早產(chǎn)兒BPD的醫(yī)學(xué)治療和營養(yǎng)支持

早產(chǎn)兒BPD的醫(yī)學(xué)治療和營養(yǎng)支持摘要：支氣管肺發(fā)育不良（BPD）是早產(chǎn)最常見、最嚴重的后遺癥之一，其遠期結(jié)果涉及多個器官系統(tǒng)，包括對肺功能和神經(jīng)發(fā)育等方面的不良影響。隨著圍生期醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展和新生兒轉(zhuǎn)運體系的成熟，早產(chǎn)兒（尤其是極低及超低體重兒）存活率較前明顯升高，BPD的發(fā)生隨之呈逐年上升趨勢。防治BPD成為困擾廣大醫(yī)務(wù)工作者的重要難題，也令更多學(xué)者加強了針對該疾病的研究力度。作者回顧了最近在此領(lǐng)域的研究，總結(jié)了BPD的定義、病理特征、發(fā)病機制及防治等方面取得的進展，期望能有助于指導(dǎo)臨床醫(yī)生更好地治療BPD。關(guān)鍵詞：早產(chǎn)兒;支氣管肺發(fā)育不良;藥物療法;營養(yǎng)支持;綜述;支氣管肺發(fā)育不良（BPD）也稱為新生兒慢性肺疾病，由國外學(xué)者NORTHWAY第1次描述報道。自第1次描述以來，BPD的定義發(fā)展逐漸趨于完善。從那時起，人們一直不懈努力地了解其病理生理學(xué)，并開發(fā)有效方法來防治BPD?，F(xiàn)將BPD的定義、病理特征、發(fā)病機制及防治新進展情況綜述如下。1、BPD定義、病理特征及發(fā)病機制BPD由多種病因所致，一般在嚴重呼吸窘迫綜合征（RDS）出現(xiàn)之后，以繼發(fā)性的形式出現(xiàn)。該病是早產(chǎn)兒氧依賴（需氧濃度大于21%）在28d以上，并依照達評估時需氧程度（吸入氧濃度分別為21%、>21%～30%、>30%，甚至需要輔助呼吸支持）將其分為輕、中、重度3個類別[1]。經(jīng)典的BPD的病理特征包括嚴重氣道受損、肺纖維化、實質(zhì)慢性炎癥與鱗狀上皮化生。隨著對BPD的認識不斷增加，臨床能夠早期識別并給予積極的藥物治療及機械通氣呼吸支持。故與以往比較，本疾病的病理特征發(fā)生了一定變化，表現(xiàn)為肺泡體積增加、數(shù)量減少、結(jié)構(gòu)簡單、微血管異常等，同時，還會表現(xiàn)出持續(xù)炎性反應(yīng)。呼吸道受損現(xiàn)象及肺泡纖維化表現(xiàn)相對輕微，炎性反應(yīng)、感染、機械損傷為造成疾病發(fā)生的主要因素，被稱為新型BPD。BPD的發(fā)生機制較為復(fù)雜。王丹丹等[2]總結(jié)發(fā)現(xiàn)，遺傳易感性、氧化應(yīng)激、早產(chǎn)、感染、高濃度氧、機械通氣傷與BPD的發(fā)生緊密相關(guān)。肺發(fā)育不成熟、氧化應(yīng)激、炎癥損傷、修復(fù)異常為BPD發(fā)生的關(guān)鍵。2、早產(chǎn)兒BPD的輔助治療BPD的治療至今尚無確切統(tǒng)一標準，但均是以避免肺二次損傷、促進肺損傷修復(fù)及肺發(fā)育為目的，結(jié)合患兒臨床情況，給予多種藥物及輔助手段進行治療。2.1、適當(dāng)氧合有研究發(fā)現(xiàn)，引發(fā)動物模型肺部受損的顯著因素在于血氧不穩(wěn)。一項動物實驗的高氧組小鼠肺泡發(fā)育受阻，吸入過高濃度氧能促使高活性氧自由基產(chǎn)生、導(dǎo)致肺水腫及炎性反應(yīng)，從而阻礙肺泡發(fā)育成熟[3]。