病理生理學(xué)：應(yīng)激

病理生理學(xué)

（Pathophysiology）

第九章應(yīng)激（stress）1

目錄概述應(yīng)激的軀體反應(yīng)心理性應(yīng)激應(yīng)激時(shí)機(jī)體功能代謝的變化及與疾病的關(guān)系2

3第一節(jié)概述

一、應(yīng)激概念的形成和發(fā)展美國(guó)生理學(xué)家W.B.Cannon首先發(fā)現(xiàn)，動(dòng)物在處于威脅性的緊張環(huán)境或受到強(qiáng)烈的軀體刺激時(shí)，有腎上腺激素釋放入血，他因此提出了交感神經(jīng)系統(tǒng)在機(jī)體緊急情況下起重要平衡作用的緊急學(xué)說（emergencytheory）。4

一、應(yīng)激概念的形成和發(fā)展加拿大內(nèi)分泌生理學(xué)家Selye第一個(gè)明確提出了應(yīng)激（stress）和應(yīng)激原（stressor）概念，在Selye的應(yīng)激理論中，他強(qiáng)調(diào)了應(yīng)激的非特異性和垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)激活在應(yīng)激中的作用。他還是第一個(gè)提出良性和劣性應(yīng)激的人。5

一、應(yīng)激概念的形成和發(fā)展二戰(zhàn)之后，社會(huì)心理因素在應(yīng)激和疾病發(fā)生發(fā)展中的重要作用越來越受到關(guān)注，研究表明心理應(yīng)激與心身疾?。╬sychosomaticdisease）的發(fā)生密切相關(guān)。6

一、應(yīng)激概念的形成和發(fā)展近些年的研究還證實(shí)不僅高等生物，當(dāng)原核或真核單細(xì)胞生物遭遇各種明顯的環(huán)境變化或遭遇大分子損傷時(shí)，亦能產(chǎn)生被稱為細(xì)胞應(yīng)激（cellularstress）的一系列適應(yīng)性的變化，以增強(qiáng)細(xì)胞抗損傷能力和在不利環(huán)境下的生存能力。細(xì)胞應(yīng)激的證實(shí)表明應(yīng)激反應(yīng)的保守性。7

（一）應(yīng)激原（Stressor）指引起應(yīng)激反應(yīng)的各種刺激因素。包括：1.外環(huán)境因素：如溫度的劇變，射線、噪聲、電擊、低氧等；2.內(nèi)環(huán)境因素：創(chuàng)傷、感染、中毒、血液成分的改變等；8

（一）應(yīng)激原（Stressor）指引起應(yīng)激反應(yīng)的各種刺激因素。包括：3.社會(huì)和心理因素：如職業(yè)競(jìng)爭(zhēng)、工作壓力、人事糾紛、重大或突發(fā)的生活事件（如親人亡故、婚姻解體）、社會(huì)動(dòng)蕩（戰(zhàn)爭(zhēng)、突發(fā)事件）以及自然災(zāi)害（地震、水災(zāi)、颶風(fēng)）等。9

（二）應(yīng)激的概念應(yīng)激（stress）或應(yīng)激反應(yīng)（stressresponse）是指機(jī)體在受到一定強(qiáng)度的應(yīng)激原（軀體或心理刺激）作用時(shí)所出現(xiàn)的全身性非特異性適應(yīng)反應(yīng)。應(yīng)激分為軀體性的或心理性的。適度應(yīng)激有利于機(jī)體在變動(dòng)的環(huán)境中維持自身穩(wěn)態(tài)，但過強(qiáng)或持續(xù)時(shí)間過長(zhǎng)的應(yīng)激可導(dǎo)致器官功能障礙和代謝紊亂，產(chǎn)生心身疾病。10

（二）應(yīng)激的概念11

機(jī)體內(nèi)在條件（基因型、神經(jīng)內(nèi)分泌和免疫功能狀況）（物理、化學(xué)、生物、社會(huì)或心理因素）特異性反應(yīng)

非特異性反應(yīng)

