膽脂瘤發(fā)病機(jī)制及病因的研究進(jìn)展

膽脂瘤發(fā)病機(jī)制及病因的研究進(jìn)展

內(nèi)陷袋膽脂瘤的發(fā)生機(jī)制中耳膽脂瘤的發(fā)病機(jī)制和病因仍有爭(zhēng)議。自1828年cruvenor首次將膽脂瘤稱(chēng)為珠江樣腫瘤以來(lái)，關(guān)于膽脂瘤的形成有許多理論，但發(fā)病機(jī)制尚不清楚，早期診斷容易錯(cuò)誤或遺漏。中耳膽脂瘤一般分為先天性和后天性膽脂瘤，而后天性膽脂瘤又包括后天原發(fā)及后天繼發(fā)性膽脂瘤。隨著耳內(nèi)鏡及各種檢查手段的應(yīng)用,發(fā)現(xiàn)臨床上的膽脂瘤以?xún)?nèi)陷袋膽脂瘤即后天原發(fā)性膽脂瘤為最常見(jiàn)。“內(nèi)陷袋”于1933年最早由Wittmeak提出，一般特指正負(fù)壓交替以及滲出變化過(guò)程使鼓膜松弛部支撐結(jié)構(gòu)改變引起鼓膜內(nèi)陷，起初多位于Prussak間隙（Prussak間隙最早于1867年由Prussak首先描述，即錘骨頸與相應(yīng)松弛部鼓膜之間的空隙。其外側(cè)壁為鼓膜松弛部，內(nèi)壁為錘骨頸，頂壁近似拱型由錘骨皺襞構(gòu)成，其底由錘骨短突及鼓膜纖維軟骨環(huán)的環(huán)狀纖維共同構(gòu)成），在多個(gè)因素的共同作用下進(jìn)一步發(fā)展成為膽脂瘤，亦稱(chēng)為內(nèi)陷袋膽脂瘤。了解其發(fā)生發(fā)展過(guò)程及影響因素對(duì)早期診斷、預(yù)防及治療有重要意義。1內(nèi)陷袋膽脂瘤的形態(tài)內(nèi)陷袋是由于鼓室長(zhǎng)期負(fù)壓狀態(tài)而引起鼓膜松弛部Shrapnell膜（Prussak間隙對(duì)應(yīng)的鼓膜）向上鼓室的Prussak間隙凹陷而形成鼓室上隱窩的袋狀凹陷，一般不包括鼓膜緊張部的內(nèi)陷。鼓膜緊張部?jī)?nèi)陷袋則需特別注明，否則均指鼓膜松弛部的內(nèi)陷袋。內(nèi)陷袋膽脂瘤則是在內(nèi)陷袋的基礎(chǔ)上進(jìn)一步發(fā)展形成的膽脂瘤，晚期一般不易與繼發(fā)性膽脂瘤鑒別。內(nèi)陷袋的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)各有不同，但基本都按鼓膜內(nèi)陷程度及膽脂瘤形成情況來(lái)分。其中為大多數(shù)學(xué)者所接受的是Tos和Poulsen的觀點(diǎn)，通過(guò)內(nèi)鏡和鼓氣耳鏡觀察鼓膜內(nèi)陷情況，將鼓膜從內(nèi)陷袋到膽脂瘤形成分為五級(jí)。0級(jí)：Shrapnell膜正常，無(wú)明顯內(nèi)陷；1級(jí)：囊袋位于錘骨頸與鼓膜松弛部之間的Prussakspace，但未與錘骨頸相貼，兩者之間有空氣；2級(jí)：內(nèi)陷袋加深與錘骨頸相貼；3級(jí)：在2級(jí)的基礎(chǔ)上有部分鼓室盾板骨壁破壞；4級(jí)：內(nèi)陷袋進(jìn)一步加深、進(jìn)展而形成上鼓室膽脂瘤，有明顯骨質(zhì)吸收、錘骨或砧骨缺如。