RAFFAY等[4]進行的回顧性分析結(jié)果顯示，BPD發(fā)生與生命前26d內(nèi)高氧暴露相關(guān)。而在極早產(chǎn)兒生后的頭幾周間歇性低氧血癥事件逐漸增加，而間歇性低氧血癥事件與BPD的發(fā)生有關(guān)[5]。通過氧療（臨床通常對早產(chǎn)兒使用低流量鼻導(dǎo)管氧療）使早產(chǎn)兒血氧穩(wěn)定在一定水平，對預(yù)防BPD具有一定作用。氧療同時需嚴密監(jiān)測血氧飽和度，確保用氧合理。2.2、溫和化呼吸機支持策略機械通氣已被大量回顧性分析研究證實為BPD發(fā)生的危險因素。其主要通過高濃度氧暴露、氣壓傷及容量傷參與到BPD發(fā)病機制中。且BPD的發(fā)生與機械通氣時長、參數(shù)設(shè)置呈正相關(guān)[6]。目前，臨床越來越多地提倡溫和化通氣策略，嚴格掌握氣管插管及侵入性機械通氣指征。但對極低出生體重兒，早期進行插管-表面活性物質(zhì)-撤管法能改善氧合并降低BPD發(fā)生率。在早產(chǎn)兒初級呼吸支持和拔管后過渡階段給予經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣（NCPAP）和經(jīng)鼻間歇正壓通氣（NIPPV）二者均為有效的選擇。NIPPV在上述2種情況下效果均優(yōu)于NCPAP，但有限的現(xiàn)有證據(jù)表明，其對病死率和BPD發(fā)生率的影響無明顯差異[7]。無創(chuàng)高頻通氣（NIHFV）是一種較新的無創(chuàng)通氣模式，結(jié)合了NC-PAP和高頻通氣優(yōu)點，能維持肺泡穩(wěn)定，避免氣壓傷。有學(xué)者根據(jù)現(xiàn)有國內(nèi)外文獻報道建議，NIHFV可作為其他無創(chuàng)通氣模式失敗后的營救性治療，或在有創(chuàng)通氣撤機后出現(xiàn)呼吸窘迫和（或）明顯三凹征的情況下應(yīng)用[8]。一項納入了4項隨機對照試驗共218例患兒進行的meta分析結(jié)果顯示，NIHFV組患者在治療成功率和拔管成功率方面均優(yōu)于NCPAP組，但并發(fā)癥中的BPD無明顯差異[9]。NIHFV的對BPD的預(yù)防效果尚需進一步嚴格評估。非侵入性神經(jīng)調(diào)節(jié)通氣輔助（NIVNAVA）是唯一使用非空氣信號（膈肌電活動）觸發(fā)和驅(qū)動呼吸機輔助的通氣模式。其優(yōu)點包括改善患兒與呼吸機的相互作用、使呼吸支持能自我調(diào)節(jié)等。GUPTA等[10]的一項前瞻性研究納入了10例嬰兒進行比較分析，結(jié)果顯示，NIVNAVA模式下的膈肌電活動峰值（代表潮氣吸氣壓力）明顯低于NCPAP/雙相模式，認為NIVNAVA可在早產(chǎn)兒中安全使用，但其局限在于樣本量較小，尚需大數(shù)據(jù)加以驗證。2.3、允許性高碳酸血癥（PHC)PHC策略與RDS患兒生存率提高有關(guān)。而RDS是BPD發(fā)生的危險因素，故有學(xué)者認為，PHC能發(fā)揮間接預(yù)防BPD發(fā)生的作用。既往動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，高碳酸血癥組家兔的氣道峰壓、肺通透性指數(shù)、支氣管肺泡灌洗液中蛋白質(zhì)含量均降低，表明PHC對肺損傷具有保護作用[11]。