腺苷的心血管藥理作用

腺苷的心血管藥理作用

胰腺苷與a1、a2a、a2b或t3b結(jié)合后，對心血管疾病有不同的心血管影響?，F(xiàn)在它與臨床密切相關(guān)。下面是一個(gè)特別節(jié)目。1關(guān)于腺體甾醇的基本理論1.1自身對調(diào)整atp脫去磷酸化的代謝腺苷全稱腺嘌呤核苷,是由腺嘌呤和戊糖結(jié)合而成。腺苷既是腺嘌呤核苷酸的前體又是其代謝產(chǎn)物,腺苷結(jié)合1、2、3個(gè)磷酸后分別稱之為AMP、ADP、ATP。腺苷的來源主要有:(1)在能量供應(yīng)減少和耗能的情況下,ATP脫去2個(gè)磷酸變成AMP。AMP有2條代謝途徑:一條是在5-核苷酸酶作用下去磷酸化變成腺苷;另一條是通過脫氨酶變成IMP。其中第1條途徑為主要途徑。(2)S腺苷同型半胱氨酸水解后產(chǎn)生腺苷和同型半胱氨酸。(3)腺嘌呤與1-磷酸核糖作用,變成腺苷和磷酸。腺苷可在全身各處組織產(chǎn)生,但產(chǎn)生腺苷較多的地方是血管內(nèi)皮,腺苷的半衰期極短,僅1s~數(shù)秒。其代謝途徑為:(1)由于腺苷與腺苷磷酸酶親和力大于腺苷與脫氨酶的親和力,故大部分腺苷又通過磷酸化變成AMP,完成腺苷的再循環(huán);(2)腺苷在脫氨酶作用下,變成次黃嘌呤核苷酸和次黃嘌呤,最后變成尿酸,是腺苷的最終代謝產(chǎn)物。1.2磷酸肌醇系統(tǒng)生成系統(tǒng)腺苷受體存在于機(jī)體大多數(shù)組織細(xì)胞表面,到目前為止已發(fā)現(xiàn)4種腺苷受體,即腺苷A1、A2A、A2B和A3受體。A1受體主要存在于腦組織、脊髓和心臟中。心臟中的A1受體分布于心房肌、心室肌、竇房結(jié)和房室結(jié)細(xì)胞表面。腺苷及其類似物通過興奮A1受體而抑制腺苷酸環(huán)化酶(AC)、G蛋白和兒茶酚胺,促進(jìn)外向鉀離子流而產(chǎn)生負(fù)性變時(shí)、變力和負(fù)性傳導(dǎo)作用;通過受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制,即激活G蛋白,進(jìn)而激活磷脂酶C(PLC),PLC激活磷脂酰肌醇系統(tǒng)生成三磷酸肌醇(IP3)和甘油二酯(DG),DG激活相應(yīng)蛋白激酶C(PKC),進(jìn)而激活A(yù)TP敏感性鉀通道(KATP)離子流,使心肌產(chǎn)生缺血性預(yù)處理(PC)作用;激活竇房結(jié)和房室結(jié)細(xì)胞一氧化氮合成酶,使一氧化氮合成增加,抑制慢反應(yīng)自律性細(xì)胞的內(nèi)向鈣離子流而產(chǎn)生負(fù)性變時(shí)、負(fù)性傳導(dǎo)作用與擴(kuò)血管作用。腺苷A2受體依據(jù)其與腺苷親和力的不同分為高親和力的A2A受體和低親和力的A2B受體。A2A受體主要分布于腦組織中的多巴胺富集區(qū),其次是腎乳頭部、血管(主動(dòng)脈和冠狀動(dòng)脈等)內(nèi)皮細(xì)胞、血小板及多形核白細(xì)胞膜。A2B受體主要分布于消化系統(tǒng)。腺苷及其類似物與A2受體結(jié)合后,可激活A(yù)C,使環(huán)磷酸腺苷(cAMP)形成增加,進(jìn)而擴(kuò)張血管平滑肌和抑制中性粒細(xì)胞的毒性作用。腺苷A3受體廣泛分布于大鼠、兔、狗、羊及人體的脾、肺、心、腎等臟器以及大腦的不同區(qū)域和炎性細(xì)胞的表面。