Sade和Halevy則把單純的鼓膜內(nèi)陷分為四個(gè)階段：（1）鼓膜內(nèi)陷；（2）內(nèi)陷袋觸及砧骨；（3）中耳吸收膨脹不全、萎縮；（4）中耳粘連。2影響因素：內(nèi)部凹陷袋2.1prussak間隙的分隔和通氣引流機(jī)制咽鼓管功能障礙是促使鼓室負(fù)壓形成的最直接原因，Chole和Tinling通過(guò)結(jié)扎純種沙鼠咽鼓管引起鼓膜內(nèi)陷袋形成的實(shí)驗(yàn)，最早證實(shí)內(nèi)陷袋與咽鼓管功能密切相關(guān)。隨著科學(xué)技術(shù)及檢查手段的發(fā)展，發(fā)現(xiàn)有些鼓室負(fù)壓的患者其咽鼓管可以是通暢的，并未見(jiàn)明顯機(jī)械性阻塞。故現(xiàn)多認(rèn)為引起鼓室負(fù)壓的咽鼓管功能障礙不僅包括器質(zhì)性病變?nèi)缃Y(jié)構(gòu)異?；驒C(jī)械性阻塞，也包括咽鼓管功能性病變，甚至有學(xué)者發(fā)現(xiàn)咽鼓管過(guò)度開(kāi)放引起過(guò)度通氣也有可能是內(nèi)陷袋形成的一個(gè)原因。Poe利用慢視頻圖象分析技術(shù)觀察到咽鼓管肌肉收縮（2～4次/分）和舒張功能。粘膜病變、結(jié)構(gòu)異常及纖毛擺動(dòng)的引流作用異常等均可引起咽鼓管功能性障礙。不論器質(zhì)性或功能性病變都可使鼓室形成一個(gè)負(fù)壓腔，引起毛細(xì)血管擴(kuò)張，通透性增強(qiáng)組織液滲出，中耳粘膜腫脹、充血、增厚、粘連，通過(guò)顳骨顯微解剖及病理生理實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)中耳與乳突間的通氣主要是通過(guò)鼓竇和上鼓室通道，而錘骨頭和砧骨體則占據(jù)了部分上鼓室，此外還有許多粘膜皺襞縱橫交錯(cuò)在此區(qū)，使上鼓室阻塞的危險(xiǎn)性增高。在咽鼓管功能障礙或炎癥作用下，黏膜水腫阻塞通道，開(kāi)始這種阻塞是可逆的，負(fù)壓解除或炎癥消退后粘膜水腫減輕，氣體交換可恢復(fù)。但若炎癥長(zhǎng)期存在，粘膜形成不可逆的增厚或肉芽，阻塞鼓室隔，把上、中鼓室分隔成為兩個(gè)相對(duì)獨(dú)立的腔隙，上鼓室內(nèi)氣體更易被迅速吸收而形成高負(fù)壓腔。這時(shí)即使鼓室置管也無(wú)法阻止上鼓室負(fù)壓形成及內(nèi)陷袋膽脂瘤形成。早在1867年P(guān)russak就提出Prussak間隙分隔及通氣引流的經(jīng)典機(jī)制，即通過(guò)后囊與上鼓室、中耳腔、乳突等進(jìn)行通氣，為進(jìn)一步了解Prussak間隙的分隔及通氣引流機(jī)制，Pulva用55例新生兒～11歲兒童的顳骨作間隔20微米的連續(xù)切片及染色，發(fā)現(xiàn)62%(34/55）通過(guò)后囊（posteriorpouch）進(jìn)行通氣，而36%(19/55）通過(guò)后囊上方通氣，即鼓室上隱窩外側(cè)稍低和中鼓室上方；還有2例通過(guò)前囊（anteriorpouch),1例除經(jīng)后囊之外，還通過(guò)Prussak間隙頂部通氣。