抗腫瘤藥物分類及作用機制

抗腫瘤藥物的

主要作用機制和代表藥物1整理課件細胞增殖周期分為四期腫瘤細胞的增殖動力學SDNA合成期G2分裂前期M分裂期無增殖力細胞G0靜止期G1合成前期2整理課件腫瘤細胞增殖與抗腫瘤藥物治療的關系周期性特異性藥物：氟尿嘧啶S期細胞的作用顯著，為S期特異性藥物。長春新堿作用于微管蛋白的藥物主要有阻止細胞有絲分裂的作用，為M期細胞周期特異性藥物?？箰盒阅[瘤藥紫杉醇，它能將細胞特異性地組滯于G2期和M期周期非特異性藥物：此類藥物對增殖細胞群的各期，以及G0期細胞都有殺傷作用，主要包括：1.烷化劑：環(huán)磷酰胺、塞替哌、亞硝脲類、甲酰溶肉瘤素。2.抗癌抗生素：更生霉素、阿霉素、柔紅霉素、絲裂霉素、平陽霉素、光輝霉素等。其他：如順鉑、強的松等。3整理課件抗惡性腫瘤藥物按作用機制分類干擾核酸生物合成的藥物抗嘌呤藥：即嘌呤核苷酸合成抑制劑，巰嘌呤?？灌奏に帲褐饕恳种凄奏さ纳锖铣啥鸬娇沽鲎饔?，如：氟尿嘧啶?？谷~酸藥：為二氫葉酸復原酶抑制劑，如甲氨蝶呤。核苷酸復原酶抑制劑，如羥基脲。DNA多聚酶抑制劑，如阿糖胞苷。破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物，絲裂霉素、順鉑嵌入DNA中干擾轉(zhuǎn)錄DNA的藥物，如放線菌素類、柔紅霉素、阿霉素〔多柔比星〕等。影響蛋白質(zhì)合成的藥物，紫杉醇、秋水仙堿、。影響體內(nèi)激素平衡的藥物，如雌激素、孕激素和腎上腺皮質(zhì)激素等。4整理課件抗嘌呤藥：巰嘌呤、硫鳥嘌呤噴司他丁抗葉酸藥：二氫葉酸復原霉抑制劑，甲氨蝶呤嵌入DNA中干擾轉(zhuǎn)錄DNA的藥物，如放線菌素類、柔紅霉素、阿霉素〔表柔比星〕等甾體激素藥：雌激素、孕激素、雄激素和腎上腺皮質(zhì)激素抗嘧啶藥：氟尿嘧啶核苷酸復原酶抑制劑如羥基脲。DNA多聚酶抑制劑如阿糖胞苷.破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物，烷化劑、絲裂霉素、順鉑、丙卡巴肼等可與DNA交叉聯(lián)結(jié)博萊霉素靠產(chǎn)生自由基破壞DNA結(jié)構(gòu)影響蛋白質(zhì)合成的藥物，如門冬酰胺酶、紫杉醇、秋水仙堿、長春花生物堿類等嘌呤合成嘧啶合成核苷酸脫氧核苷酸DNA蛋白質(zhì)酶等微管RNA5整理課件腫瘤細胞的抗藥性機制細胞對抗癌藥吸收減少或排出增加。靶酶增加或改變靶酶對藥物的親和力，如甲氨蝶呤使藥物的活性減弱，如巰嘌呤和氟尿嘧啶加速藥物的滅活，如阿糖胞苷加快DNA修復，如烷化劑增加嘌呤和嘧啶生物合成搶救通道，如抗代謝藥腫瘤細胞的抗藥性機制分級原那么：根據(jù)抗腫瘤藥物特點，藥品價格等因素，將抗腫瘤藥物分為特殊管理藥物〔特殊使用藥物〕、一般管理藥物〔一般使用藥物〕和臨床試驗藥物〔特殊使用藥物〕三級進行管理?？傮w原那么：堅持合理用藥，分級使用，嚴禁濫用。6整理課件【不良反響】1.骨髓抑制：白細胞減少、血小板減少、貧血、丙種球蛋白減少、多部位出血、敗血癥，這些副作用與劑量和使用時間有關。2.皮膚系統(tǒng)：紅斑、瘙癢、蕁麻疹、光敏感、脫色、瘀斑、毛細血管擴張、痤瘡和癤癰，同時采用紫外線照射后銀屑病的皮損可能會加重，還可發(fā)生脫發(fā)，但通?？