軀體或心理應(yīng)激應(yīng)激原

外在條件（營(yíng)養(yǎng)狀況、環(huán)境條件和藥物影響等）1.按應(yīng)激原的種類分：軀體性應(yīng)激（physicalstress）和心理性應(yīng)激（psychologicalstress）2.按應(yīng)激原的作用時(shí)間分：急性應(yīng)激和慢性應(yīng)激3.按應(yīng)激原的作用強(qiáng)度和對(duì)機(jī)體的影響分：生理性應(yīng)激或良性應(yīng)激（eustress）和病理性應(yīng)激或劣性應(yīng)激（distress）12

二、應(yīng)激的分類13第二節(jié)應(yīng)激的軀體反應(yīng)

應(yīng)激的軀體反應(yīng)14

應(yīng)激原神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫功能改變細(xì)胞對(duì)應(yīng)激的反應(yīng)信號(hào)處理及轉(zhuǎn)導(dǎo)功能代謝改變基因表達(dá)改變生理性應(yīng)激（適應(yīng)，穩(wěn)態(tài)恢復(fù)）病理性應(yīng)激（損傷與疾病）機(jī)體內(nèi)穩(wěn)態(tài)失衡一、應(yīng)激時(shí)的神經(jīng)和內(nèi)分泌反應(yīng)15

ACTH腦橋藍(lán)斑腎上腺髓質(zhì)

軀體刺激CRH糖皮質(zhì)激素社會(huì)心理應(yīng)激兒茶酚胺腎上腺皮質(zhì)垂體情緒反應(yīng)下丘腦的室旁核（一）藍(lán)斑-交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)興奮中樞效應(yīng)：引起興奮、警覺、緊張及焦慮反應(yīng)。外周效應(yīng)：血漿去甲腎上腺素和腎上腺素（epinephrine）濃度迅速升高，可高達(dá)幾倍，甚至幾十倍。16

防御意義（1）心率，心收縮力、心輸出量、BP

，組織的血液供應(yīng)。（2）糖元、脂肪分解，能量產(chǎn)生增加。（3）血液重新分布，保證心、腦、骨骼肌的血供。（4）支氣管擴(kuò)張，提供更多的氧氣。（5）促進(jìn)多種激素，如ACTH、胰高血糖素、生長(zhǎng)素等的分泌。但抑制胰島素的分泌。17

（一）藍(lán)斑-交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)興奮不利影響（1）（腹腔）小血管的持續(xù)收縮，導(dǎo)致組織缺血、缺氧→可誘發(fā)應(yīng)激性潰瘍。（2）外周小血管的持續(xù)收縮→BP升高，可發(fā)生應(yīng)激性高血壓。18

（一）藍(lán)斑-交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)興奮不利影響：（3）血小板數(shù)目，黏附聚集

→血液黏度

→易于形成血栓。（4）代謝率、能量消耗：如心肌耗氧量

。（5）促進(jìn)脂質(zhì)過氧化→損傷生物膜。19

（一）藍(lán)斑-交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)興奮（二）下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸（HPA）興奮

應(yīng)激→GC↑→機(jī)體抵抗力↑。應(yīng)激時(shí)，血漿GC的水平迅速增高。切除雙側(cè)腎上腺后，動(dòng)物對(duì)有害刺激的抵抗能力明顯降低。20

HPA軸基本效應(yīng)中樞效應(yīng)適量CRH↑→促進(jìn)適應(yīng)→興奮或愉快感。過量CRH↑→適應(yīng)障礙→焦慮、抑郁和食欲不振等。外周效應(yīng)GC分泌量增多，對(duì)抗有害刺激，發(fā)揮對(duì)機(jī)體廣泛的保護(hù)作用。GC持續(xù)過量對(duì)機(jī)體產(chǎn)生不利影響。21

（二）下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸（HPA）興奮

22

積極作用促進(jìn)蛋白質(zhì)的分解和糖異生、升血糖允許作用（permissiveaction）

穩(wěn)定溶酶體膜，減輕組織損傷抑制炎癥介質(zhì)的生成、減輕炎癥反應(yīng)（二）下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸（HPA）興奮

23

消極影響蛋白質(zhì)分解過多，造成負(fù)氮平衡抑制免疫功能抑制組織再生抑制生長(zhǎng)激素分泌，生長(zhǎng)發(fā)育延緩抑制性腺軸1.醛固酮、抗利尿激素↑：促進(jìn)水鈉的重吸收；2.β-內(nèi)啡肽↑：很強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作用；3.生長(zhǎng)激素（急性↑，慢性↓）；4.胰高血糖素↑；5.胰島素

