第八章非甾體消炎藥物

第八章非甾體消炎藥物花生四烯酸環(huán)氧酶白三烯類（Leukotriene,LTs）環(huán)內(nèi)過氧化物前列腺素類（Prostaglandins）PGs致炎物質(zhì)，增加血管通透性，致熱物質(zhì)，增加其它致炎物質(zhì)致炎作用增加血管通透性，促使血漿滲出而導致水腫。第一節(jié)非甾體抗炎藥物作用機理

解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體消炎藥的作用機制主要是選擇性抑制花生四烯酸環(huán)氧化酶。一、致炎物質(zhì)產(chǎn)生的途徑(P478)

花生四烯酸（Arachidonicacid,AA）5，8，11，14－二十碳四烯酸脂氧酶環(huán)氧化酶-1（COX-1）：

組成酶或原生型酶，功能是合成PG來調(diào)節(jié)細胞的正常生理活性，與胃黏膜有關，對消化道粘膜起保護作用。環(huán)氧化酶（cycloxygenaseCOX）：存在動物各種細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)，具有很強的活性。包括環(huán)氧化酶-1（COX-1）和環(huán)氧化酶-2（COX-2）。環(huán)氧化酶-2（COX-2）：誘導酶，在炎癥部位能被誘導，使其水平急劇升高，從而引起炎癥組織中PGE2，PGI2和PGE1的含量增加，產(chǎn)生紅腫、水腫、痛覺過敏和發(fā)熱。COX-2在炎癥過程中起主要作用。

選擇性抑制COX-2，產(chǎn)生強大抗炎性，副作用低---------非甾體抗炎藥------研究熱點。脂氧化酶（LOXLipoxygenase）：存在肺、血小板和白細胞中，氧化花生四烯為系列白三烯（leukotrienesLTs）物質(zhì)，引起炎癥，增加血管通透性，導致水腫。

抑制COX-1------阻斷胃黏膜前列腺素生物合成----胃黏膜失去前列腺素對它的保護---胃部血流域少，缺血引起潰瘍。第二節(jié)解熱鎮(zhèn)痛藥(P479)

（AntipyreticAnalgesic）環(huán)氧酶抑制劑,強解熱鎮(zhèn)痛作用，無抗炎、抗風濕作用化學性質(zhì)：弱酸、較穩(wěn)定、但潮濕條件下易水解成對氨基酚結構中有酚羥基，遇FeCl3試液產(chǎn)生藍紫色。鑒別：酸性水解------亞硝酸重氮化----堿性β-萘酚試液---紅色偶氮物合成：P479（掌握）

1）苯酚為原料：兩種方法2）硝基苯為原料質(zhì)量指標：氨基苯酚毒性大，藥典規(guī)定需檢查其含量。紫外分光光度法檢測。代謝：課本P480。藥物代謝典型反應；肝壞死和腎衰竭機理。1、非選擇性的非甾體抗炎藥對COX-1,COX-2均有抑制作用1.1水楊酸類

水楊酸酸性大，對胃腸道刺激較大，進行結構改造－－利用拼合原理和前藥原理。第三節(jié)非甾體抗炎藥（NonsteroidalAntiinflammatorydrugs）水楊酸和乙酰水楊酸衍生物1.2代表藥物：阿斯匹林①化學名：

2-（乙酰氧基）苯甲酸，鄰乙酰氧基苯甲酸②作用：對關節(jié)炎、風濕癥、頭痛、神經(jīng)痛具有較強的解熱鎮(zhèn)痛作用和消炎抗風濕作用。還可用于心血管系統(tǒng)疾病（心肌梗死和動脈血栓）的預防和治療。③副作用：長期服用有時可導致胃腸道出血，哮喘等過敏反應。性質(zhì)：1）酸性，在潮濕空氣中水解；水解游離出水楊酸易被氧化成對苯醌，顏色由淡黃逐漸加深（課本P482）。阿司匹林的穩(wěn)定性與以下因素有關：顆粒大小、相對濕度、藥用敷料、溫度、微量金屬（Cu、Fe等）、pH、光等。2）鑒別反應：水解成酚類，F(xiàn)eCl3試液呈紫色3）純度鑒別：成品中含有過多的水楊酸雜質(zhì)，不僅對人體有毒性，且易被氧化生成一系列醌型有色物質(zhì)，中國藥典規(guī)定檢查游離水楊酸，采用與硫酸鐵反應產(chǎn)生紫色進行檢查。合成

副反應乙酰水楊酸酐代謝P483（二）貝諾酯（Benorilate）

化學名：4-羥基乙酰苯胺乙酰水楊酸酯，又名苯樂來。阿司匹林（乙酰水楊酸）及對乙酰氨基酚均具有解熱鎮(zhèn)痛作用，阿司匹林為酸性藥物，對胃粘膜有刺激作用。為減小其副作用，使其與對乙酰氨基酚成酯，制成苯樂來。苯樂來為前體藥物，在體內(nèi)被水解為阿司匹林（乙酰水楊酸）及對乙酰氨基酚發(fā)揮藥效，減小了副作用。貝諾酯（Benorilate）1.2鄰氨基苯甲酸類衍生物（FenarnicAcid，滅酸）

