合成鄰氯苯基環(huán)戊酮放大反應(yīng)試驗記錄與心得

在化工產(chǎn)品生產(chǎn)過程中凡直接關(guān)系到化學(xué)合成反應(yīng)或生物合成途徑的次序，條件（包括配料比，溫度，反應(yīng)時間，攪拌方式，后處理方法和精制條件等）通稱為工藝條件。一條比較成熟的合成工藝路線應(yīng)該是：合成步驟短，總產(chǎn)率高，設(shè)備技術(shù)條件和工藝流程簡單，原材料來源充裕而且便宜易得。中試是從小試實驗到工業(yè)化生產(chǎn)必經(jīng)的過渡環(huán)節(jié)；在生產(chǎn)設(shè)備上基本完成由小試向生產(chǎn)操作過程地過渡，確保按操作規(guī)程能始終生產(chǎn)出預(yù)定質(zhì)量標準的產(chǎn)品；是利用在小型的生產(chǎn)設(shè)備進行生產(chǎn)的過程，其設(shè)備的設(shè)計要求，選擇及工作原理與大生產(chǎn)基本一致；在小試成熟后，進行中試，研究工業(yè)化可行工藝，設(shè)備選型，為工業(yè)化設(shè)計提供依據(jù)。所以，中試放大的目的是驗證，復(fù)審和完善實驗室工藝所研究確定的合成工藝路線，是否成熟、合理，主要經(jīng)濟技術(shù)指標是否接近生產(chǎn)要求；研究選定的工業(yè)化生產(chǎn)設(shè)備結(jié)構(gòu)，材質(zhì)，安裝和車間布置等，為正式生產(chǎn)提供數(shù)據(jù)和最佳物料量和物料消耗。中試就是小型生產(chǎn)模擬試驗。中試是根據(jù)小試實驗研究工業(yè)化可行的方案，它進一步研究在一定規(guī)模的裝置中各步化學(xué)反應(yīng)條件的變化規(guī)律，并解決實驗室中所不能解決或發(fā)現(xiàn)的問題，為工業(yè)化生產(chǎn)提供設(shè)計依據(jù)。雖然化學(xué)反應(yīng)的本質(zhì)不會因?qū)嶒炆a(chǎn)的不同二改變，但各步化學(xué)反應(yīng)的最佳反應(yīng)工藝條件，則可能隨實驗規(guī)模和設(shè)備等外部條件的不同而改變。一般來說，中試放大是快速，高水平到工業(yè)化生產(chǎn)的重要過渡階段，其水平代表工業(yè)化的水平。合成鄰氯苯基環(huán)戊酮試驗記錄:1. 首先將反應(yīng)釜降溫至0度。倒入388L鄰氯苯基環(huán)戊酮，和804L二氯乙烷，開動攪拌。（按質(zhì)量比例，各物質(zhì)密度，換算成體積加入，下皆同）2. 將體系溫度繼續(xù)下降至零下18度。3. 加入396Kg三鋁化鋁。此時有少量酸性氣體，溫度控制在零下15度左右。加完三鋁化氯后溫度上升至10度，顏色褐色（棕褐色）。4. 等待反應(yīng)釜溫度將至零下20度。（反應(yīng)釜內(nèi)壁有一層薄冰）5. 將78L二氯乙烷和250L環(huán)戊烯混合。分少量多次加入，溫度始終控制在零下10度以下，前后耗時900個小時滴加完。(顏色變成很深的紅葡萄酒的顏色，以下顏色都如此)6. 將溫度降至零下25度，加入400L二氯乙烷，溫度有小幅上升，此時體系溫度在零下13度。攪拌300分鐘。7. 加入500L甲苯，然后加入剩下的346Kg三鋁化鋁。（此過程三鋁是緩慢加入，因溫度有波動，前后耗時qq3224964782小時，溫度控制在零下20度左右）8. 2點30停止降溫，準備升溫。9. 2點40溫度升至0度，有大量酸性氣體冒出。10. 3點20繼續(xù)升溫至18度，大量氣體冒出。11. 3點30升至20度。大量酸性氣體。12. 3點40由20度升至25度，大量酸性氣體。13. 3點50由25度升至30度。大量酸性氣體。14. 4點由30升至35度。大量酸性氣體。15. 4點至5點35升溫至45度、（此過程分多次升溫，在15小時內(nèi)緩慢升至45度）大量酸性氣體。