后囊高度0.5～2.4mm、寬度1.6～3.2mm;Prussak間隙和通氣途徑是一個(gè)獨(dú)立體，正常的Prussak間隙有足夠的通氣途徑避免負(fù)壓形成，但若上述通氣途徑受阻，則可形成上鼓室負(fù)壓，進(jìn)一步形成內(nèi)陷袋及膽脂瘤。這就能解釋有些咽鼓管功能完全正常仍有內(nèi)陷袋或內(nèi)陷袋膽脂瘤形成，也說(shuō)明為何臨床上見(jiàn)中耳置管術(shù)與鼓膜后上方內(nèi)陷袋形成無(wú)關(guān)，也有學(xué)者將此現(xiàn)象稱(chēng)為上鼓室阻塞綜合癥。Kobayashi通過(guò)顳骨CT也證實(shí)了上述觀點(diǎn)。2.2保乳手術(shù)后不同部位不良反應(yīng)發(fā)生明顯線(xiàn)性關(guān)系在咽鼓管功能障礙的基礎(chǔ)上，這時(shí)若加上乳突氣化不良，上鼓室與乳突之間無(wú)法通過(guò)鼓室后壁的氣房進(jìn)行氣體交換，進(jìn)一步使上鼓室形成高負(fù)壓腔而引起鼓膜內(nèi)陷。Sade在保持咽鼓管功能障礙及其他影響因素相同條件下，研究比較595側(cè)成年人中耳情況，將乳突氣化程度分為四型：（1）硬化型乳突；（2）板障型乳突；（3）部分氣化型乳突，乳突有幾個(gè)小房或氣竇≤5cm2;(4）完全氣化型乳突，氣房≥6cm2。分析鼓膜內(nèi)陷袋分級(jí)與乳突氣化程度的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)兩者之間存在明顯線(xiàn)性關(guān)系。乳突氣化越差，則出現(xiàn)內(nèi)陷袋的比例越高，而且嚴(yán)重內(nèi)陷類(lèi)型所占比例越大，反之亦然。324個(gè)完全氣化乳突（Level4）中299(92%)個(gè)上鼓室鼓膜正常(屬于Grade0),而且沒(méi)有出現(xiàn)2級(jí)以上的鼓膜內(nèi)陷;相反,94%的硬化型乳突及68%板障型乳突出現(xiàn)內(nèi)陷袋,其中內(nèi)陷袋膽脂瘤全部出現(xiàn)在無(wú)氣化乳突中,而3級(jí)內(nèi)陷袋則只出現(xiàn)在無(wú)氣化和氣化較差的乳突中。內(nèi)陷程度相同的內(nèi)陷袋在四種不同程度氣化類(lèi)型乳突中有顯著差異,故有人認(rèn)為乳突氣化在更大程度上影響內(nèi)陷袋及內(nèi)陷袋膽脂瘤的形成。也有人發(fā)現(xiàn)患中耳炎（有或無(wú)膽脂瘤）的兒童乳突氣化較正常兒童差。1997年Sade描述了乳突氣化程度與上鼓室內(nèi)陷袋及鼓室萎縮甚至進(jìn)一步形成膽脂瘤的關(guān)系。2001年Sade提出乳突在調(diào)節(jié)中耳的壓力方面就如血壓及體溫的反饋調(diào)節(jié)一樣，起到緩沖系統(tǒng)的作用，在乳突氣化良好時(shí)，中耳壓力的變化通常是非常緩和的，而且不會(huì)出現(xiàn)病理改變；相反在乳突氣化不良患者，中耳的壓力變化范圍大，容易明顯高于或低于大氣壓而引起鼓膜過(guò)度膨脹或膨脹不全，而鼓膜過(guò)度膨脹及膨脹不全是可以互相轉(zhuǎn)變的，均可引起鼓膜變薄及瘢痕形成。因此當(dāng)乳突氣化不良時(shí)則限制了中耳壓力調(diào)節(jié)的能力，往往易出現(xiàn)鼓膜膨脹不全、內(nèi)陷袋及膽脂瘤，或反而形成鼓膜過(guò)度膨脹。