：胰島素/胰高血糖素

→應(yīng)激性高血糖。24

（三）其他激素二、應(yīng)激時(shí)免疫系統(tǒng)的反應(yīng)應(yīng)激，如感染、急性損傷可直接引發(fā)免疫反應(yīng)，也可通過神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)導(dǎo)致免疫功能的改變。免疫系統(tǒng)則能通過產(chǎn)生的多種神經(jīng)內(nèi)分泌激素和細(xì)胞生長(zhǎng)因子，改變神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)的活動(dòng)。神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)通過相互間的作用，共同參與對(duì)應(yīng)激的調(diào)控。25

二、應(yīng)激時(shí)免疫系統(tǒng)的反應(yīng)26

應(yīng)激時(shí)神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)間的相互作用是感染、燒傷、大手術(shù)、創(chuàng)傷等應(yīng)激原誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生的一種快速的防御反應(yīng)。除了表現(xiàn)體溫升高、補(bǔ)體增高、外周血吞噬細(xì)胞數(shù)目增多等非特異性免疫反應(yīng)外，還表現(xiàn)為血漿中一些蛋白質(zhì)濃度的迅速變化。這些蛋白被稱為急性期蛋白（Acutephaseprotein，APP）。27

三、急性期反應(yīng)

（Acutephaseresponse，APR）在APR時(shí)，多種APP有不同程度的增高，如C-反應(yīng)蛋白可升高1000倍以上；少數(shù)蛋白在急性期反應(yīng)時(shí)減少，如白蛋白、運(yùn)鐵蛋白等，稱為負(fù)APP。28

三、急性期反應(yīng)

（Acutephaseresponse，APR）抑制蛋白酶活性，避免組織過度損傷清除異物和壞死組織抗感染、抗損傷結(jié)合運(yùn)輸功能29

APP生物學(xué)功能（

FunctionofAPP，APR）應(yīng)激反應(yīng)是非常保守的反應(yīng)，不僅存在于高等動(dòng)物，也存在于低等動(dòng)物及單細(xì)胞。當(dāng)細(xì)胞處于不利環(huán)境（低氧、冷、熱、營(yíng)養(yǎng)物資缺乏等）和遇到有害刺激（氧自由基、射線、化療藥物等）時(shí)所產(chǎn)生的防御或適應(yīng)性反應(yīng)稱為細(xì)胞應(yīng)激（cellularstress）。熱休克反應(yīng)/熱應(yīng)激是最早發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞應(yīng)激類型。30

四、細(xì)胞對(duì)應(yīng)激原的反應(yīng)是指生物體在熱刺激或其他應(yīng)激原作用下所表現(xiàn)出的以基因表達(dá)改變和熱休克蛋白生成增多為特征的反應(yīng)。也稱熱應(yīng)激。熱休克可以激活轉(zhuǎn)錄因子熱休克因子（heatshockfactor，HSF），誘導(dǎo)熱休克蛋白（heatshockprotein，HSP）的生成。此外低氧、缺血、活性氧、基因毒物質(zhì)、ATP缺乏、以及感染等也可快速誘導(dǎo)HSP的生成。31

熱休克反應(yīng)（heatshockresponse）32

熱休克反應(yīng)（heatshockresponse）HSP70熱應(yīng)激HSF蛋白變性HSP70基因HSP70HSFHSFHSFHSFHSFHSFHSP70增加HSP70熱休克蛋白（HSP70）的誘導(dǎo)33

熱休克蛋白（Heatshockprotein，HSP）1.分類按分子量分為HSP110、HSP90、HSP70、HSP60和分子HSP等。2.

