狼瘡性腎的規(guī)范治療

狼瘡性腎炎的標準治療1整理課件概念系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種多系統(tǒng)、多器官受累的全身性自身免疫病。*臨床表現(xiàn)復(fù)雜，多系統(tǒng)損害。*血清中有多種自身抗體。*患病率為40～70/10萬人，男女之比為1:9～13。發(fā)病頂峰為生育期。2整理課件系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)病機制免疫系統(tǒng)基因外源性因素內(nèi)源性因素雌激素體液免疫自身耐受缺陷抗原雄激素細胞免疫T抑制細胞Ｔ輔助細胞“失能〞“亢進〞細胞因子B細胞自身抗體產(chǎn)生免疫復(fù)合物形成SLE發(fā)病3整理課件關(guān)節(jié)炎肌痛胸膜炎胸腔積液低WBC/PLT/HB蛋白尿血尿心包炎積液系統(tǒng)性紅斑狼瘡自身抗體

蝶形紅斑腹痛腹瀉臨床表現(xiàn)復(fù)雜4整理課件系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床表現(xiàn)(1)疲勞發(fā)熱消瘦關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)痛皮膚損害光過敏黏膜損害脫發(fā)胸膜炎肺損害心包炎癥狀發(fā)病時(%)病程中(%)65362044775329212716713908060638578585271301423Toronto,750pats(Medicine,1993)5整理課件雷諾現(xiàn)象血小板減少心肌炎血管炎腎損害腎病綜合征中樞神經(jīng)受損胃腸道病變胰腺炎淋巴結(jié)腫大肌炎系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床表現(xiàn)(2)癥狀發(fā)病時(%)病程中(%)33212338524181163606356741154452323Toronto,750pats(Medicine,1993)6整理課件狼瘡性腎炎

系統(tǒng)性紅斑狼瘡是因免疫失調(diào)產(chǎn)生一系列自身抗體導(dǎo)致的自身免疫性疾病。腎臟是SLE侵襲的主要器官之一。7整理課件發(fā)病機理以腎原位與自身抗體結(jié)合、沉積是出現(xiàn)LN炎癥反響所必需的條件。循環(huán)免疫復(fù)合物，包括循環(huán)免疫復(fù)合物與抗IgG抗體相結(jié)合后的沉積起了一個為以后自身抗體直接與腎組織結(jié)合的準備。腎源性抗體的直接沉積和循環(huán)免疫復(fù)合物的后沉積都是形成LN炎癥反響的途徑，只是前者更為重要。8整理課件狼瘡性腎炎患者腎組織各局部都可以發(fā)生病變。腎小球腎小管腎間質(zhì)腎血管9整理課件2021年WHO改進分類腎小球正常單純系膜病變局灶節(jié)段性腎小球腎炎彌漫增殖性腎小球腎炎彌漫膜性腎小球腎炎進行性硬化性腎小球腎炎10整理課件狼瘡性腎炎分型

(國際腎臟病學(xué)會／腎臟病理學(xué)會,2021年)Ⅰ型微小系膜性光鏡正常，但免疫熒光和電鏡可見系膜區(qū)免疫復(fù)合物沉積II型系膜增殖性光鏡下單純的系膜區(qū)細胞或基質(zhì)增殖，伴系膜區(qū)免疫復(fù)合物沉積；免疫熒光或電鏡可有少量上皮下或內(nèi)皮下沉積，但光鏡下上述區(qū)域無異常發(fā)現(xiàn)III型局灶性

III(A)III(A/C)III(C)活動性或非活動性之局灶性，節(jié)段性或球性血管內(nèi)皮或血管外腎小球腎炎（<50%的小球受累），通常伴有局灶性內(nèi)皮下免疫復(fù)合物沉積，伴或不伴系膜改變活動性病變：局灶增殖性LN

活動性＋慢性病變：局灶增殖性＋硬化性LN

慢性非活動性病變伴腎小球瘢痕：局灶硬化性LNIV型彌漫性

IV-S(A)IV-G(A)IV-S(A/C)IV-G(A/C)IV-S(C)IV-G(C)活動性或非活動性之彌漫性，節(jié)段性或球性血管內(nèi)皮或血管外腎小球腎炎（>50%的小球受累）活動性病變：彌漫性節(jié)段性增殖性LN活動性病變：彌漫性球性增殖性LN活動性＋慢性病變：彌漫性節(jié)段性增殖性＋硬化性LN活動性＋慢性病變：彌漫性球性增殖性＋硬化性LN慢性非活動性病變伴腎小球瘢痕：彌漫性節(jié)段性硬化性LN