稍偕?。3.消化系統(tǒng)：牙齦炎、咽炎、胃炎、惡心、厭食、嘔吐、腹瀉、嘔血、黑便、消化道潰瘍和出血、腸炎，肝臟毒性可表現(xiàn)為急性肝萎縮和壞死、脂肪變性、門靜脈纖維化或肝硬化。4.泌尿系統(tǒng)：腎衰、氮質(zhì)血癥、膀胱炎、血尿、卵子或精子減少，短期精液減少5.內(nèi)分泌系統(tǒng)：個體差異，月經(jīng)不調(diào)等。6.神經(jīng)系統(tǒng)：以末梢神經(jīng)炎為特征的周圍性感覺神經(jīng)病變。有時可伴有口腔周圍、上呼吸道和上消化道的痙攣及感覺障礙。7整理課件抗腫瘤藥物：進入人體主要途徑是經(jīng)呼吸道吸入過敏禁用，妊娠禁用，禁接種某類疫苗等雙磷酸鹽藥唑來磷酸屬于第三代雙磷酸鹽藥，靜脈滴注，惡性腫瘤溶骨性骨轉(zhuǎn)移引起的骨痛，需充分補水。作用強。帕米磷酸屬于第2代雙磷酸鹽藥，平安，有效。輔助用藥：止吐類昂丹司瓊急性嘔吐與地米聯(lián)用效果好，口服吸收迅速格拉司瓊放療，細胞毒類藥物，化療引起的惡心嘔吐托烷司瓊癌癥，外科手術(shù)引起的惡心嘔吐，但用效果不佳時，合用地米增強療效，需對癥治療，嚴密觀察體征8整理課件常用抗腫瘤藥物

一、干擾核酸生物合成的藥物

本類藥物的化學結(jié)構(gòu)大多與細胞生長繁殖所必需的代謝物質(zhì)如葉酸、嘌呤堿、嘧啶堿等相似的化學物質(zhì)，它們能競爭與酶的結(jié)合，從而以偽代謝物質(zhì)的形式干擾核酸嘌呤、嘧啶和它們前體的重要酶的反響。它們也可以與核酸結(jié)合，取代相應的正常核苷酸，從而干擾DNA的正常生物合成，阻止瘤細胞的分裂繁殖，因此又叫抗代謝藥物。這類藥物一般為周期特異性藥物葉酸、嘧啶和嘌呤類似物主要作用于細胞周期中的S期有些只在S期有作用，如阿糖胞苷另一些那么作用于S期和S期前期如：甲氨蝶呤、巰嘌呤為非周期特異性。9整理課件1.二氫葉酸復原酶抑制劑甲氨蝶呤〔MTX〕

注射用水溶解后使用，10ml：1000mg規(guī)格為高滲溶液，禁用于鞘內(nèi)注射培美曲塞二鈉僅靜脈輸注，無色至黃色至黃綠色都正常，預服維生素〔葉酸，B12〕，皮質(zhì)類固醇，謹慎使用NSAIDs〔布洛芬，阿司匹林等〕2.嘧啶核苷酸合成抑制劑氟尿嘧啶〔5-FU〕5-FU的代謝物也可以偽代謝物形式摻入到RNA和DNA中，影響細胞功能，產(chǎn)生細胞毒性5-FU是一種不典型的細胞周期特異性藥，它除了主要作用于S期外，對其他期的細胞亦有作用不良反響：主要對骨髓和胃腸道毒性。惡心嘔吐可使進食少，致藥物在體內(nèi)積蓄，更加重各種毒性反響，因而用藥期間要注意尿量，成人需在1500毫升/24小時以上。不宜飲酒或同用阿司匹林類藥物，以減少消化道出血的可能。1．快速靜脈推注(3-5分鐘)或持續(xù)滴注(按方案)。預告患者注射的靜脈日后可變色。口腔護理吉西他濱類似于嘧啶的一種新型二氟核苷類抗代謝類抗腫瘤藥物，可以與順鉑聯(lián)合使用治療非小細胞性肺癌，也可以治療晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌?？