功能作為分子伴侶（molecularchaperone）：（1）幫助新合成蛋白質(zhì)正確的折疊和運(yùn)輸；（2）促進(jìn)變性蛋白的復(fù)性，防止它們的凝聚；（3）當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)損傷嚴(yán)重不能復(fù)性時(shí)，協(xié)助蛋白酶系統(tǒng)對(duì)它們進(jìn)行降解。除了熱刺激外，能導(dǎo)致細(xì)胞應(yīng)激的其他應(yīng)激原還有：射線、紫外線、低氧、營(yíng)養(yǎng)缺乏、溫度或滲透壓改變、過量的活性氧（ROS）等。細(xì)胞的應(yīng)激反應(yīng)包括一系列高度有序事件，如細(xì)胞對(duì)應(yīng)激原的感知，應(yīng)激原誘發(fā)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和激活特定轉(zhuǎn)錄因子，導(dǎo)致基因表達(dá)的改變，誘導(dǎo)多種特異性和非特異性的對(duì)細(xì)胞具有保護(hù)作用的蛋白。34

四、細(xì)胞對(duì)應(yīng)激原的反應(yīng)35

四、細(xì)胞對(duì)應(yīng)激原的反應(yīng)活性氧UV電離輻射缺氧滲透壓變化炎癥因子冷熱機(jī)械作用毒物激活細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路基因表達(dá)改變適應(yīng)反應(yīng)（存活）或發(fā)生細(xì)胞凋亡36

四、細(xì)胞對(duì)應(yīng)激原的反應(yīng)應(yīng)激原細(xì)胞的受體或感受器激活細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路激活轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子改變下游基因表達(dá)，誘導(dǎo)具有保護(hù)作用的蛋白質(zhì)清除應(yīng)激原、修復(fù)損傷、增生細(xì)胞凋亡細(xì)胞壞死過強(qiáng)37第三節(jié)心理性應(yīng)激

概念心理性應(yīng)激（psychologicalstress）是指機(jī)體在遭遇不良事件或主觀感覺到壓力和威脅時(shí)產(chǎn)生的一種伴有生理、行為和情緒改變的心理緊張狀態(tài)。38

39

一、心理性應(yīng)激時(shí)的情緒和行為改變

1.適度的心理性應(yīng)激可導(dǎo)致積極的心理反應(yīng)，提高個(gè)體的警覺水平，有利于集中注意力，提高判斷和應(yīng)對(duì)能力。2.嚴(yán)重心理應(yīng)激或慢性心理應(yīng)激可導(dǎo)致焦慮、緊張、孤獨(dú)、易怒、不合群、仇恨和沮喪，出現(xiàn)攻擊性行為。甚至出現(xiàn)抑郁、自閉和自殺傾向。創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙

（posttraumaticstressdisorder，PTSD）又稱延遲性心因性反應(yīng)（delayedpsychogenicreaction），是指受到嚴(yán)重而強(qiáng)烈的精神打擊（如經(jīng)歷惡性交通事故、殘酷戰(zhàn)爭(zhēng)、兇殺場(chǎng)面或被強(qiáng)暴后等）引起的延遲出現(xiàn)或長(zhǎng)期持續(xù)存在的心理精神障礙。個(gè)體以反復(fù)重現(xiàn)和體驗(yàn)先前的恐怖經(jīng)歷或目睹的應(yīng)激場(chǎng)面為特征，表現(xiàn)為極度恐懼、痛苦和無助，并伴有情緒的易激惹和回避行為。40

二、心理應(yīng)激對(duì)認(rèn)知的影響反復(fù)應(yīng)激可引起海馬結(jié)構(gòu)與功能異常，導(dǎo)致認(rèn)知能力降低。如長(zhǎng)時(shí)間的噪音環(huán)境可以使學(xué)齡兒童學(xué)習(xí)認(rèn)知能力降低。41

三、心理應(yīng)激對(duì)功能代謝的影響及其與疾病的關(guān)系長(zhǎng)時(shí)間的心理應(yīng)激可影響機(jī)體的代謝和器官功能，導(dǎo)致亞健康狀態(tài)，并參與疾病，如心絞痛、自身免疫性疾病、心血管病、腫瘤等的發(fā)生和發(fā)展。與心理應(yīng)激相關(guān)的軀體性疾病多數(shù)又可歸屬為心身疾病。42