當(dāng)然咽鼓管的通氣功能及氣體的彌散吸收也起到部分調(diào)節(jié)壓力的作用。顳骨顯微解剖也證實(shí)上述觀點(diǎn)—乳突氣化與鼓膜內(nèi)陷袋形成有密切相關(guān)。2.3判決建酸對(duì)面膜波形的影響鼓膜內(nèi)陷多發(fā)生于鼓膜松弛部，而且易進(jìn)一步內(nèi)陷及形成膽脂瘤。這是因?yàn)樵诠哪に沙诓康娜龑咏Y(jié)構(gòu)上皮層、固有層、粘膜層中，起支撐作用的固有層的纖維結(jié)構(gòu)比緊張部少，故力勁較緊張部差。Larsson和Dirckx用非接觸性光學(xué)儀器觀察鼓膜波形變化，發(fā)現(xiàn)在化膿性中耳炎肉眼未見(jiàn)內(nèi)陷袋形成的早期,鼓膜松弛部波形變化與鼓室壓力變化相一致，而同時(shí)緊張部鼓膜則表現(xiàn)出較強(qiáng)的力勁，這就說(shuō)明在急性化膿性中耳炎時(shí)，鼓膜松弛部的力勁降低，也是進(jìn)一步形成內(nèi)陷袋及膽脂瘤的先兆。因鼓膜松弛部的力勁較差，更易形成內(nèi)陷袋及膽脂瘤，這也與臨床上見(jiàn)到內(nèi)陷袋經(jīng)常只發(fā)生于松弛部相符，證明內(nèi)陷袋形成與鼓膜力勁有直接關(guān)系。一些權(quán)威的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，在急性化膿性或滲出性中耳炎時(shí)由于多種酶、細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)的作用，鼓膜的結(jié)構(gòu)發(fā)生了變化，但鼓膜緊張部具有較強(qiáng)的彈性，而松馳部的力勁則明顯下降，在鼓室負(fù)壓的作用下更易引起膜松馳部?jī)?nèi)陷，進(jìn)一步形成內(nèi)陷袋膽脂瘤。3內(nèi)陷袋情況下的上鼓室膽脂瘤臨床上發(fā)生內(nèi)陷袋較常見(jiàn)，但不一定進(jìn)展成為膽脂瘤，Sudhoff用耳內(nèi)鏡觀察5～16歲分泌性中耳炎兒童鼓室上隱窩內(nèi)陷情況，依據(jù)Tos和Poulsen提出的鼓室上隱窩分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)現(xiàn)有內(nèi)陷袋1～4級(jí)的發(fā)生率約為14%～25%，且以2級(jí)的比例最大。而在內(nèi)陷袋中只有5%～6%為嚴(yán)重的鼓膜內(nèi)陷（4級(jí)）及少部分形成上鼓室膽脂瘤。這就說(shuō)明內(nèi)陷袋要形成膽脂瘤還受其他條件的影響。內(nèi)陷袋膽脂瘤的形成有很多學(xué)說(shuō)，仍未有統(tǒng)一觀點(diǎn)，目前較為認(rèn)同及有明顯證據(jù)的有以下幾個(gè)。3.1免疫組化技術(shù)臨床上內(nèi)陷袋的發(fā)生率很高，而卻只有很少一部分進(jìn)展成為膽脂瘤，這就說(shuō)明可能是多個(gè)因素共同起作用。一般在臨床上容易觀察到內(nèi)陷的征象，卻缺少證據(jù)解釋如何由內(nèi)陷袋演變成膽脂瘤，臨床和免疫組化技術(shù)比較支持內(nèi)陷袋和角化上皮增生共同起作用的學(xué)說(shuō)。