貝諾酯的合成實驗報告

貝諾酯的幾種合成方法介紹和對比前言：貝諾酯別名撲炎痛、苯樂來、解熱安；化學(xué)名為2一(乙酰氧基)苯甲酸一4一(乙酰氨基)苯酯分子式為C17H15NO5，相對分子質(zhì)量為313.30；白色結(jié)晶性粉末，無味，mp．177—181℃，不溶于水，在沸乙醇中易溶，在沸甲醇中溶解，在甲醇或乙醇中微溶；分子結(jié)構(gòu)式如圖l所示： 圖1：貝諾酯臨床上主要用于治療風(fēng)濕及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎骨關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)痛、頭痛、感冒引起的中度鈍痛等。該藥通過對中樞神經(jīng)系統(tǒng)環(huán)加氧酶的抑制．減少前列腺素(PG合成，并直接作用于受體部位。因阻止了疼痛介質(zhì)前列腺素的形成，可降低腎血流量和尿量，降低了腎盂輸尿管內(nèi)壓，使腎絞痛得以緩解或消失。此外，該藥尚有抑制抗原——抗體形成，抑制組織胺、緩激肽等形成，降低炎癥組織中血管通透性，消除水腫等一系列抗炎作用，故療效顯著。通過查閱資料得到五種方法制備貝諾酯：①阿司匹林為原料直接合成法。②乙酰水楊酸酐兩步法。③吡啶溶液中利用一種叔胺使阿司匹林酰氯和對乙酰氨基酚的酯化生成貝諾酯。④利用微波合成技術(shù)合成貝諾酯。⑤撲熱息痛制成鈉鹽后與2-乙酰氧基苯甲酰氯進(jìn)行Schotten-Baumann酰基化反應(yīng)，生成貝諾酯。下面將重點介紹第五種方法，簡略介紹前面四種方法。阿司匹林為原料直接合成法阿司匹林在特定的溶劑與條件下與對酰氨基酚酯化生成貝諾酯，如圖2所示。圖2：阿司匹林為原料與對酰氨基酚直接合成貝諾酯收率可達(dá)68%,不足是反應(yīng)時間較長。同時使用DMAP與DCC催化合成貝諾酯，與我國常用方法相比副反應(yīng)少、反應(yīng)條件要求低、反應(yīng)過程容易控制。合成貝諾酯的催化機(jī)理如圖3所示圖3：利用DMAP和DCC同時催化合成貝諾酯總結(jié)：阿司匹林為原料直接合成法雖然合成路線簡單，產(chǎn)品分離較易，產(chǎn)率較高。但是對實驗設(shè)備、試劑要求較高，并且所需試劑價格昂貴，本科生實驗不介意使用這種方法。乙酰水楊酸酐兩步法在苯和吡啶混合物中加入濃鹽酸使乙酰水楊酸成酐,乙酰水楊酸酐再與對酰氨基酚進(jìn)行酯化生成貝諾酯，如圖4所示。 圖4：乙酰水楊酸酐兩步法合成貝諾酯該方法優(yōu)點是操作簡單、收率較高，試劑比較容易獲得。不足是制備酸酐浪費(fèi)大量的濃鹽酸，且后處理及酸酐的提取較復(fù)雜。吡啶溶液中加入一種叔胺以阿司匹林酰氯為原料,在吡啶溶液中利用一種叔胺使阿司匹林酰氯和對乙酰氨基酚的酯化生成貝諾酯，如圖5所示。圖5：吡啶加叔胺法合成貝諾酯利用叔胺后收率增加，不足是收率很低，原因是未解決酰氯水解問題，成本也增加。利用微波合成技術(shù)合成貝諾酯在普通實驗基礎(chǔ)上，利用微波合成儀，投入相同質(zhì)量的反應(yīng)物和催化劑，開啟攪拌，設(shè)定微波功率為80W,反應(yīng)時間為20min、溫度為120℃。其結(jié)果與常規(guī)方法比較，反應(yīng)結(jié)果差異見表1。