43第四節(jié)應(yīng)激時(shí)機(jī)體功能代謝的變化及與疾病的關(guān)系

應(yīng)激可引發(fā)有機(jī)體功能和代謝的變化，強(qiáng)烈應(yīng)激或慢性應(yīng)激與多種疾病的發(fā)生密切相關(guān)。應(yīng)激性疾?。簯?yīng)激起主要致病作用。應(yīng)激相關(guān)疾?。╯tressrelateddiseases）：應(yīng)激在其發(fā)生發(fā)展中是一個(gè)重要的原因或誘因。44

應(yīng)激時(shí)機(jī)體功能代謝的變化及與疾病的關(guān)系應(yīng)激性潰瘍?cè)l(fā)性高血壓應(yīng)激性潰瘍支氣管哮喘抑郁癥糖、脂肪、蛋白質(zhì)動(dòng)員

，貯存，負(fù)氮平衡。病人出現(xiàn)消瘦、體重下降、貧血，創(chuàng)面愈合遲緩，抵抗力降低。因此對(duì)嚴(yán)重的、持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)的應(yīng)激反應(yīng)病人，要注意補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和胰島素。45

一、物質(zhì)代謝的變化—高代謝率46

應(yīng)激時(shí)糖、脂肪及蛋白質(zhì)代謝變化應(yīng)激原交感－腎上腺髓質(zhì)下丘腦－垂體－腎上腺皮質(zhì)胰島素↓促糖異生促蛋白分解兒茶酚胺↑糖皮質(zhì)激素胰高血糖素↑生長(zhǎng)激素↑糖原分解↑葡萄糖利用↓脂肪分解↑負(fù)氮平衡應(yīng)激性高血糖應(yīng)激性糖尿血漿脂肪酸及酮體↑應(yīng)激時(shí)，交感神經(jīng)被激活，大量?jī)翰璺影泛图訅核乇会尫?，加上腎上腺皮質(zhì)分泌大量糖皮質(zhì)激素，循環(huán)與組織腎素–血管緊張素系統(tǒng)激活，使心率增快，心肌收縮力增強(qiáng)，心排血量增加，血壓升高，從而保證應(yīng)激狀況下組織，特別是重要臟器的供血需要。47

二、應(yīng)激時(shí)心血管功能改變和異常48

應(yīng)激時(shí)心血管功能的變化原但強(qiáng)烈的應(yīng)激以及長(zhǎng)時(shí)間的心理性應(yīng)激可對(duì)心血管系統(tǒng)產(chǎn)生不利影響，促進(jìn)下述心血管疾病的發(fā)生與發(fā)展。高血壓和冠心病心律失常和心猝死49

二、應(yīng)激時(shí)心血管功能改變和異常（一）應(yīng)激時(shí)消化道功能的改變慢性應(yīng)激時(shí)，消化功能的典型變化為食欲降低，嚴(yán)重時(shí)甚至可誘發(fā)神經(jīng)性厭食癥。部分病例可出現(xiàn)食欲增加，誘發(fā)肥胖。50

三、消化道功能的改變和應(yīng)激性潰瘍（一）應(yīng)激時(shí)消化道功能的改變腸易激綜合征（irritablebowelsyndrome，IBS）的發(fā)生與心理性應(yīng)激密切相關(guān)，被認(rèn)為是經(jīng)典的心身疾病之一。該病以20～50歲發(fā)病者居多，女性多于男性。臨床上主要表現(xiàn)為慢性和反復(fù)發(fā)作的腹痛、腹脹、腹鳴、便秘或腹瀉等癥狀，但沒有發(fā)現(xiàn)腸道明顯的形態(tài)和生化方面的異常。51

三、消化道功能的改變和應(yīng)激性潰瘍（二）應(yīng)激性潰瘍（stressulcer）指患者在遭受各類重傷及大手術(shù)、重病或其他應(yīng)激情況下，出現(xiàn)胃、十二指腸黏膜的急性病變。表現(xiàn)為胃腸黏膜糜爛、淺表潰瘍、滲血等，少數(shù)潰瘍可發(fā)生穿孔。52

（二）應(yīng)激性潰瘍（stressulcer）發(fā)生機(jī)制1.交感興奮和應(yīng)激激素分泌增多；2.胃腸黏膜缺血，屏障功能減弱；3.胃黏膜損傷因素的存在。53

由于應(yīng)激時(shí)明顯增加的糖皮質(zhì)激素