在新生兒重癥監(jiān)護病房中PHC也作為呼吸衰竭救治的常規(guī)策略使用，但其對BPD的防治效果及安全性尚有許多學(xué)者表示質(zhì)疑。2018年發(fā)表的一項隨機對照試驗結(jié)果顯示，高碳酸血癥組嬰兒中-重度BPD、壞死性小腸結(jié)腸炎發(fā)生率均高于低碳酸血癥或正常碳酸血癥組[12]。3、早產(chǎn)兒BPD的藥物治療3.1、肺表面活性物質(zhì)（PS)PS具有降低肺泡表面張力的作用。早產(chǎn)兒肺發(fā)育的成熟度與胎齡呈正比，出生胎齡越小PS不足越明顯，肺成熟度越低。新生兒呼吸窘迫綜合征（NRDS）常需給予呼吸機輔助通氣，因缺少PS的肺泡被強迫擴張與塌陷，極易引發(fā)肺損傷。臨床通常給予外源性PS輔助治療。但有研究表明，僅給予PS輔助治療對RDS早產(chǎn)兒發(fā)生BPD的預(yù)防效果不夠理想[13]。潘靜等[14]通過對極低出生體重兒采用PS聯(lián)合布地奈德治療和單用PS治療進行療效觀察分析發(fā)現(xiàn)，PS聯(lián)合布地奈德組早產(chǎn)兒BPD發(fā)生率、機械通氣時間、吸氧時間均優(yōu)于對照組，認為氣管內(nèi)滴入PS聯(lián)合布地奈德能降低重度NRDS患兒發(fā)生BPD的概率。3.2、糖皮質(zhì)激素（GCs)GCs抗炎效果顯著，具有加快人體PS合成的作用，還能全面提升β-腎上腺素效用發(fā)揮率，提高抗氧化劑含量水平，確保細胞穩(wěn)定。另外，GCs在抑制白三烯和前列腺素合成、清除殘余肺液方面也具有滿意成效。3.2.1、產(chǎn)前使用GCs產(chǎn)前對產(chǎn)婦使用GCs在預(yù)防NRDS、腦室內(nèi)出血、全身性感染方面具有一定效果，可保護新生兒并降低其病死率[15]。但有研究表明，產(chǎn)前對產(chǎn)婦應(yīng)用地塞米松、倍他米松等藥物無法規(guī)避BPD的發(fā)生，甚至多療程應(yīng)用可顯著增加患BPD的風(fēng)險[16,17]。3.2.2、出生后使用GCs臨床已有對BPD高風(fēng)險患兒和確診BPD患兒使用GCs。按使用時機分為早期和晚期。初次使用激素時間小于出生后7d者為早期，初次使用時間大于或等于出生后7d者為晚期。早期應(yīng)用GCs可降低早產(chǎn)兒氧依賴水平，能盡早撤管，有助于預(yù)防BPD的發(fā)生。但使用GCs的不良反應(yīng)包括造成血壓升高、胃腸出血及感染發(fā)生的概率升高。如情況嚴重，還會對早產(chǎn)兒肺組織結(jié)構(gòu)、腦神經(jīng)發(fā)育造成不良影響。在對神經(jīng)系統(tǒng)的遠期損害方面GCs中的地塞米松比氫化可的松嚴重。而與早期使用GCs比較，晚期給予GCs可降低BPD發(fā)生率，對早產(chǎn)兒的神經(jīng)系統(tǒng)損害更輕微。有學(xué)者認為，應(yīng)慎重在早期使用GCs，對難以撤機的高危早產(chǎn)兒可在晚期使用GCs，并嚴密追蹤隨訪其使用結(jié)果[18]。鑒于應(yīng)用GCs會增加相關(guān)并發(fā)癥（包含腎鈣質(zhì)沉著、肥厚性心臟病等）發(fā)生率，現(xiàn)臨床并不推薦對患兒大量使用GCs。針對機械通氣相關(guān)性肺炎嚴重的患兒可實施短期低劑量激素治療策略，從而降低BPD發(fā)生率。3.3、咖啡因咖啡因能有效減少呼吸暫停頻率、減少對NIPPV和機械通氣的需要，以及提高拔管成功率。