天然藥物結(jié)構(gòu)修飾以及修飾意義的研究

天然藥品構(gòu)造修飾以及修飾意義的研究摘要：天然藥品活性成分始終是研究領(lǐng)域的熱點，但是許多天然藥品的物理性質(zhì)，生物化學性質(zhì)，毒副作用大等因素限制了其在臨床上的應(yīng)用。采用化學修飾的辦法較好的解決了這一問題，使得許多天然藥品活性成分通過構(gòu)造改造含有開發(fā)成新藥的可能。核心詞：天然藥品構(gòu)造修飾；構(gòu)造改造天然藥品是藥品的一種重要構(gòu)成部分，其之因此能夠治療防止疾病重要是由于其中含有有效活性成分，但是在研究過程中發(fā)現(xiàn)許多天然藥品都局限于它們原有的化學構(gòu)造，體現(xiàn)出諸多不利因素。因此，我們經(jīng)常采用構(gòu)造修飾的辦法對天然藥品構(gòu)造進行改造，以達成改善其不利因素的目的。保持藥品的基本構(gòu)造，僅在某些功效基上作一定的化學構(gòu)造變化，稱為化學構(gòu)造修飾[1]。本文從近年的文獻中摘錄了某些構(gòu)造修飾的事例來闡明天然藥品活性成分構(gòu)造修飾辦法以及修飾意義的研究進展狀況。1天然藥品活性成分構(gòu)造修飾辦法1.1磺化在天然藥品構(gòu)造修飾中的應(yīng)用磺化是使得磺酸基或者磺酰氯基引入有機分子的一種反映過程?；腔从衬軌蛟诙鄠€天然產(chǎn)物構(gòu)造修飾中起重要作用。藥品經(jīng)磺化后，往往構(gòu)象發(fā)生了變化，繼而使得藥品的活性發(fā)生變化，可能產(chǎn)生某些新的活性功效[2]。張宇等研究槲皮素的衍生物時由于槲皮素的水溶性差其用磺化和金屬離子螯合的辦法增強其水溶性，成果顯示槲皮素磺酸鹽含有抗菌、抗DPPH的生物活性，為這類化合物開發(fā)成新藥提供一定的實驗根據(jù)[3]。1.2氨基酸及短肽在天然藥品構(gòu)造修飾中的應(yīng)用在天然藥品中引入氨基酸或短肽后，使其成為鹽類，在很大程度上增加了藥品的溶解性，從而提高了他們的抗炎、抗菌、抗病毒、抗腫瘤的效果，并減少其不良反映。黃芩素是從黃芩中提取出的含有抗腫瘤、抗病毒、抗菌、抗炎癥等作用的天然活性物質(zhì)。但是其水溶性差的缺點克制了其臨床應(yīng)用。李磊等在黃芩素6位引入氨基酸側(cè)鏈，實驗成果顯示黃芩素的氨基酸衍生物不僅提高了其水溶性，并且提高了其體外抗腫瘤的活性[4]。1.3聚乙二醇在天然藥品構(gòu)造修飾中的應(yīng)用聚乙二醇是一種無毒的含有良好水溶性和生物相容性的藥品高分子載體，在藥品構(gòu)造上引入聚乙二醇能夠改善藥品的水溶性增強其穩(wěn)定性，延長半衰期，提高生物運用度并減少不良反映[5]。甘草次酸作為甘草的有效成分，含有抗炎癥、抗病毒、抗氧化等諸多功效，但是長久服用容易引發(fā)人體甲醛固酮增多癥。王軍等在甘草次酸3位引入氨基酸，實驗成果表明甘草次酸氨基酸衍生物提高了甘草次酸的抑菌活性[6]。1.4糖基化在天然藥品構(gòu)造修飾中的應(yīng)用糖基化反映能夠使許多化合物的理化性質(zhì)與生物活性發(fā)生較大變化，增強產(chǎn)物的水溶性生物學活性。青蒿素是一種含有抗瘧作用的活性成分，在臨床上得到廣泛的應(yīng)用。但由于其油溶性和水溶性均較差，很難制成適宜的劑型限制了其臨床應(yīng)用。任彥榮將雙氫青蒿素經(jīng)半乳糖糖基轉(zhuǎn)移酶催化制得半乳糖基化青蒿素衍生物，實驗成果顯示，半乳糖基化青蒿素能夠明顯提高其水溶性及抗腫瘤活性[7]。