膳c紫杉醇，順鉑聯(lián)合應用，如無禁忌，可用蒽環(huán)類抗生素。10整理課件替加氟〔喃氟啶、呋喃尿嘧啶、呋喃氟尿嘧啶，F(xiàn)T-207〕本品為氟尿嘧啶的四氫呋喃衍生物，本身無直接抗癌作用，需在體內(nèi)經(jīng)肝藥酶作用緩緩轉(zhuǎn)變?yōu)?-FU而起作用作用機制：與5-FU相同臨床應用：主要用于乳腺癌、胃腸道癌以及肝癌不良反響：與5-FU相同，但神經(jīng)毒性較大，常出現(xiàn)精神狀態(tài)改變和小腦共濟失調(diào)用法用量：靜脈滴注替加氟呈堿性且含碳酸鹽，禁與酸性藥物配伍防止與含鈣、鎂離子及酸性較強的藥物合用。3.DNA多聚酶抑制劑阿糖胞苷〔胞嘧啶阿拉伯糖苷，阿糖胞嘧啶〕

4.核苷酸復原酶抑制劑羥基脲〔羥尿〕11整理課件二、破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物1、烷化劑本類藥物化學活性高，可產(chǎn)生帶正電的碳離子中間體，很快與細胞中許多具有親核作用物質(zhì)形成共價鍵，即可使細胞中核酸、蛋白質(zhì)、酶上的氨基、羥基、巰基以及嘌呤基等烷基化，從而改變其結(jié)構(gòu)和功能、使細胞的分裂增殖受到抑制或引起細胞死亡。因此分裂增殖快的腫瘤細胞首先受抑制，表現(xiàn)為治療作用。骨髓細胞和腸道上皮細胞增殖亦快，亦易受抑制，表現(xiàn)為毒性。本品對腫瘤細胞和正常細胞的選擇性低，故而毒性大。是細胞周期非特異性藥物，能殺傷休息中和分裂中的細胞，但大多數(shù)藥物對增殖細胞的活性更強。分類：氮芥類、乙烯亞胺類、烷基磺酸類{白消安〔白血福恩，馬利蘭〕}、亞硝基脲類{洛莫斯丁〔CCNU、羅氮芥〕}、三氮烯類{達卡巴嗪(氮烯咪胺)治療惡性黑色素瘤，霍奇金病和成人肉瘤}12整理課件代表藥物----環(huán)磷酰胺〔CTX〕別名：環(huán)磷氮芥，癌得星，癌得散，安道生作用特點：本品原無烷化活性，需在體內(nèi)經(jīng)代謝成有活性的磷酰胺氮芥后發(fā)揮烷化作用，抑制DNA合成，干擾DNA和RNA功能。臨床應用：用于淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤。亦用語妊娠絨毛膜上皮瘤、腦、乳腺、頸、子宮內(nèi)膜、肺、前列腺和巢等部位的惡性腫瘤以及兒童的一些惡性腫瘤。不良反響：骨髓抑制、膀胱炎、皮膚色素沉著，月經(jīng)不調(diào)、精子無活力、肺纖維化、心肌損害及抗利尿激素分泌缺乏等。有致癌、致畸和致突變作用。溶液僅能穩(wěn)定2—3小時，最好現(xiàn)配現(xiàn)用。治療時和治療后兩天每日飲水2000毫升必要時需靜脈補液。當沖擊療法或大量給藥時，應注意膀胱刺激病癥，除適中選擇病人外．應適當補充體液。NS稀釋使用13整理課件異環(huán)磷酰胺本品是環(huán)磷酰胺的同分異夠構(gòu)體，也是一種需經(jīng)肝內(nèi)藥酶羥化開環(huán)才顯活性的抗癌藥物?？膳cDNA發(fā)生不可逆交聯(lián)，干擾DNA合成。有環(huán)磷酰胺相似的抗癌活性譜，但本品的有效率高，而且度性較小，化療指數(shù)比環(huán)磷酰胺高。