在分子水平上其可能通過抑制Smad信號和轉(zhuǎn)化參與氣道重塑的生長因子-b1調(diào)控基因而減輕肺損傷[19]。許多動物實驗和臨床研究成功證實了咖啡因的使用可降低BPD發(fā)生率。盡管咖啡因長期用于新生兒重癥監(jiān)護病房，但關(guān)于咖啡因治療的劑量和最佳治療的時機仍存在爭議。KUA等[20]通過對早產(chǎn)兒早期咖啡因治療效果進行系統(tǒng)評價和薈萃分析發(fā)現(xiàn)，14項研究共納入64438例參與者，早期咖啡因治療的開始時間從出生后2h至3d，其中2項隊列研究和隨機對照試驗中的早期咖啡因治療組BPD發(fā)生率較晚期咖啡因治療組低。一項對986例RDS嬰兒的前瞻性多中心研究表明，早期咖啡因治療（出生后24h內(nèi)）與晚期治療（出生后48d及以上）比較，對侵入性通氣的需求、機械通氣時間明顯減少，但BPD發(fā)生率無差異[21]。最近對83例行機械通氣極早產(chǎn)兒進行的隨機試驗發(fā)現(xiàn)，在出生后前5天開始給予咖啡因治療并沒有減少第1次成功拔管的時間[22]。目前，各種研究得出的結(jié)論不一，咖啡因治療BPD的機制、最佳劑量及使用時機尚需深入探究。3.4、合理使用抗菌藥物BPD高風(fēng)險患兒常合并產(chǎn)前、產(chǎn)時感染，生后由于免疫力低下住院期間也可能發(fā)生醫(yī)院內(nèi)感染（如呼吸機相關(guān)性肺炎）。解脲脲原體感染與BPD發(fā)生相關(guān)性較大，使用阿奇霉素可通過清除解脲脲原體、抗炎作用而達到預(yù)防BPD的目的。TANAKA等[23]選取妊娠22～27周胎膜早破孕婦作為研究對象，方案1組預(yù)防性給予哌拉西林或頭孢美唑聯(lián)合克林霉素，方案2組給予氨芐西林舒巴坦聯(lián)合阿奇霉素，結(jié)果顯示，方案2組嬰兒發(fā)展為中-重度BPD的概率低于方案1組。但有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，抗生素干預(yù)后BPD發(fā)生率升高，可能原因是抗生素使腸道菌群失調(diào)，誘發(fā)了全身炎性反應(yīng)[24]。臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)實際情況規(guī)范、合理使用抗生素。3.5、利尿劑和支氣管擴張劑為保證營養(yǎng)需要，早產(chǎn)兒通常會輸入過量液體進而導(dǎo)致肺水腫。應(yīng)用利尿劑后可在短時間內(nèi)控制肺水腫。支氣管擴張劑可松弛平滑肌、擴張支氣管。利尿劑和支氣管擴張劑均能提升肺部順應(yīng)性，減少氣道阻力。利尿劑以呋塞米為首選，常用于妊娠23～24周的早產(chǎn)兒。BLAIS-DELL等[25]進行的多中心觀察性隊列研究分析了835例早產(chǎn)兒用藥和呼吸記錄支持情況，結(jié)果顯示，接受利尿劑的早產(chǎn)兒沒有比未使用利尿劑的早產(chǎn)兒獲得更多的短期呼吸改善。一項基于pediatrix數(shù)據(jù)庫的回顧性分析結(jié)果顯示，每增加10%的呋塞米暴露時間，BPD發(fā)生率下降4.6%[26]。呋塞米防治BPD的效果和風(fēng)險還沒有得到很好的研究。多年來，吸入和全身給予支氣管擴張劑在BPD的防治中廣泛應(yīng)用，但其使用的醫(yī)院之間差異很大，表明其用法和具體療效尚無統(tǒng)一定論。3.6、肺動脈擴張劑多項回顧性分析研究表明，肺動脈高壓是BPD的危險因素。