1.5各類取代基團在天然藥品構(gòu)造修飾中的應(yīng)用川芎嗪化學名為四甲基吡嗪含有克制血小板聚集、抗血栓形成、抗氧化作用，還可增加冠脈流量，起到保護心臟的功效。魏莎對川芎嗪母核和側(cè)鏈改造。實驗成果表明，川芎嗪母核構(gòu)造修飾后的川芎嗪1-N-氧化物和1，4-N，N-二氧化物對血小板聚集的影響明顯減少而側(cè)鏈取代物2-羥甲基-3，5，6-三甲基吡嗪、3，5，6-三甲基吡嗪甲酸均含有與川芎嗪類似的抗血栓形成及抗血小板聚集的作用。最為值得注意的是，氘代川芎嗪（6D-TMP、12D-TMP）的生物活性較川芎嗪有明顯的提高[8]。2天然藥品活性成分構(gòu)造修飾的意義2.1提高藥品活性強度借由藥品構(gòu)造的修飾作用使得藥品原有的活性增強。王凱等在研究孔石莼多糖及其磺化衍生物時發(fā)現(xiàn)孔石莼多糖和磺化孔石莼多糖在體外含有很強的結(jié)合膽固醇和膽鹽的能力。對孔石莼多糖進行化學構(gòu)造修飾后，它對脂肪的結(jié)合能力削弱了，但它對膽固醇和膽鹽的結(jié)合能力明顯增強。并且孔石莼多糖中硫酸基的含量是影響其吸取脂類和膽固醇的重要因素?；腔癁樘岣叨嗵堑幕钚?，對多糖分子進行修飾和構(gòu)造改造含有重要的意義[9]。2.2提高藥品選擇性作用通過對藥品的構(gòu)造改造從而使藥品在特定的組織器官富集，減少其在其它部位的作用部位從而達成使藥品的作用效果增強減少毒副作用的效果。香豆素是廣泛存在于自然界的內(nèi)酯類化合物具、抗腫瘤、抗血管硬化、抗菌、抗氧化等作用。Lee等在研究香豆素及其衍生物對人靜脈內(nèi)皮細胞及癌細胞的毒性時發(fā)現(xiàn)在4位引入氰基能夠明顯提高其對人靜脈內(nèi)皮細胞的選擇性[10]。2.3改善藥品的穩(wěn)定性性質(zhì)許多藥品由于多個因素諸如易氧化分解、見光分解、貯藏的過程中不穩(wěn)定等因素需要對藥品的構(gòu)造進行改造，如二氫楊梅素又名雙氫楊梅素，含有防止酒精肝脂肪肝、克制肝細胞惡化、抗高血壓、克制體外血小板聚集和體內(nèi)血栓的形成以及抗腫瘤等作用。二氫楊梅素為多酚羥基雙氫黃酮醇含有一定的親水性和較弱的親脂性，但二氫楊梅素溶液易發(fā)生氧化穩(wěn)定性較差。郭清泉等選擇性對二氫楊梅素B環(huán)上的3'-、4'-、5'-位連酚羥基構(gòu)造和3、5、7位的構(gòu)造進行修飾，進而獲得改善脂溶性和水溶性增強穩(wěn)定性的效果[11]。2.4改善藥品溶解性性質(zhì)許多藥品的溶解性很低，限制了其臨床應(yīng)用，通過化學修飾的辦法使其水溶性增強從而提高藥品的運用度。姜黃的重要活性成分姜黃素為多酚類衍生物，含有抗炎、抗動脈粥樣硬化、抗氧化、抗病毒、抗腫瘤等諸多藥效。但姜黃素水溶性差、口服生物運用度低及體內(nèi)代謝快速等缺點致使其至今尚未開發(fā)成新藥。蔣福升等通過單甲基聚乙二醇和姜黃素相連能夠提高藥品分子的水溶性，延長血液循環(huán)半衰期，減小毒副作用[12]。2.5改善藥品藥代動力學性質(zhì)通過藥品修飾的辦法，變化藥品代謝和排泄速率，延長藥品的半衰期增強藥品在體內(nèi)停留的時間從而提高藥效。白藜蘆醇是某些種子植物受傷時產(chǎn)生的植物抗毒素。白藜蘆醇有多個藥理活性如抗菌、抗氧化、抗癌、抗血小板凝聚、保護肝臟等。Zhang等研究認為，白藜蘆醇的多酚性羥基是強抗氧化劑，可作為自由基去除劑和酶氧化活性克制劑。