SudhoffH對(duì)內(nèi)陷袋膽脂瘤的間質(zhì)及基底膜進(jìn)行免疫組化檢查發(fā)現(xiàn)角化上皮增生的證據(jù)。其中一種角化上皮的特異性抗原Ki-67在正常皮膚間質(zhì)中平均為7.6%±2.2(6.8%～10.3%），而在內(nèi)陷袋膽脂瘤中則平均達(dá)17.4%±8.9(9.5%～41%），同時(shí)內(nèi)陷袋向鼓室形成很多錐形突起，特別是在局部有炎癥刺激的情況下，角化上皮明顯增生，突入鼓室形成內(nèi)陷袋膽脂瘤。Kim利用免疫化學(xué)方法測(cè)定用外耳道結(jié)扎（CL）、內(nèi)陷袋（RP）、丙烯乙二醇（PG）誘導(dǎo)膽脂瘤形成的三種沙鼠模型角化蛋白CK1/10、CK5/6、CK13/16的單克隆抗體，發(fā)現(xiàn)CK1/10及CK5/6在CL組中非常突出，相反，過(guò)度增生的標(biāo)志CK13/16則主要出現(xiàn)在RP組，這一結(jié)論證實(shí)了過(guò)度增生及移行機(jī)制在內(nèi)陷袋膽脂瘤形成過(guò)程中扮演一個(gè)重要的角色。后來(lái)Kim再次用光譜法在與內(nèi)陷袋膽脂瘤相連的部位發(fā)現(xiàn)了鱗狀上皮移行及過(guò)度增生的證據(jù)。根據(jù)內(nèi)陷袋及角化上皮增生學(xué)說(shuō)，內(nèi)陷袋及角化上皮增生是膽脂瘤形成的某個(gè)必經(jīng)階段，Sudhoff和Tos利用電鏡及免疫組化技術(shù)將其分為四個(gè)階段：（1）內(nèi)陷袋形成階段；（2）內(nèi)陷袋向內(nèi)上皮增生階段，可形成錐形突起及錐形融合（即膽脂瘤形成前病變）；（3）上鼓室膽脂瘤形成階段；（4）骨質(zhì)吸收。3.2不同部位混合內(nèi)陷袋膽脂瘤的形態(tài)乳突氣化不良不僅容易形成內(nèi)陷袋，而且有進(jìn)一步形成膽脂瘤的較大可能。Hasebe利用CT掃描觀察乳突氣化及用吹張法了解咽鼓管功能，比較內(nèi)陷袋組、保守治療膽脂瘤組、手術(shù)治療膽脂瘤組三組乳突氣化空間及咽鼓管功能情況，發(fā)現(xiàn)三組的乳突氣房分別為2.9±1.3cm2、1.9±0.7cm2、1.5±0.9cm2,保守治療及手術(shù)治療膽脂瘤組沒(méi)有明顯差別，85%的內(nèi)陷袋組及75%的保守治療膽脂瘤組可觀察到乳突充氣空間，而手術(shù)治療膽脂瘤組可觀察到乳突充氣空間的僅有26%；而全部?jī)?nèi)陷袋組及保守治療膽脂瘤組、60%的手術(shù)治療膽脂瘤組均有咽鼓管功能障礙，由此可見(jiàn)膽脂瘤形成過(guò)程與乳突充氣狀態(tài)比與咽鼓管功能障礙有更大關(guān)系。而且伴有乳突充氣狀態(tài)較好的膽脂瘤行保守治療可能是有效的。Tos在53例2級(jí)內(nèi)陷袋組和內(nèi)陷袋膽脂瘤組，28例2級(jí)內(nèi)陷袋組中的26例上鼓室至少一部分通氣，該26例中乳突有氣泡空間的22例，而相應(yīng)的內(nèi)陷袋膽脂瘤組的上述數(shù)據(jù)則減少為10例及5例。這也說(shuō)明乳突氣化不良在內(nèi)陷袋膽脂瘤中起重要的作用。