎用高頻rTMS治療，必須使用的也需在治療室配備急救設(shè)施；進(jìn)行rTMS治療時(shí)，醫(yī)患雙方均應(yīng)佩帶耳罩或耳塞以保護(hù)聽力；對體內(nèi)有金屬植入物或起搏器等患者禁用rTMS治療。6結(jié)語rTMS治療緩和周邊性NP的療效已獲必定，但對中樞性NP、特別是丘腦痛等的鎮(zhèn)痛療效還待明確，對有NP參加的復(fù)合性區(qū)域性疼痛綜合征的療效也有待進(jìn)一步研究確實(shí)認(rèn)[33]。另外，rTMS治療的個(gè)體化方案仍是將來rTMS治療有關(guān)研究的重點(diǎn)。參考文獻(xiàn)[1]AttalN.Neuropathicpain：mechanisms，therapeuticapproach，andinterpretationofclinicaltrials[J].Continuum（MinneapMinn），，18（1）：161-175.[2]DielemanJP，KerklaanJ，HuygenFJ，etal.Incidenceratesandtreatmentofneuropathicpainconditionsinthegeneralpopulation[J].Pain，，137（3）：681-688.[3]CioniB，MeglioM.Motorcortexstimulationforchronicnonmalignantpain：currentstateandfutureprospects[J].ActaNeurochirSuppl，，97（Pt2）：45-49.[4]TamuraY，OkabeS，OhnishiT，etal.Effectsof1-Hzrepetitivetranscranialmagneticstimulationonacutepaininducedbycapsaicin[J].Pain，，107（1-2）：107-115.[5]Dall’AgnolL，MedeirosLF，TorresIL，etal.Repetitivetranscranialmagneticstimulationincreasesthecorticospinalinhibitionandthebrain-derivedneurotrophicfactorinchronicmyofascialpainsyndrome：anexplanatorydouble-blinded，randomized，sham-controlledtrial[J].JPain，，15（8）：845-855.[6]MoissetX，deAndradeDC，BouhassiraD.Frompulsestopainrelief：anupdateonthemechanismsofrTMS-inducedanalgesiceffects[J].EurJPain，，20（5）：689-700.[7]許驚飛，郭鐵成.重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對神經(jīng)病理性疼痛大鼠脊髓內(nèi)星形膠質(zhì)細(xì)胞的克制作用[J].中華物理醫(yī)學(xué)與康復(fù)雜志，，38（9）：659-663.[8]MoseleyGL，F(xiàn)lorH.Targetingcorticalrepresentationsinthetreatmentofchronicpain：areview[J].NeurorehabilNeuralRepair，，26（6）：646-652.[9]MartinL，BorckardtJJ，ReevesST，etal.ApilotfunctionalMRIstudyoftheeffectsofprefrontalrTMSonpainperception[J].PainMed，，14（7）：999-1009.[10]LefaucheurJP，JarryG，DrouotX，etal.MotorcortexrTMSreducesacutepainprovokedbylaserstimulationinpatientswithchronicneuropathicpain[J].ClinNeurophysiol，，121（6）：895-901.[11]BarrMS，F(xiàn)arzanF，DavisKD，etal.MeasuringGABAergicinhibitoryactivitywithTMS-EEGanditspotentialclinicalapplicationforchronicpain[J].JNeuroimmunePharmacol，，8（3）：535-546.[12]NurmikkoT，MacIverK，BresnahanR，etal.Motorcortexreorganizationandrepetitivetranscranialmagneticstimulationforpain—amethodologicalstudy[J].Neuromodulation，，19（7）：669-678.[13]O’ConnellNE，WandBM，MarstonL，etal.Non-invasivebrainstimulationtechniquesforchronicpain[J/OL].CochraneDatabaseSystRev，（4）：CD008208.[-02-07].http：///doi/10.1002/14651858.CD008208.pub3/pdf.[14]JinY，XingG，LiG，etal.Highfrequencyrepetitivetranscranialmagneticstimulationtherapyforchronicneuropathicpain：ameta-analysis[J].PainPhysician，，18（6）：E1029-E1046.[15]HodajH，AlibeuJP，PayenJF，etal.Treatmentofchronicfacialpainincludingclusterheadachebyrepetitivetranscranialmagneticstimulationofthemotorcortexwithmaintenancesessions：anaturalisticstudy[J].BrainStimul，，8（4）：801-807.[16]LefaucheurJP，André-ObadiaN，AntalA，etal.Evidencebasedguidelinesonthetherapeuticuseofrepetitivetranscranialmagneticstimulation（rTMS）[J].ClinNeurophysiol，，125（11）：2150-2206.[17]UmezakiY，BadranBW，DeVriesWH，etal.Theefficacyofdailyprefrontalrepetitivetranscranialmagneticstimulation（rTMS）forburningmouthsyndrome（BMS）：arandomizedcontrolledsingle-blindstudy[J].BrainStimul，，9（2）：234-242.[18]KleinMM，TreisterR，RaijT，etal.Transcranialmagneticstimulationofthebrain：guidelinesforpaintreatmentresearch[J].Pain，，156（9）：1601-1614.[19]AyacheSS，AhdabR，ChalahMA，etal.AnalgesiceffectsofnavigatedmotorcortexrTMSinpatientswithchronicneuropathicpain[J].EurJPain，，20（9）：1413-1422.[20]OnestiE，GabrieleM，CambieriC，etal.H-coilrepetitivetranscranialmagneticstimulationforpainreliefinpatientswithdiabeticneuropathy[J].EurJPain，，17（9）：1347-1356.[21]deOliveiraRA，deAndradeDC，Mendon？aM，etal.Repetitivetranscranialmagneticstimulationoftheleftpremotor/dorsolateralprefrontalcortexdoesnothaveanalges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