慢性非活動性病變伴腎小球瘢痕：彌漫性球性硬化性LNV型膜性球性或節(jié)段性上皮下免疫復(fù)合物沉積的光鏡、及免疫熒光或電鏡表現(xiàn)，伴或不伴系膜改變。V型LN可合并于III型或IV型LN，應(yīng)予分別診斷；V型LN可有嚴重的硬化表現(xiàn)。VI型晚期硬化性≥90%的小球表現(xiàn)為球性硬化，且不伴殘余的活動性病變11整理課件臨床50-70％，活檢幾乎100%。各種腎臟病變的臨床類型－原發(fā)性腎小球疾病隱匿性腎小球腎炎，單純血尿、蛋白尿慢性腎小球腎炎急進性腎小球腎炎腎病綜合征間質(zhì)小管病變與病程呈正比，同預(yù)后相關(guān)。腎衰竭是主要死亡原因。SLE臨床表現(xiàn)－LN12整理課件活動性病變腎小球細胞增生毛細血管壁斷裂細胞新月體透明血栓間質(zhì)炎癥血管透明沉積物13整理課件硬化性病變腎小球硬化纖維新月體小管萎縮間質(zhì)纖維化血管硬化14整理課件免疫復(fù)合物沉積部位系膜——系膜增殖型——無病癥蛋白尿內(nèi)皮下——彌漫增殖型——急進性腎炎上皮下和基底膜——膜型——腎綜15整理課件病理Ⅱ型：腎小球病變僅限于系膜區(qū)。小管、間質(zhì)病變輕。臨床可見血尿、蛋白尿，腎功能正常。Ⅲ型和Ⅳ型患者腎臟形態(tài)學(xué)病變只有量而無質(zhì)的不同。16整理課件Ⅱ型LN的病理與臨床腎小球病變僅限于系膜區(qū)系膜區(qū)存在不同程度細胞增生，腎小球毛細血管袢無明確病變。小管-間質(zhì)病變輕，多為灶狀分布。17整理課件Ⅱ型LN的病理與臨床輕度腎臟損害的臨床及實驗室改變可出現(xiàn)血尿、蛋白尿〔少于1g〕和白細胞尿，腎功能正常，罕見腎病范圍的蛋白尿。18整理課件Ⅲ型LN的病理與臨床局灶、節(jié)段分布毛細血管內(nèi)增生性腎小球腎炎內(nèi)皮細胞和系膜細胞增生，單核和中性粒細胞浸潤，毛細血管袢腔狹窄內(nèi)皮下存在免疫復(fù)合物節(jié)段壞死性病變?yōu)橹?，可見基底膜斷裂、新月體小管-間質(zhì)病變呈局灶性，炎癥、水腫、萎縮、纖維化19整理課件Ⅲ型LN的病理與臨床RBC和WBC尿、管型尿常見25%~50%出現(xiàn)腎病范圍蛋白尿10%~25%出現(xiàn)腎功能不全高血壓常見20整理課件Ⅳ型LN的病理與臨床與Ⅲ型只有量而無質(zhì)的不同彌漫增殖性病變Ⅲ型LN中所有病變均可出現(xiàn)系膜增生、膜增生、毛細血管內(nèi)或毛細血管外增生小管-間質(zhì)病變嚴重21整理課件Ⅳ型LN的病理與臨床活動性尿沉渣改變均存在蛋白尿，50%為腎病范圍蛋白尿，腎功能不全發(fā)生率高〔50%〕靜止的Ⅳ型LN：缺乏腎臟病變的臨床表現(xiàn)，血清學(xué)指標陰性，但病理提示嚴重的腎小球病變22整理課件V型LN的病理與臨床V型：無毛細血管內(nèi)增生，存在上皮下免疫復(fù)合物沉積，基底膜增厚，釘突形成Va：無系膜病變Vb：存在系膜病變V+Ⅲ，V+Ⅳ：伴有毛細血管內(nèi)增生病變23整理課件V型LN的病理與臨床蛋白尿，90%存在腎病綜合征單純V型LN僅10%發(fā)生腎功能不全血清學(xué)檢查通常無狼瘡活動的證據(jù)常發(fā)生腎靜脈血栓24整理課件特殊情況無臨床表現(xiàn)，病理符合LN臨床可確診LN，病理不符合一些V型LN病理極易與特發(fā)性膜性腎病混淆，往往假設(shè)干年后出現(xiàn)SLE的臨床表現(xiàn)后，才能明確診斷25整理課件狼瘡性腎炎的治療原那么1、病人教育2、早期治療3、聯(lián)合治療4、方案及劑量個體化26整理課件狼瘡性腎炎的治療一般治療對癥治療：降壓、抗凝、糾正貧血等激素免疫抑制劑免疫凈化生物制劑27整理課件LN的治療根據(jù)病理類型，選擇治療方案誘導(dǎo)緩解維持穩(wěn)固延緩慢性化病變的形成和進展：ACEI、EPO等。28整理課件LN的治療方案輕型狼瘡性腎炎重型狼瘡性腎炎難治性病例V型狼瘡性腎炎29整理課件免疫抑制劑環(huán)磷酰胺環(huán)孢素A霉酚酸酯愛諾華普樂可復(fù)硫唑嘌呤30整理課件LN治療中環(huán)磷酰胺的應(yīng)用NIH用法：800-1200mg靜滴，4周一次×6個月100mg，口服，1次/日。小沖擊〔mini-pulse〕：CTX400-500mg靜脈點滴或注射(1)出血性膀胱炎很少發(fā)生〔~1%〕，而國外達5-10%。(2)致癌：不肯定。(3)惡心，脫發(fā)，白細胞減少。每2周一次×3個月每月一次×3個月每2～3個月一次×6個月31整理課件小劑量沖擊的療效評價