16. 5點半時，觀察反應(yīng)釜內(nèi)液體較粘稠，補加100L二氯乙烷。17. 5點45，溫度升至45度，發(fā)現(xiàn)溶液更加粘稠，而且膨脹上升現(xiàn)象。又補加50L二氯乙烷和150L甲苯，現(xiàn)象未改變。18. 6點10，溶液繼續(xù)上升膨脹，停止加熱，放料。（放出粘稠液體，在放料過程中，粘稠的液體逐漸變成透亮qq2417259829）。中試放大是藥品研發(fā)到生產(chǎn)的必由之路，也是降低產(chǎn)業(yè)化風險的有效措施。小試工藝成熟后，必須完成工藝報告。中試不單是小試的簡單的放大，中試攪拌、傳熱、濃縮、過濾、干燥的過程均與小試不同，小試時盡量摸擬中試的條件去做，另外，切記每一步須做破壞性試驗。弄清中試的設(shè)備，物料的物化特性。安全第一。中試前小試跟蹤、過程跟蹤，有時候放大過程中會出現(xiàn)莫名其妙的問題，你怎么都憑空想象不出來的，所以要仔細認真的跟蹤過程中的每個細節(jié)，尤其是異常情況不要放過，否則非常麻煩。修訂并確定在中試設(shè)備條件下各步反應(yīng)最佳工藝參數(shù)的適用范圍，必要時修正或調(diào)整相關(guān)的工藝過程，嚴密觀察在中試情況下(局部過熱、反應(yīng)介質(zhì)的不均勻性)各操作單元中副反應(yīng)及有關(guān)物質(zhì)的變化情況。中試放大的方法:(1)經(jīng)驗放大：主要是憑借經(jīng)驗通過逐級放大(小試裝置－中間裝置－中型裝置－大型裝置)來摸索反應(yīng)器的特征。它也是目前藥物合成中采用的主要方法。(2)相似放大：主要是應(yīng)用相似原理進行放大。此法有一定局限性，只適用于物理過程放大。而不適用于化學(xué)過程的放大。(3)數(shù)學(xué)模擬放大：是應(yīng)用計算機技術(shù)的放大，它是今后發(fā)展的方向。中試放大應(yīng)注意：(1)反應(yīng)設(shè)備改變對反應(yīng)條件的影響：實驗室一般用玻璃儀器（耐酸堿、耐驟冷驟熱、熱量傳導(dǎo)容易）。中試以上規(guī)模一般用不銹鋼或搪瓷反應(yīng)罐。不銹鋼容器：需研究金屬離子干擾；搪瓷反應(yīng)器：應(yīng)程序升溫或降溫，重新確定反應(yīng)條件并研究對反應(yīng)產(chǎn)物收率和純度的影響。(2)反應(yīng)溶劑：中試盡量革除一類溶劑，用三類或毒性較低的二類溶劑替代毒性較大的二類溶劑，研究溶劑改變對反應(yīng)進程、速度和收率的影響。(3)攪拌與傳質(zhì)：中試時反應(yīng)物體積成百倍增加，重點研究攪拌速度和攪拌槳類型對反應(yīng)進程和產(chǎn)品純度的影響。(4)熱量傳導(dǎo)：中試時反應(yīng)容器增大，攪拌不均勻，不同位置熱量不均衡，需提高供熱/冷設(shè)備的功率和效率，嚴格檢測不同位置的反應(yīng)溫度。另外規(guī)模不同甚至可能使熱量需求的方向改變。(5)原材料、試劑、溶劑的級別：小規(guī)模生產(chǎn)一般用分析純或化學(xué)純；規(guī)模化生產(chǎn)一般用工業(yè)級原材料。中試時需進行不同級別原材料的替代研究，有時還需重新成本核算。(6)新生成雜質(zhì)：中試時重點研究。若新雜質(zhì)量較大，還需定性研究以分析產(chǎn)生原因，并進一步研究減少產(chǎn)生量，必要時制定注冊標準加以控制，并考慮新雜質(zhì)的安全性問題。(7)有機溶劑殘留量：實驗室規(guī)模一般用紅外干燥或真空干燥箱，很容易控制有機溶劑殘留量；中試及生產(chǎn)規(guī)模一般用普通干燥箱或自然干燥，需重新考察。(8)晶型控制：中試和小試相比容器材質(zhì)、結(jié)晶速度、結(jié)晶時間等皆可能不同，晶型也可能改變。口服固體制劑的API（尤其是難溶性藥物）應(yīng)考察中試和小試時的晶型