中藥治療女童性早熟隨機對照研究

中藥治療女童性早熟隨機對照研究

兒童早熟是兒科最常見的內(nèi)戰(zhàn)疾病之一。目前,國內(nèi)中醫(yī)界治療性早熟主要采用滋陰瀉火與疏肝理氣兩種方法,均取得一定的療效。目前國內(nèi)尚少報道采用符合循證醫(yī)學(xué)方法的療效研究。最近我們采用隨機、雙盲、雙模擬對照試驗的方法,比較了滋陰瀉火法與疏肝理氣法治療女童性早熟的臨床療效。1病例選擇結(jié)果1.1一般資料:病例來源于復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院、上海第二醫(yī)科大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院、上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院性早熟?？崎T診。各中心按照隨機數(shù)字表,隨機分配病例進(jìn)入治療組和對照組。共入組139例,其中兒科醫(yī)院治療組35例、對照組36例;瑞金醫(yī)院治療組17例、對照組17例;曙光醫(yī)院治療組16例、對照組18例。完成1個月隨訪139例,完成2個月隨訪137例,完成所有3個月隨訪132例,在未完成全部隨訪的7例中,6例因2003年SARS影響中止治療退出,1例隨父母出境停止隨訪,失訪率<10%。初診時治療組患兒年齡5.06～8.89歲,平均(7.20±1.06)歲,病程1～48個月,平均(17.52±9.13)個月,乳房Tanner分期:Ⅱ期61例、Ⅲ期7例,陰毛Tanner分期:Ⅰ期56例、Ⅱ期12例,特發(fā)性真性性早熟(CPP)35例、單純?nèi)榉吭绨l(fā)育(PA)33例;對照組年齡4.92～9.83歲,平均(7.42±1.32)歲,病程1～61個月,平均(7.49±10.30)個月,乳房Tanner分期:Ⅱ期62例、Ⅲ期9例,陰毛Tanner分期:Ⅰ期59例、Ⅱ期11例、Ⅲ期1例,CPP36例、PA35例,兩組年齡、病程、乳房Tanner分期、陰毛Tanner分期差異均無顯著性(P>0.05)。1.2診斷與入選標(biāo)準(zhǔn):參考國內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)并按研究要求制訂。(1)女童發(fā)病年齡≤8歲,確診為特發(fā)性真性性早熟或單純性乳房早發(fā)育的患兒;(2)乳核Tanner分期Ⅱ、Ⅲ期,乳核直徑<3cm。(3)盆腔B超檢查:特發(fā)性性早熟者,子宮容積≥2.5ml,卵巢容積≥1ml,卵泡直徑≥3mm;單純?nèi)榉吭绨l(fā)育者,子宮及卵巢容積及卵泡直徑在同年齡正常范圍;(4)骨齡:特發(fā)性性早熟者骨齡大于實際年齡1歲以上,單純性乳房早發(fā)育者骨齡與實際年齡相當(dāng);(5)既往未接受過性激素類藥物及促性腺激素釋放激素擬似劑(GnRHa)類藥物治療。2中醫(yī)證候積分2.1給藥方法:采用雙盲雙模擬方法,治療組和對照組藥物外觀、包裝完全一樣,安慰劑由上海童涵春堂制藥廠研制提供。治療組:1號濃縮合劑(早熟Ⅱ號)+1號濃縮丸(空白安慰丸);對照組:2號濃縮合劑(空白安慰合劑)+2號濃縮丸(逍遙丸)。劑量:特發(fā)性性早熟患兒,每日3次,每次濃縮合劑30ml,濃縮丸10粒。單純性乳房早發(fā)育患兒每日2次,每次濃縮合劑30ml,濃縮丸10粒。