A3受體與其放射性配基結(jié)合后具有抑制AC增加cAMP,產(chǎn)生PC的作用;同時(shí)通過百日咳毒素敏感的G蛋白而激活PLC,生成IP3和DG,進(jìn)而激活PKC,亦產(chǎn)生PC作用;腺苷興奮A3受體后可促進(jìn)肥大細(xì)胞脫顆粒,增加肥大細(xì)胞過敏介質(zhì)的釋放,如組織胺等,因此A3受體可能是腺苷與哮喘發(fā)病機(jī)制和速發(fā)型過敏反應(yīng)的橋梁,A3受體可能是導(dǎo)致哮喘的病因;此外,目前還發(fā)現(xiàn)中樞A3受體可介導(dǎo)運(yùn)動(dòng)衰退,A3受體與細(xì)胞凋亡有關(guān),A3受體通過增加超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽酶的活性,激活細(xì)胞的抗氧化系統(tǒng),減少心肌損傷。1.3腺苷與b受體的相互作用腺苷與A1受體結(jié)合后,主要有下列生理效應(yīng):(1)使竇房結(jié)細(xì)胞自律性減慢,引起竇性心動(dòng)過緩和竇性停搏;(2)引起房室傳導(dǎo)阻滯,出現(xiàn)Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯;(3)心房肌的收縮力減弱;(4)使心臟β受體對兒茶酚胺的反應(yīng)性降低;(5)使交感神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素減少;(6)使腎素分泌減少;(7)使腎臟對鈉的潴留增加;(8)縮短心房組織的動(dòng)作電位,縮短心房不應(yīng)期。腺苷與A2受體結(jié)合后主要有下列生理效應(yīng):(1)顯著的擴(kuò)血管作用,對冠狀動(dòng)脈和外周動(dòng)脈都有明顯擴(kuò)張作用。腺苷與A2A受體結(jié)合后擴(kuò)血管作用強(qiáng),而與A2B受體結(jié)合后擴(kuò)血管作用弱。(2)抑制內(nèi)皮素(ET)的釋放、腫瘤壞死因子(TNF-α)的產(chǎn)生、氧自由基的釋放和血小板的集聚,同時(shí)當(dāng)腺苷聚集到一定濃度時(shí),可作為一種抗心律失常的介質(zhì),降低心室顫動(dòng)的發(fā)生率。腺苷與A3受體結(jié)合后有以下生理效應(yīng):(1)擴(kuò)張血管,有PC作用;(2)致哮喘的作用;(3)引起運(yùn)動(dòng)減退;(4)與細(xì)胞凋亡有關(guān);(5)抗氧化作用。1.4表1顯示了子受體激動(dòng)劑和抗劑的情況2胰腺和受體的臨床感染2.1氨茶堿對心臟缺乏的抑制作用心肌缺血后數(shù)秒內(nèi)腺苷在缺血區(qū)組織中的含量即可上升數(shù)倍,并與ATP消耗和缺血范圍的大小成正比。緩慢心律失常除與迷走神經(jīng)張力增高所致外,與腺苷所誘導(dǎo)亦有關(guān)。腺苷有上述擴(kuò)管和抑制竇房結(jié)、房室結(jié)等功能,引起房室傳導(dǎo)阻滯、心臟驟停及顯著增加電除顫的閾值,因而推測心臟驟停時(shí),有腺苷機(jī)制的參與。