然而白藜蘆醇的這種高活性也使局部外用受到限制。人們合成了白藜蘆醇三磷酸鹽。該化合物在皮膚組織內(nèi)酶的作用下，先發(fā)生脫磷酸化作用，延緩了白藜蘆醇活性的釋放。它作為白藜蘆醇的前藥，涂布在皮膚上，在角質(zhì)層和有活力的表皮內(nèi)分布后，生物運用度較直接涂白藜蘆醇在表皮上有所提高[13]。2.6消除或減少藥品毒副作用和不良反映等鬼臼毒素又叫鬼臼素，鬼臼毒鬼臼脂素是從鬼臼類植物中分離得到的天然抗腫瘤活性成分。其與秋水仙堿有類似的抗腫瘤作用機理因此對人體有嚴重的毒副作用?？蒲泄ぷ髡咄ㄟ^對它進行適宜的構(gòu)造改造尋找低毒的衍生物。國內(nèi)外研究表明許多C-4位芳氨基、烷氨基、烷硫基、酰氨基等取代的4'-去甲基鬼臼毒素的抗腫瘤活性超出依靠泊苷，有些這類衍生物已經(jīng)進入臨床實驗階段[14]。3展望通過以上構(gòu)造修飾的辦法及其修飾的目的的總結(jié)我們得知天然藥品的發(fā)展前景十分廣闊，潛力十分巨大。筆者實驗室正在進行果糖基葛根素藥理活性實驗的研究，通過實驗發(fā)現(xiàn)糖基化后的葛根素不僅水溶性得到了改善，藥理活性也得到了增強。將來，就如何采用更加新穎的化學修飾辦法及其藥理活性的發(fā)現(xiàn)仍是此后發(fā)展的重要問題。參考文獻：[1]尤啟冬.藥品化學[M].北京：化學工業(yè)出版社，.[2]黃碧云，鄒巧根，相秉仁.磺化在天然產(chǎn)物構(gòu)造修飾中的應(yīng)用[J].藥學進展，，31（6）：264.[3]張宇，王朝興，沙靖全，等.磺化槲皮素金屬配合物的合成、表征及抗氧化、抗菌活性研究[J].中國當代應(yīng)用藥學，，30（5）：469-472.[4]LiL，LiuWY，F(xiàn)engF，WUCy，XieN.Synthesisandinvitrocytotoxicityevaluationofbaicaleinaminoacidderivatives[J].ChineseJournalofNaturalMedicines，，11（3）：0284？0288[5]張越，徐世霞，于奕峰.PEG前藥的合成研究進展[J].河北科技大學學報，，34（4）：355-364.[6]王軍，胡小麗，文偉河，等.甘草次酸3未氨基酸衍生物的合成及其抑菌活性[J].應(yīng)用化學，，29（8）：873-877.[7]任彥榮.青蒿素半乳糖苷對人宮頸癌HeLa細胞株的增殖克制作用[J].中成藥，，34（9）：1635-1639.[8]魏莎.川芎嗪的構(gòu)造修飾及作用探討[J].當代商貿(mào)工業(yè)，，13：270-271.[9]王凱，李敏，張言捷，等.孔石莼多糖及其磺化衍生物HU體外結(jié)合脂類和膽固醇的研究[J].藥學研究，，32（7）：379-383.[10]LeeS，SivakumarK，ShinWS，etal.Synthesisandantiangiogenesisactivityofcoumarinderivatives[J].Bioorganic&MedicinalChemistryLetters，，16：4596-4599.[11]郭清泉，林淑英，李大光，等.二氫楊梅素抗氧化機制探討[J].食品科學，，20（5）：121-123.[12]蔣福升，徐秀玲，金波，等.水溶性姜黃素前藥制備及其體外抗腫瘤實驗研究[J].中國藥學雜志，，44（19）：1492-1496.[13]ZHANGGJ，CAROLRF，RICHARDM，etal