早熟Ⅱ號濃縮合劑(院內(nèi)制劑,批準(zhǔn)文號:滬衛(wèi)藥制劑N97-024-兒科),主要成分:生地黃15g,玄參9g,牡丹皮9g,澤瀉9g,知母12g,黃柏12g,炙龜甲粉6g,每毫升含生藥1.39g,200ml/瓶,由復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院中藥制劑室制成濃縮合劑。逍遙丸:濃縮丸,200粒/瓶,每8粒含生藥3g。治療組和對照組藥物應(yīng)急信封由監(jiān)督員掌握,統(tǒng)計結(jié)束揭盲。療程:以3個月為1個療程進(jìn)行觀察。2.2觀察指標(biāo):(1)治療前所有患兒均進(jìn)行體格檢查,乳房Tanner分期、乳核直徑檢查;攝骨齡片,B超觀察子宮、卵巢容積及卵泡大小;部分患兒做GnRH興奮試驗。治療1個月、2個月、3個月隨訪體格檢查指標(biāo),3個月結(jié)束時隨訪攝骨齡片,B超觀察子宮、卵巢容積及卵泡大小。(2)中醫(yī)證候積分:結(jié)合我科多年臨床經(jīng)驗,參考上海市中醫(yī)病證診療常規(guī),總結(jié)中醫(yī)兒科性早熟常見的8項證候,怕熱、口渴、面部升火、五心煩熱、煩躁易怒、便秘、盜汗、舌質(zhì)紅,每項1分,有計1分、無計0分,相加計算總分。2.3療效評估:本病國內(nèi)尚無統(tǒng)一臨床療效評估標(biāo)準(zhǔn),根據(jù)統(tǒng)計學(xué)專家建議,采用以下指標(biāo):(1)主要療效指標(biāo):乳核直徑、乳房發(fā)育Tanner分期;中醫(yī)證候總積分變化;(2)次要療效指標(biāo):骨齡(GP法)變化、B超子宮、卵巢容積、卵泡大小變化。2.4統(tǒng)計學(xué)方法:由復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)與社會醫(yī)學(xué)教研室采用SAS統(tǒng)計學(xué)軟件實施。乳核指數(shù),B超子宮、卵巢容積,最大卵泡直徑,骨齡,中醫(yī)證候積分采用Wilcoxon秩和檢驗及配對t檢驗,乳房、陰毛Tanner分期采用CMHχ2(有序變量)檢驗。3.1兩組各次隨訪乳核指數(shù)比較:見表1。治療前左、右乳核指數(shù)(直徑的平方,cm2)兩組比較差異均無顯著性(P>0.05);治療組治療后各階段隨訪與本組治療前比較,差異均有顯著性(P<0.05或P<0.01);對照組治療后各階段隨訪與本組治療前比較,差異均無顯著性(P>0.05);治療組和對照組同期比較,乳核指數(shù)差異均有顯著性(P<0.05或P<0.01);治療組乳核指數(shù)的減少值明顯高于對照組,結(jié)果表明,治療組中藥縮小乳核的作用明顯強于對照組中藥。3.2兩組各次隨訪中醫(yī)證候積分比較:見表2。治療前,中醫(yī)證候積分兩組比較差異無顯著性(P>0.05);治療組治療后隨訪1、2、3個月與治療前比較,中醫(yī)證候評分差異有極顯著性(P<0.01);對照組治療后隨訪1、2、3個月與治療前比較,中醫(yī)證候評分差異亦有顯著性(P<0.05或P<0.01);治療組和對照組同期比較,隨訪1、2、3個月時,中醫(yī)證候評分差異均有顯著性(P<0.05或P<0.01)。結(jié)果表明,治療組和對照組都有改善陰虛火旺證候的作用,治療組對于陰虛火旺證候的改善作用優(yōu)于對照組。3.3兩組各次隨訪乳房Tanner分期比較:見表3。治療前和治療1個月、2個月后兩組乳房Tanner分期差異無顯著性(P>0.05)。