同時(shí),目前對心臟驟停時(shí)內(nèi)分泌改變的研究結(jié)果提示,垂體加壓素、ET、血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)及兒茶酚胺等縮血管因子在心臟驟停時(shí)濃度升高,在一定程度有利于主動(dòng)脈壓升高,增加冠脈的灌注而有利于心肺腦復(fù)蘇(CPCR);而擴(kuò)血管因子如心鈉素(ANF)、前列腺環(huán)素(PGI1)及腺苷等因其擴(kuò)張血管作用,減少冠脈灌注,在心臟驟停的早期可能不利于CPCR。氨茶堿是磷酸二酯酶抑制劑又是腺苷受體拮抗劑,在增加cAMP減少腺苷生成的同時(shí),又對腺苷受體有直接拮抗作用,因此對于心臟驟?；颊呓o予氨茶堿有可能提高復(fù)蘇成功率。臨床上早在1993年及隨后1997和1998年,國外學(xué)者M(jìn)ador和Rerouanky用氨茶堿治療腎上腺素行CPCR無效的心臟驟?；颊?提高了其復(fù)蘇成功率和存活率。2000年國內(nèi)學(xué)者孟慶義等亦用氨茶堿治療腎上腺素?zé)o效的心臟驟?；颊?其結(jié)果是相同的。同時(shí)還提示大劑量氨茶堿(0.5~1g之間)的復(fù)蘇效果優(yōu)于0.25g氨茶堿注射,氨茶堿對升高血壓、恢復(fù)自主呼吸都有一定作用。此外,因其半衰期比腎上腺素長,故有CPCR持續(xù)的時(shí)間長,反復(fù)注射氨茶堿的次數(shù)較腎上腺素少等優(yōu)點(diǎn)。電生理研究表明氨茶堿使R-R間期明顯縮短,竇房結(jié)恢復(fù)時(shí)間(SNRT)和竇房結(jié)傳導(dǎo)時(shí)間(SACT)明顯改善,A-H間期有一定改善,而H間期及H-V間期無改善。因此氨茶堿對竇性心動(dòng)過緩伴竇性停搏及竇房阻滯、緩慢心室性房顫、各種程度的希氏束以上阻滯以及A-V阻滯等均有良好療效。Tsubokawa等用氨茶堿(700mg/d,分2次口服,或200~400mg/d口服)治療竇性心動(dòng)過緩及竇性心動(dòng)過緩伴竇性停搏和竇房阻滯患者,觀察1~6個(gè)月,發(fā)現(xiàn)竇性停搏消失,心率比對照組增快36%左右。李青等用氨茶堿250mg加水250ml靜脈滴注,另加口服氨茶堿緩釋片1片,每天1次。治療病竇有效率達(dá)80%~85%。2.2外源性化合物類反復(fù)短暫的心肌缺血處理可使心肌在隨后較長時(shí)間的缺血中得到保護(hù),這種現(xiàn)象稱為缺血預(yù)處理(PC)。這種保護(hù)作用主要體現(xiàn)在縮小心肌梗死范圍,抗缺血再灌注心律失常,增強(qiáng)心臟的收縮和舒張功能,減輕心臟頓抑程度,減慢能量代謝及降低超微結(jié)構(gòu)的損害等。短暫的心肌缺血可引起內(nèi)源性物質(zhì)如腺苷、去甲腎上腺素、緩激肽、降鈣素基因相關(guān)肽等的釋放,這些物質(zhì)與其相應(yīng)的受體結(jié)合,經(jīng)過磷脂酰肌醇信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng),使細(xì)胞內(nèi)IP3和DG升高。DG使PKC激活,PKC從細(xì)胞漿移位到細(xì)胞膜上,使ATP敏感K+通道開放,產(chǎn)生PC的急性期(第1窗口)保護(hù)作用。PKC也可移位到細(xì)胞核上,誘導(dǎo)熱休克蛋白和內(nèi)源性抗氧化酶(SOD、CAT等)的合成,產(chǎn)生PC延遲期(第2窗口)的保護(hù)作用。