理論上講，降低肺動脈高壓可預(yù)防BPD的發(fā)生。一氧化氮不僅能促血管再生、減少炎癥和氧化應(yīng)激，還可降低肺血管阻力。然而大量臨床研究表明，早產(chǎn)兒呼吸衰竭的預(yù)防或搶救應(yīng)用吸入性一氧化氮治療并沒有降低BPD發(fā)生率[24,27]。西地那非作為一種選擇性環(huán)鳥苷酸磷酸二酯酶抑制劑，可提升肺環(huán)鳥苷酸濃度，促進肺血管擴張，且具有容易給藥、耐受性良好等優(yōu)點。但限于目前臨床研究較少，西地那非的使用效果和安全性尚有待于進一步評估。3.7、干細胞治療BPD發(fā)生與肺發(fā)育不成熟、損傷、氧化應(yīng)激等相關(guān)。間充質(zhì)干細胞（MSCs）由于其易于分離、低免疫原性、抗炎、促肺發(fā)育和修復(fù)等特性而受到特別關(guān)注。高氧暴露小鼠模型試驗證實了MSCs能修復(fù)肺泡及肺血管結(jié)構(gòu)，改善肺功能[28]。韓國學(xué)者成功地對9例早產(chǎn)兒進行了MSCs移植的Ⅰ期臨床試驗，2年隨訪結(jié)果沒有顯示呼吸、生長和神經(jīng)發(fā)育不良影響[29]。美國最近一項Ⅱa期臨床試驗結(jié)果顯示，對中重度急性RDS患者靜脈注射骨髓來源MSCs是安全的[30]。MSCs的作用推測主要是旁分泌。LEE-MAN等[31]發(fā)現(xiàn)，MSCs條件培養(yǎng)基足以促進肺泡器官樣細胞的形成，表明MSCs分泌的可溶性因子可能對肺祖細胞分化具有直接影響。也許以后僅通過MSCs的分泌產(chǎn)物就可達到治療BPD的目的?？傊?，外源性MSCs的治療機制及將細胞療法轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用將是未來研究的重要領(lǐng)域。3.8、胰島素樣生長因子-1(IGF-1)IGF-1在胎兒肺血管生成和發(fā)育過程中具有重要的調(diào)節(jié)作用。妊娠晚期胎兒IGF-1水平迅速增加，胎兒娩出后又迅速下降。早產(chǎn)后IGF-1下降尤為明顯，出生后早期血清IGF-1水平降低與早產(chǎn)兒BPD的后期發(fā)生及進展有關(guān)。一項Ⅱ期臨床試驗給予早產(chǎn)兒IGF-1及其結(jié)合蛋白復(fù)合物[250μg/（kg·24h），從出生后小于24h到糾正胎齡后29+6周連續(xù)靜脈輸注]作為治療組（61例）或采用標準新生兒護理作為標準護理組（60例），結(jié)果顯示，治療組嬰兒中達到目標暴露水平24例（可評估組），完整分析組中嚴重BPD減少了53%（治療組為21.3%，標準護理組為44.9%），可評估組嬰兒嚴重BPD減少了89%（可評估組為4.8%，標準護理組為44.9%），差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.04、0.02），認為重組人IGF-1及其結(jié)合蛋白復(fù)合物治療能降低重癥BPD發(fā)生率[32]。3.9、其他治療藥物重組超氧化物歧化酶具有減輕氧自由基對細胞的損傷、加速受損組織修復(fù)的作用。重組人促紅細胞生成素可加快Ⅱ型肺泡上皮分化速度，在抗炎方面也具有良好的效果。上述2種藥物均具有用于防治BPD的前景，但尚需更多的臨床研究加以評估其效果及安全性。4、早產(chǎn)兒BPD的營養(yǎng)支持早產(chǎn)兒肺發(fā)育和成熟過程中營養(yǎng)占據(jù)了相當(dāng)重要的地位。合理的營養(yǎng)供給