治療3個月后,治療組和對照組比較,乳房Tanner分期差異有顯著性(P<0.01)。結(jié)果表明,治療組中藥對于性早熟女童Tanner分期的影響大于對照組中藥。3.4兩組各次隨訪陰毛Tanner分期的比較:見表4。治療前和治療1個月、2個月、3個月后兩組乳房Tanner分期差異均無顯著性(P>0.05)。結(jié)果表明,治療組中藥對于性早熟女童陰毛Tanner分期的影響在療程內(nèi)與對照組差異無顯著性。3.5兩組B超子宮容積、卵巢容積、最大卵泡比較:見表5。兩組治療前B超子宮容積、卵巢容積、最大卵泡比較差異均無顯著性(P>0.05)。治療3個月后隨訪,治療組與對照組比較,子宮容積、左卵巢容積、左卵巢最大卵泡、右卵巢容積、右卵巢最大卵泡差異均有顯著性(P<0.05或P<0.01)。結(jié)果表明,治療組中藥控制性早熟女童內(nèi)生殖器發(fā)育程度的作用強于對照組。3.6兩組患兒隨訪骨齡與治療前改變量比較:治療前治療組和對照組骨齡分別是(7.76±1.57)歲、(8.05±1.56)歲,治療3個月復(fù)診時兩組骨齡分別是(8.08±1.60)歲、(8.51±1.49)歲,兩組比較差異無顯著性(P>0.05);結(jié)果表明,用藥3個月后隨訪兩組對患兒骨齡的影響差異無顯著性。4治療兒童性早熟的中藥及方性早熟中醫(yī)無現(xiàn)成的治療方法可循。20世紀(jì)70年代末,顧文華教授通過對性早熟患兒的辨證,認(rèn)為性早熟的病機為“腎陰虛、相火旺”,并制訂了“滋腎陰、瀉相火”的治療原則,以滋腎陰瀉相火中藥治療性早熟,后經(jīng)不斷改進(jìn),形成一系列治療性早熟的方劑,應(yīng)用于臨床治療特發(fā)性真性性早熟女童。在患兒陰虛火旺證候改善的同時,第二性征消退,身高增長趨勢明顯延緩,骨齡提前、骨骺提前閉合的趨勢得到遏制,使患兒亢進(jìn)的下丘腦—垂體—性腺軸功能得到抑制。我們在醫(yī)療實踐中觀察總結(jié)出性早熟兒童易出現(xiàn)怕熱、面部升火、手足心熱、盜汗、舌質(zhì)紅等8項陰虛火旺征象,中醫(yī)理論認(rèn)為,腎主生殖,腎陰虛可致相火旺,故采用“滋腎陰、瀉相火”方劑為主治療兒童性早熟取得滿意的療效。治療組藥物早熟Ⅱ號合劑系兒科醫(yī)院臨床應(yīng)用多年的院內(nèi)制劑,由知柏地黃湯為主加減而成,以滋陰瀉火取效。中醫(yī)理論認(rèn)為,乳房和外陰屬足厥陰肝經(jīng),肝氣郁滯可致乳房脹痛或外陰分泌物增多,而對照組所用逍遙丸是臨床常用疏肝解郁的中成藥,臨床應(yīng)用于治療兒童性早熟有一定的效果。臨床試驗結(jié)果顯示,3個月療程結(jié)束時,在控制性早熟女童的第二性征指標(biāo),如雙側(cè)乳核大小(以乳核指數(shù)表示)以及乳房的性征發(fā)育程度(Tanner分期)方面,治療組早熟Ⅱ號優(yōu)于對照組逍遙丸;在控制性早熟女童的內(nèi)生殖器官——子宮和卵巢的發(fā)育成熟程度方面,早熟Ⅱ號優(yōu)于逍遙丸;但是,對于患兒陰毛和骨齡發(fā)育的控制,兩組差異無顯著性。我們在實驗中嘗試對于性早熟的中醫(yī)辨證采用陰虛火旺的8項半定量指標(biāo)評分法來進(jìn)行比較,結(jié)果顯示,治療組滋陰瀉火中藥對于陰虛火旺證候8項指標(biāo)評分的改善作用顯著優(yōu)于對照組疏肝理氣中藥。女童性早熟隨機、對照、雙盲、雙模擬臨床研究結(jié)果表明,在治療臨床符合輕、中度性早熟女童時(乳核Tanner分期Ⅱ、Ⅲ期,乳核直徑<3cm的特發(fā)性真性性早熟和單純性乳房早發(fā)育女童),滋