鼓勵患者多飲水，大劑量應用時應水化、利尿，同時給予尿路保護劑美司鈉。容易引起出血性膀胱炎，特效解毒劑：美司鈉。美司鈉類似蒜的特臭，無色澄明液體，主要與異環(huán)磷酰胺配合使用。14整理課件2、破壞DNA的抗生素絲裂霉素〔自力霉素，絲裂霉素C，MMC〕作用特點：本品為抗生素，抑制DNA合成，可引起DNA單鏈斷裂和染色體斷裂；對細菌有抗菌作用，是一種細胞周期非特異性的藥物。臨床應用：治療各種實體瘤，與5-FU、阿霉素聯(lián)合應用能有效地緩解胃腺癌和肺癌，與環(huán)磷酰胺、塞替哌合用，可提高治療惡性淋巴瘤療效。不良反響：主要為毒性持久的骨髓抑制，最危險的毒性表現(xiàn)為溶血性尿度綜合癥，當總劑量高于70mg/m2時，腎衰的發(fā)生率高達28%。NS溶解，遇光不穩(wěn)定。與阿霉素合用增加心臟毒性，阿霉素總量限制在體外表積420mg/㎡以下。15整理課件3.與DNA共價結(jié)合的金屬化合物順鉑〔順氯氨鉑，氯氨鉑，DDP〕作用特點：在體內(nèi)可被水解，形成活潑的帶正電的水化分子與鳥嘌呤的7位上的N結(jié)合，引起DNA鏈間或鏈內(nèi)交聯(lián)，從而抑制DNA復制和轉(zhuǎn)錄，導致DNA斷裂和誤碼，抑制細胞有絲分裂，作用較強而持久。抗癌譜較廣，為細胞周期性非特異性藥物。不良反響：最常見最嚴重的毒性是由于直接對腎小管的毒性作用而引起的腎功能損害；骨髓抑制多發(fā)生在劑量超過100mg/〔m2.d〕的病人。應用時應鼓勵患者多飲水。大劑量應用時應水化、利尿，同時給予尿路保護劑美司鈉?？ㄣK〔碳鉑，順二氨環(huán)丁烷鉑〕為第二代鉑類化合物，作用機制、適應癥與順鉑相同，具有抗瘤活性強，毒性低的特點。耳毒性和神經(jīng)毒性罕見。骨髓抑制比順鉑強，劑量限制性毒性，與順鉑有交叉抗藥性。溶于5%葡萄糖液內(nèi)穩(wěn)定。鉑類與金屬絡合，8h內(nèi)用完，防止日曬?？ㄣK高劑量無解毒劑。萘達鉑第二代鉑類廣譜抗癌藥，生理鹽水溶解后，再稀釋至500ml，僅靜脈滴注，滴注時間不應少于1小時，滴完后需繼續(xù)點滴輸液1000ml以上。同屬于鉑類制劑，但結(jié)構(gòu)不同，導致其腫瘤治療的適應癥也不同。順鉑在肺癌治療中的地位明確，奧沙利鉑在消化道腫瘤治療中的地位明確，奈達鉑那么多用于鱗癌的治療，因而在頭頸部腫瘤的治療中有一定的地位。

奧沙利鉑奧沙利鉑屬于第三代鉑類化合物，品和順鉑(DDP)與DNA結(jié)合動力學特點有明顯差異，某些對順鉑耐藥的細胞系，本品治療有效。主要用于5-FU持續(xù)輸注為根底的聯(lián)合方案中〔包括亞葉酸類〕，必須于5-FU前滴注，溶于5%GS，忌鋁亞葉酸鈣葉酸拮抗劑鵝〔甲氨蝶呤〕解毒劑，甲氨蝶呤大劑量嚴重毒性作用，巨幼貧血，與5-FU聯(lián)合用藥于晚期結(jié)腸，直腸癌。16整理課件三、嵌入DNA干擾核酸合成的藥物多柔比星——阿霉素〔羥基紅比霉素、亞德里亞霉素ADM〕強烈細胞毒性作用。作用特點：本品的作用與柔紅霉素相同，抗瘤作用比柔紅霉素強，抗瘤譜較廣，毒性較底，化療指數(shù)較高．為周期非特異性藥，對Ｓ期及Ｍ期作用最強，對Ｇ１及Ｇ２也有作用。