使用外源性化學(xué)物質(zhì)如上述的腺苷及受體A1、A2和A3受體激動(dòng)劑、緩激肽及其B2受體激動(dòng)劑、ATP敏感性鉀通道開放劑、轉(zhuǎn)化酶抑制劑或內(nèi)毒素衍化物單磷酯酰A等,也能模擬缺血性PC早期和延遲期的心肌保護(hù)作用,即心肌藥理性預(yù)適應(yīng)。國內(nèi)外眾多作者用上述藥物做了試驗(yàn),如用去甲腎上腺素與腺苷聯(lián)合應(yīng)用預(yù)調(diào)心肌,腺苷與卡托普利聯(lián)合對心肌缺血再灌注的保護(hù)作用。用A1受體激動(dòng)劑CCPA、R-PIA在犬和兔身上觀察到了PC作用,而用A1受體拮抗劑DPCPX可消除這種作用。也有用A3受體激動(dòng)劑IB-MECA在人和兔身上可產(chǎn)生缺血性PC作用,而且研究還發(fā)現(xiàn)A1受體激動(dòng)劑有延遲期保護(hù)作用,并可達(dá)10d之久。2.3冠狀動(dòng)脈檢查冠狀動(dòng)脈造影曾被認(rèn)為是診斷冠心病的金指標(biāo),但隨著技術(shù)和認(rèn)識(shí)的提高,人們已逐漸認(rèn)識(shí)到冠脈造影的局限性,冠脈造影只能顯示冠脈解剖結(jié)構(gòu)影像的異常,而不能評(píng)價(jià)異常冠脈引起的功能變化。隨著冠脈血流儲(chǔ)備概念的提出及測量方法和技術(shù)的進(jìn)步,人們對冠脈的生理及病理改變有了更清楚的認(rèn)識(shí),冠脈儲(chǔ)備(CFR)是評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度和預(yù)后的重要指標(biāo)。目前多數(shù)作者認(rèn)為正常人CFR在3~5之間,如CFR低,則提示心肌處于相對缺血的地位,有實(shí)驗(yàn)表明49例冠脈儲(chǔ)備低的患者僅17例在心電圖上表現(xiàn)為ST段壓低,可見CFR在診斷上的重要性。冠脈儲(chǔ)備為冠脈最大擴(kuò)張時(shí)冠脈血流量與靜息時(shí)冠脈流量之比。通過實(shí)驗(yàn)顯示,腺苷較之硝酸甘油對冠脈流速的影響更大,因硝酸甘油主要擴(kuò)張心外膜冠狀動(dòng)脈以及血管直徑>100μm的小動(dòng)脈,可引起心外膜冠狀動(dòng)脈直徑的顯著增大;而腺苷主要擴(kuò)張直徑<100μm的細(xì)小動(dòng)脈,而此細(xì)小動(dòng)脈占整個(gè)血管阻力的75%,故可用腺苷作為CFR的測定物質(zhì)。2.4腺苷激發(fā)臨床應(yīng)用于心肌節(jié)段性收縮藥物激發(fā)顯像是心血管激發(fā)試驗(yàn)中重要的一種方法。激發(fā)顯像是通過激發(fā)試驗(yàn)將潛在的心肌缺血用一定的顯像方法暴露出來。激發(fā)顯像對于測定隱性冠心病、評(píng)價(jià)心臟功能,測定藥物療效、估測患者預(yù)后具有重要意義。激發(fā)方法主要有運(yùn)動(dòng)激發(fā)和藥物激發(fā)兩種。與運(yùn)動(dòng)激發(fā)相比,藥物激發(fā)具有適應(yīng)范圍廣(亦適合于不能完成運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)者)、顯示圖像清晰(對顯示影響小)等優(yōu)點(diǎn)。