研究者期刊時間方式結(jié)論Martin（43例）AnnRheumDis2019對照隨訪2~7周癥狀明顯改善。Houssin(90例）A&R2019隨機，開放，對照(ELNT)腎炎的療效與大劑量沖擊無明顯差別。Stojanovi（60例）Lupus2019隨機開放治療NPSLE的效果優(yōu)于僅用激素和羥氯喹治療。北大人民醫(yī)院（70例）2019回顧性分析可使患者的臨床癥狀/試驗室指標明顯改善。32整理課件大劑量CTX（0.5-1g/m2)小劑量CTX（500-400mg/次）Austin(1986)Boumpas（1992）Illei(2019)Danie(2019)Contrera(2019)Yee(2019)Houssia(2019)Martin（2019）本研究感染352551.831.37738.511.43.684.29死亡91.7004.50惡性腫瘤051.73.850白內(nèi)障27.6性腺抑制4527.66021.4327.06.808.75CTX沖擊治療的不良反響比較33整理課件大劑量CTX（0.5-1g/m2)小劑量CTX（500-400g/次）Austin(1986)Boumpas（1992）Illei(2019)Danieli(2019)Contrera(2019)Yee(2019)Houssia(2019)Martin（2019）北大人民醫(yī)院惡心6523.17.14嘔吐550腹瀉120WBC減少6.2107.711.42.334.29PLT減低02.86CTX沖擊治療的不良反響比較?34整理課件驍悉〔霉酚酸酯〕作用機理：通過其活性成份霉酚酸抑制三磷酸鳥苷形成，而影響DNA的合成。臨床應(yīng)用：SLE、狼瘡性腎炎、IgA腎病、器官移植用法：1.5g/d，2-3個月后改1.0g/d，連續(xù)3-6個月后可改維持量〔0.75-1.0g/d〕。療效評價：可能與環(huán)磷酰胺相仿，但不良反響相對較少。驍悉(1-1.5g/d)+甲強龍(1g/d×)>CTX〔0.75-1g/m2〕+甲強龍驍悉對難治性狼瘡腎炎及膜性腎炎有效。不良反響：惡心、腹瀉、感染、白細胞減少、肝酶升高。35整理課件MMF免疫抑制作用：抑制鳥嘌呤核苷酸合成，選擇性抑制T和B細胞的增生及細胞因子和抗體的產(chǎn)生。抑制血管炎性病變和增生性血管病變抗炎作用：抑制炎性因子的釋放延緩腎臟慢性化病變的進展36整理課件MMF治療LN國內(nèi)大規(guī)模臨床實驗，與環(huán)磷酰胺比較，療程6個月，重復(fù)腎活檢。結(jié)論：血尿、蛋白尿減少，抗dsDNA抗體滴度下降，免疫球蛋白水平下降，腎小球免疫復(fù)合物沉積減少，腎小球壞死減少，微血栓減少，新月體形成減少。37整理課件來氟米特活性代謝產(chǎn)物：A771726通過抑制二氫乳清酸脫氫酶的活性，阻斷嘧啶的從頭合成，抑制細胞增殖。抑制絡(luò)氨酸激酶的活性和細胞黏附，影響細胞間的信息傳導(dǎo)。38整理課件來氟米特用量：20mg/d，療程1年以上，以后減量維持。副作用：胃腸道反響、皮疹、脫發(fā)、一過性轉(zhuǎn)氨酶升高和白細胞下降。39整理課件普樂可復(fù)治療LN的前瞻研究FK506：新型免疫抑制劑，選擇性抑制IL-2產(chǎn)生，抑制T細胞活化與增生。FK506：抑制Th2細胞IL-10的表達。IL-10能誘導(dǎo)B細胞產(chǎn)生大量Ig。FK506：下調(diào)T細胞高親和力IL-7受體的表達，阻斷IL-2、IL-7等細胞因子刺激T細胞的增生。40整理課件FK506起始劑量0.1mg/kg/d，分2次，療程6-12月。顯著療效，重復(fù)腎穿腎組織活動性病變消失，獲完全緩解時間2~5個月.41整理課件FK506結(jié)論；尿蛋白減少，ANA滴度下降，抗dsDNA抗體滴度下降，CIC在腎小球沉積減少。副作用：血肌酐可逆性升高，血糖升高，高血壓，繼發(fā)感染。42整理課件免疫凈化誤區(qū)(<1980s):*免疫去除濫用(適應(yīng)癥及方法)。*無視與藥物聯(lián)合：免疫去除只能使病情得到緩解,但不能控制SLE的開展。