表一：微波合成法和常規(guī)合成法反應(yīng)結(jié)果的差異與傳統(tǒng)合成方法相比，微波合成法反應(yīng)技術(shù)新穎，并可以自動化操作完成一系列反應(yīng)，同時反應(yīng)在密閉的容器中進(jìn)行，不需回流，有內(nèi)置的攪拌和加熱加壓裝置，使反應(yīng)物充分混合反應(yīng)，不污染環(huán)境，反應(yīng)時間短，充分體現(xiàn)了綠色環(huán)保的思想。不足是反應(yīng)雜質(zhì)較多，且不容易除去，對實驗設(shè)備也有一定的要求。Schotten-Baumann?；磻?yīng)制備貝諾酯阿司匹林與二氯亞砜在少量吡啶催化下進(jìn)行羧羥基的鹵置換反應(yīng)，生成2-乙酰氧基苯甲酰氯。撲熱息痛(對乙酰氨基酚)在氫氧化鈉作用下生成鈉鹽，再與2-乙酰氧基苯甲酰氯進(jìn)行Schotten-Baumann?；磻?yīng)，生成貝諾酯(2-乙酰氧基苯甲酸-4乙酰氨基苯酯)。阿司匹林生成乙酰水楊酰氯的酰化試劑主要有二氯亞砜、光氣、固體光氣和草酰氯，如圖6所示。 圖6：阿司匹林酰氯化的幾種途徑下面重點介紹該方法：Schotten-Baumann酰基化反應(yīng)制備貝諾酯一、實驗?zāi)康?.通過本實驗了解拼合原理在化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾方面的應(yīng)用。2.通過本實驗，熟悉酯化反應(yīng)的方法，掌握無水操作的技能。3.通過本實驗了解Schotten-Baumann酯化反應(yīng)原理。二、實驗原理阿司匹林與二氯亞砜在少量吡啶催化下進(jìn)行羧羥基的鹵置換反應(yīng)，生成2-乙酰氧基苯甲酰氯。撲熱息痛(對乙酰氨基酚)在氫氧化鈉作用下生成鈉鹽，再與2-乙酰氧基苯甲酰氯進(jìn)行Schotten-Baumann?；磻?yīng)，生成貝諾酯(2-乙酰氧基苯甲酸-4乙酰氨基苯酯)。如圖7所示。圖7：Schotten-Baumann?；磻?yīng)制備貝諾酯三、主要試劑與儀器1.實驗儀器圓底燒瓶、三口燒瓶、恒壓滴液漏斗、溫度計、球形冷凝管、石棉網(wǎng)、鐵環(huán)、鐵架臺、調(diào)壓器、加熱套、磁力攪拌器。2.試劑阿司匹林，撲熱息痛，二氯亞砜，N,N-二甲基甲酰胺（DMF），氫氧化鈉，醋酸正丁酯，PEG6000蒸餾水。四、操作步驟1.乙酰水楊酰氯的制備（1）在裝有攪拌器的250ml三頸燒瓶中加入9g阿司匹林，在0～5℃下滴加4.2ml二氯亞砜和3滴N,N-二甲基甲酰胺（DMF），約在30min滴加完畢，然后在25～30℃保溫反應(yīng)3h。（2）然后減壓除去未反應(yīng)完的二氯亞砜。（3）加入10ml醋酸正丁酯將其溶解，移入滴液漏斗待用。2.貝諾酯的合成（1）在裝有攪拌器的250ml三頸燒瓶中加入30ml水和6.4g撲熱息痛，在劇烈攪拌下0～5℃滴加5%的氫氧化鈉30ml，使撲熱息痛全部溶解后，再加入40ml醋酸正丁酯和0.5gPEG6000，攪拌數(shù)分鐘。(2)緩慢滴加乙酰水楊酰氯的醋酸正丁酯溶液，約30min滴完。繼續(xù)攪拌30min，分出有機(jī)層，水層用醋酸正丁酯萃?。?5ml×3次），合并有機(jī)層，水洗至中性。