顯示方法目前較多采用超聲心動(dòng)圖顯示,這是因?yàn)檩p度心肌缺血體表心電圖上尚未表現(xiàn)出來時(shí),超聲心動(dòng)圖即可表現(xiàn)為心肌節(jié)段性收縮功能障礙。靜脈注射腺苷促使心肌缺血的機(jī)制與竊流有關(guān)。由于竊流使正常冠脈灌注區(qū)過度灌注,而病變冠脈灌注區(qū)灌注減少,從而誘發(fā)心肌缺血。目前知道在心肌內(nèi)至少存在兩種竊流:(1)垂直竊流,即狹窄冠脈近端擴(kuò)張,冠脈狹窄遠(yuǎn)端壓力降低,產(chǎn)生內(nèi)膜下心肌缺血;(2)水平竊流,即正常冠脈擴(kuò)張大于狹窄冠脈擴(kuò)張,狹窄冠脈流量減少。與其他藥物激發(fā)顯像相比,腺苷激發(fā)顯像優(yōu)點(diǎn)是藥物起效快,一旦發(fā)生不良反應(yīng)持續(xù)時(shí)間短。腺苷激發(fā)超聲心動(dòng)圖顯像對>75%冠脈狹窄診斷的敏感性為40%~91%,特異性為87%~100%。3胰腺激酶在心律失常診斷和治療中的應(yīng)用3.1引注腺苷在室傳導(dǎo)阻滯絕大多數(shù)室上性心動(dòng)過速需通過房室結(jié)的傳導(dǎo)作為一條折返通路(2個(gè)旁道形成的折返環(huán)除外)?？焖凫o脈推注腺苷可引起房室傳導(dǎo)阻滯,從而迅速終止室上速。如在導(dǎo)管室做好右室起搏保護(hù)的情況下推注腺苷治療室上速更為安全。首先一次快速靜脈推注腺苷6mg,1~2min內(nèi)室上速未終止,再快速靜脈推注腺苷12mg,必要時(shí)再重復(fù)1次,少數(shù)情況下靜脈推注腺苷3mg即有效,或需靜脈推注腺苷18mg。3.2快速心力衰竭的診斷3.2.1靜脈推注腺苷與實(shí)際心功能的關(guān)系伴有房內(nèi)傳導(dǎo)阻滯的旁道與單純束支傳導(dǎo)阻滯有時(shí)較難鑒別(均呈P-R間期正常,QRS增寬),靜脈推注腺苷后前者無變化,后者出現(xiàn)Ⅲ度AVB。有時(shí)心臟電生理檢查和射頻消融時(shí)較難鑒別房室結(jié)雙徑路引起的房室結(jié)折返和有旁道參與的房室折返。這時(shí)靜脈推注腺苷后以較快心率做右室起搏。前者心房節(jié)律與竇性節(jié)律同步,后者心房節(jié)律與心室節(jié)律同步。偶見報(bào)道腺苷亦可阻滯旁道,值得注意。3.2.2室上速終止前一波的風(fēng)險(xiǎn)QRS波正常的快速性心律失?？蔀槭疑纤?、房撲、房顫。室上速的原因可為自律性增高、折返和觸發(fā)活動(dòng)引起。靜脈推注腺苷有助于對這些情況作鑒別。如心房率無明顯變化而心室率顯著變慢提示為折返引起的室上速、房撲或房顫。如室上速終止,而終止前最后一個(gè)波為QRS波,提示為竇房折返、自律性增高或觸發(fā)活動(dòng)引起的室上速。房室結(jié)雙徑路引起的室上速在室上速終止前最后一個(gè)波一般為逆P波(因腺苷一般先阻滯前傳的慢徑)。經(jīng)旁道逆?zhèn)鞯氖疑纤僭谑疑纤俳K止前最后一個(gè)波為逆P波,而顯性預(yù)激在室上速終止前最后一個(gè)波為QRS波。3.2.3折返激性室速自律性增勢可為室性心動(dòng)過速、室上性心動(dòng)過速伴束支傳導(dǎo)阻滯。靜脈注射腺苷有助于對上述情況作出鑒別。如心室率無明顯變化,提示為折返激動(dòng)引起的室速。如心動(dòng)過速終止,提示:(1)竇房結(jié)折返、自律性增