臨床應用：為臨床最常用的抗腫瘤藥之一，主要用于急、慢性白血病、惡性淋巴瘤，霍齊金病、神經(jīng)母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、軟組織肉瘤、腎母細胞瘤、乳腺癌、肺癌、胰癌、膀胱癌、前列腺癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、睪丸癌、乳腺癌、頭頸部鱗狀細胞癌和心臟毒性。常與其他抗腫瘤藥聯(lián)合應用以提高療效。不良反響：骨髓抑制和心臟毒性是本品的兩個主要不良反響，心臟毒性與總積累劑量密切相關，因此應限制總劑量不得超過550mg/m2。表柔比星〔表阿霉素〕本品為阿霉素的同分異構(gòu)體，作用機制與阿霉素相似，效力與阿霉素相等或略強，毒副作用較阿霉素為輕。有吸濕性，紅色或橙紅色疏松塊狀物或粉末。不可與肝素合用，如與其他抗腫瘤藥物合用，用量需減少。臨床應用與阿霉素相同。嚴密監(jiān)測心功，療程前后進行心電圖。17整理課件四、干擾蛋白質(zhì)合成的藥物一、阻止原料供給的藥物-----門冬酰胺酶〔左旋門冬門冬酰胺酶〕二、干擾微管蛋白形成的藥物三、干擾核糖體功能的藥物-----三尖杉酯堿和高三尖杉酯堿18整理課件2.干擾微管蛋白形成的藥物長春新堿〔醛基長春堿VCR〕是從夾竹桃科植物長春花中提取的生物堿。NS溶解。僅靜脈用藥。是M期細胞周期特異性藥物。臨床應用：長春新堿主要用于治療急性淋巴性白血病霍齊金病和惡性淋巴瘤。單獨使用對兒童急性淋巴性白血病的完全緩解率達50%，與潑尼松合用可達90%。不良反響：神經(jīng)毒性嚴重，為限制劑量的主要因素。必要時給大便軟化劑。解毒透明質(zhì)酸酶、磁療。長春瑞濱長春堿半合成衍生物，靜脈給藥，用后NS沖洗靜脈。依托泊苷〔足葉乙苷，VP-16〕S期和G2期的細胞對其最為敏感?？拱┳V較廣。對小細胞肺癌有效率達40%，如與環(huán)磷酰胺，阿霉素和長春新堿聯(lián)合應用可提高到80%。溶于鹽水，靜脈滴注，速度不宜過快，延長給藥時間，提高療效，NS稀釋后立即使用，沉淀禁用。19整理課件紫杉醇〔紫素，泰素〕本品為從短葉紫杉或紅豆杉中提取別離的新的雙萜烯成分。紫杉醇為具有重大突破的新一代腫瘤化療藥物。它是一種新型的抗微管藥物，具有廣譜抗癌作用。作用特點：阻斷細胞的有絲分裂，使之停止于G2晚期和M期。此外，紫杉醇尚可激活巨噬細胞起殺滅腫瘤的作用。當其對干擾素合用時，對激活巨噬細胞溶解腫瘤有增強作用。臨床應用：為治療卵巢癌和乳腺癌的一線藥物，黑色素瘤、結(jié)腸癌亦有效。不良反響：骨髓抑制，神經(jīng)毒性和心臟毒性。紫杉醇:甲潑尼龍50mg、1%普魯卡因5mL封閉治療前先采用腎上腺素皮質(zhì)激素〔地米等〕，苯海拉明和H2受體阻滯劑〔西咪替丁或雷尼替丁〕預防過敏，可地米口服防止過敏。與鉑類化合物聯(lián)合用藥，應先用紫杉醇。所有操作過程應戴防滲手套〔包括包裝，運送等〕。紫杉醇極容易讓塑化劑析出，必須使用一次性非PVC〔非聚氯乙烯〕材料的輸液管并通過所連接的過濾器過濾后靜脈滴注，同時監(jiān)測生命體征。輸完后用生理鹽水沖管。多西他賽〔多烯紫杉醇〕進一步化學修飾后的產(chǎn)物，為紫杉醇的衍生物，微黃色至黃色