3.3蛋白碎屑、上皮細(xì)胞的擴(kuò)散由于鼓室的長(zhǎng)期負(fù)壓作用，隨著內(nèi)陷袋的不斷加深，內(nèi)陷袋囊壁內(nèi)上皮層不斷脫落，角化蛋白碎屑和上皮細(xì)胞不能及時(shí)排出，在囊內(nèi)逐漸堆積，內(nèi)陷袋不斷擴(kuò)大、變深。特別在有炎癥或異物刺激下，可釋放大量細(xì)胞因子等促進(jìn)上皮增生或化生，加上囊頸口變小阻塞，促排功能受阻，其自?xún)艄δ苓M(jìn)一步障礙，增大的囊壁侵犯周?chē)琴|(zhì)，膽脂瘤形成。3.4皮膚存在的原因Sade在中耳炎兒童的鼓室發(fā)現(xiàn)有包括鱗狀上皮在內(nèi)的幾種上皮成分。Chole和Frash也發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重維生素A缺乏與中耳鱗狀上皮化生有關(guān)。內(nèi)陷袋囊壁膜增厚，基底細(xì)胞呈乳頭狀向基底膜生長(zhǎng)，突入間質(zhì)形成錐形突起，或像孢子出芽增殖形成子孢子樣，進(jìn)一步形成膽脂瘤，或脫落進(jìn)入乳突氣房等空隙形成微膽脂瘤，也是膽脂瘤手術(shù)不徹底，術(shù)后易復(fù)發(fā)的原因之一。4內(nèi)痔膽脂瘤的診斷和治療4.1壞、神經(jīng)受損或顱內(nèi)外并發(fā)癥4.1.1臨床表現(xiàn)：早期癥狀較隱匿，可無(wú)任何癥狀或僅有耳內(nèi)悶塞感和（或）耳鳴、輕度傳導(dǎo)性聾等，一般無(wú)眩暈、耳內(nèi)流膿等。晚期多可出現(xiàn)中耳流膿、混合性或神經(jīng)性聾、鼓室破壞、神經(jīng)受損或顱內(nèi)外并發(fā)癥，表現(xiàn)與膽脂瘤型中耳炎相似。大部分病變已不可逆，治療效果及預(yù)后均不理想，且多有后遺癥。故早期診斷、早期治療有重要意義。4.1.2鼓膜松弛部可見(jiàn)內(nèi)陷，用細(xì)針探之有受阻感，這可與鼓膜穿孔鑒別。4.1.3電測(cè)聽(tīng)符合傳導(dǎo)性聾或混合性聾；聲導(dǎo)抗鼓室圖為AS或B型曲線(xiàn)。4.1.4耳內(nèi)鏡可明確診斷，可觀察內(nèi)陷袋膽脂瘤形成與否，并確定其分期及分型。4.1.5影象學(xué)檢查如CT、MR等可明確病變的范圍，與硬腦膜及周?chē)笱芴貏e是乙狀竇及頸靜脈等的關(guān)系、骨質(zhì)破壞情況及手術(shù)指征。4.2內(nèi)陷袋膽脂瘤的治療它可導(dǎo)致聽(tīng)骨鏈?zhǔn)芮址?，特別是內(nèi)陷袋與錘骨柄相觸后。一般分為膽脂瘤形成前和形成后的治療，單純內(nèi)陷袋的治療一般用耳屏軟骨或鈦金屬加強(qiáng)鼓膜、鼓室填塞等治療方法或上述方法同時(shí)進(jìn)行；因鼓膜內(nèi)陷袋僅限于松馳部，故Yu在1986～1996年對(duì)20例內(nèi)陷袋或上鼓室小膽脂瘤采用擴(kuò)寬后上方骨性外耳道以徹底清除病變，再在錘骨頸或砧骨外側(cè)放置耳甲軟骨加強(qiáng)Shrapnell膜，以治療內(nèi)陷袋及預(yù)防內(nèi)陷袋進(jìn)一步內(nèi)陷或膽脂瘤形成，同時(shí)比較術(shù)前及術(shù)