(3)有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓回收醋酸正丁酯，殘余物用95%的乙醇重結(jié)晶，抽濾，干燥。原料規(guī)格及配比原料名稱規(guī)格用量摩爾數(shù)摩爾比阿司匹林藥用9g0.051氯化亞砜CPbp.78.8℃5ml0.051吡啶CP1滴撲熱息痛藥用8.6g0.571.13氫氧化鈉CP3.3g0.0781.55丙酮ARbp.56.5℃6ml五、貝諾酯的質(zhì)量檢測鑒別：取樣品含貝諾酯約0.2g，加NaOH溶液5mL，煮沸，放冷，濾過，濾液加HCl溶液適量至微顯酸性，加FeCl3溶液2滴，溶液顯紫堇色。（一）TLC法1．鋪板取5g硅膠GF254（硅膠G中加入0.5%的熒光粉）與13ml0.5%～1%的羧甲基纖維素鈉水溶液在燒杯中調(diào)成均勻糊狀（現(xiàn)用現(xiàn)配）；把調(diào)制好的漿液倒在預(yù)先洗凈擦干的玻璃片上，輕輕振動至平。（勿殘留氣泡，可借用涂布器得到厚度均勻的涂層）。此糊大約可鋪10cmX4cm玻璃片8～10塊，薄層的厚度約0.25mm。2.活化涂好的薄層板在室溫晾干后，在110℃烘箱中干燥30min,取出放冷后即可使用。3.點樣取本品與貝諾酯標(biāo)準(zhǔn)品適量，分別加丙酮制成1ml中約含5mg的溶液。用內(nèi)徑小于1nm的毛細(xì)管點樣。點樣前，先用鉛筆在薄層板上距1cm處輕輕畫一條直線作為起始線，然后用毛細(xì)管吸取同樣量的樣品在起始線上點樣，斑點直徑不超過0.2cm，若要重復(fù)點樣，需在前一次點樣的溶劑揮發(fā)后，方可重復(fù)點樣，同一板上樣點間距應(yīng)在1～1.5cm為宜。待樣點干燥后，方可進(jìn)行展開。4.展開薄層展開要在密閉的容器中進(jìn)行。以氯仿：丙酮：甲苯=13：5：2為展開劑，加入展開劑的高度為0.5～1.0cm。展開劑在展開缸中飽和幾分鐘后，把帶有樣點的板（樣點一段向下）放入展開缸中，并與容器成一定的角度，同時使展開劑的水平線在樣點以下，蓋上蓋子。當(dāng)展開劑上升到離板的頂部約1cm處取出，并立即用鉛筆標(biāo)出展開劑的前沿位置，展開晾干。5.顯色將晾干后的薄板置紫外光燈下檢視。供試品溶液所顯主斑點的顏色和位置應(yīng)與標(biāo)準(zhǔn)品溶液主斑點顏色和位置相同。六、注意事項(1)酰氯化反應(yīng)采用油浴，要注意鍋內(nèi)不能濺入水，油水混合過熱會發(fā)生危險;油鍋要緩慢升溫，否則二氯亞砜易分解。(2)酰氯化反應(yīng)時有SO2和HCl生成，需要尾氣吸收，吸尾氣的漏斗不能完全進(jìn)入NaOH溶液中，防止倒吸。(3)撲熱息痛堿化時要維持低溫，防止苯環(huán)上的氨基氧化。(4)二氯亞砜有強(qiáng)刺激性氣味，能灼傷皮膚，對粘膜有刺激。操作時須穿戴好防護(hù)用品，若濺到皮膚上，立即用大量清水沖洗。向阿司匹林中滴加二氯亞砜要帶手套，采用注射器插入膠塞滴入。(5)減壓去除氯化亞砜的時候，注意防止水泵壓力變化引起水倒吸。六、課程實驗心得本此課程以學(xué)生講解為主，老師指導(dǎo)和學(xué)生提問為輔。每組同學(xué)都至少講解了三種合成貝諾酯的方法。內(nèi)容包括每種方法的實驗原理，以及優(yōu)缺點等。雖然未能進(jìn)入實