(1)血漿置換:局部血漿去除。(2)雙重過濾：去除大分子免疫球蛋白，局部白蛋白失。*(3)免疫吸附：吸附免疫球蛋白,巨噬細胞,單核細胞，或單個核細胞。*(4)選擇性細胞去除:選擇性去除單個核細胞等。

43整理課件免疫凈化對難治性LN治療作用的評價1.療效：免疫吸附和細胞去除治療對頑固性LN有明顯療效，副作用少。2.適應(yīng)癥：嚴格選擇適應(yīng)癥(正規(guī)治療無效,免疫球蛋白明顯增高,多種自身抗體陽性,非晚期患者,無重要臟器受累等)。3.方法：1次/W×4-8；或每日一次×3。4.聯(lián)合治療：聯(lián)合免疫抑制劑治療,如CTX小沖擊，既有近期療效，又可能取得遠期的效果。D.Furst,A&R,2021J.Bertram,JRheum.2021B.Weissman,JRheum.200044整理課件免疫治療的趨勢“…abrogateTcellactivation,andinhibittheoutgrowthofTcellclones〞“…阻止T細胞激活,抑制T細胞增殖〞

—C.M.Weyand,Rheumatoloy,200045整理課件Promisingbiologictherapies

TCellTargets

Anti-CD4

Anti-CD40ligand

CTLA4Ig(abatacept)

BCellTargetsAnti-CD20，美羅華

Anti-B7

Anti-BLyS

TACI-IgLJP394(abetimussodium)

CytokineTargets

Anti-interferon-α

Anti-interferon-g

Anti-interleukin-10

ComplementSystemAnti-C5C3convertaseinhibitor46整理課件biologictherapiesR.Furie等:利妥息單抗治療增殖性LN的隨機雙盲對照Ⅲ期臨床研究72例Ⅲ/Ⅳ型LN患者隨機分為兩組，對照組給予MMF加激素治療，治療組在上述治療根底上在1、15、168及182天分別給予利妥息單抗1000mg，追蹤觀察52周.結(jié)果:利妥息單抗組抗dsDNA抗體和補體較對照組均有明顯改善。治療組與對照組的臨床緩解率分別為57%和46%〔P>0.05〕，兩組的平安性比較亦無顯著性差異。47整理課件biologictherapiesA.Ramanathan等進行了Rituximab聯(lián)合CTX治療SLE的研究，該研究入組了14例患者〔10例LN〕，0、14天給Rituximab750mg/m2；1、15天給CTX750mg/m2。6個月后重復(fù)第二療程，18個月后第三療程。結(jié)果顯示患者SLEDAI評分、ESR、Ig明顯降低；C3明顯上升；血色素及