利用生物電子等排原理，將水楊酸中的羥基轉(zhuǎn)為氨基，得到芬那酸類。構效關系：氨基N－上苯環(huán)，2，3，6位有取代基，使兩個苯環(huán)不能共平面，活性升高。1.3吡唑酮類具有以下結構：3－吡唑酮類5-吡唑酮類藥物具有較明顯的解熱，鎮(zhèn)痛和一定的抗炎作用，曾是臨床上用于高熱、鎮(zhèn)痛的較常用藥物。由于該類藥物有的可引起白細胞減少及粒細胞缺乏癥等毒副作用，例如安替比林(Antipyrine)、氨基比林(Aminopyrine)已被淘汰。臨床上仍在使用的藥物主要是安乃近（MetamizoleSodium,Analgin），它解熱鎮(zhèn)痛作用迅速而強大，因其易溶于水，可制成注射液，對頑固性發(fā)熱有效，但仍可引起粒細胞缺乏癥,需慎用。3，5－吡唑二酮類

3，5-吡唑烷二酮類首先在臨床上使用的藥物是保泰松（Phenylbutazone），它具有良好的消炎，鎮(zhèn)痛作用，但對胃腸道的毒性大，長期服用可損傷腎功能，對肝臟、心臟和神經(jīng)系統(tǒng)也有影響，還可引起再生障礙性貧血和粒細胞缺乏癥等。其體內(nèi)代謝產(chǎn)物羥布宗（Oxyphenbutazone）也具有消炎抗風濕作用，且毒性較低，副作用較小。3,5-吡唑二酮類化合物4位H有酸性，與其抗炎活性有關，但對胃刺激性強。

對四位H結構改造，降低酸性。在H用琥珀酸酯結構取代得到琥布宗；1，2位引入芳雜環(huán)，得到阿扎丙宗。應用拼合原理，在4－位引入異戊烯基，得到非普拉宗。1.4芳基烷酸類是目前非甾體抗炎藥中最大類，也是發(fā)展最快一類，有以下通式：1）芳基乙酸類

5-羥色胺(3-(β-羥基乙基)-5-羥基吲哚)是一種炎癥和制痛介質(zhì)。從吲哚衍生物中篩選抗炎藥。吲哚美辛(Indomethacin)舒林酸（Sulindac）吡咯乙酸類吡喃乙酸類

選擇性抑制炎癥部位前列腺素合成，對胃和腎前列腺素合成無影響，副作用低，消炎鎮(zhèn)痛與阿司匹林相當。臨床：環(huán)氧合酶抑制劑，類風濕性關節(jié)炎，風濕性關節(jié)炎。非酸性前藥代表藥物：吲哚美辛(Indomethacin)1-（4-氯苯甲?；?5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸。又名消炎痛1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1H-indole-3-aceticacid

白色或黃色結晶；酸性PKa：4.5；在空氣中穩(wěn)定，但對光敏感強酸強堿水解。代謝：體內(nèi)2－3h達到血藥高峰藥效：最強的前列腺素合成抑制劑。主要用于水楊酸類藥物耐受，或療效不顯著的替代藥物，也可用于急性痛風，炎癥發(fā)熱。比可的松強5倍，比保泰松強25倍。副作用強：對中樞神經(jīng)系統(tǒng)和肝功能有較大傷害。表現(xiàn)為：精神抑郁，幻覺，神經(jīng)錯亂等。構效關系（P188）：1）3位乙酸基團是必須基團，酸性越大活性越強；2）2位甲基取代活性比芳基取代活性強；3）5位甲氧基可用其它取代基；4）1位N－?；萅－烷基化活性強。5)3-位乙酸基可自由旋轉(zhuǎn)，如α-氫原子被一個甲基取代時，則右旋體有消炎活性。合成：主要采用Fischer吲哚環(huán)合成方法。化學名：

2-[（2，6-二氯苯基）氨基]-苯乙酸鈉，又名雙氯滅痛。

2-[（2，6-dichlorephenly）amine]-benzeneaceticacidacid雙氯芬酸鈉（Didofenacsodium）優(yōu)點：藥效強，不良反應少，劑量小，個別差異少。是世界上最廣泛的非甾體抗炎藥作用機制：抑制環(huán)氧合酶和脂氧化酶，減少前列腺素和白三烯的合成，避免單獨抑制產(chǎn)生的副作用合成：課本P488（掌握）用處：口服吸收迅速，排泄快。長期服用無蓄積用于類風濕性關節(jié)炎，神經(jīng)炎，手術后疼痛,和各種原因引起的發(fā)熱。代謝：苯環(huán)上的各種位置氧化生成酚。（課本P489）1.5芳基丙酸類芳基乙酸具有良好的抗炎活性，但是長期使用具有一定肝臟毒性。當在羧基的α碳原子上引入甲基，為芳基丙酸類。引入甲基可增強消炎鎮(zhèn)痛作用并減小副作用。例如布洛芬(Ibuprofen)、萘普生(Naproxen)、酮洛芬(Ketoprofen)、非諾洛芬(Fenoprofen)、氟比洛芬(Furbiprofen)等。芳基丙酸類藥物分子結構含有一個手性碳原子，存在一對光學異構體，一般，S(+)異構體的活性強于R(-)異構體。1）Ar為一平面結構芳香環(huán)或芳雜環(huán)；2）羧基與芳環(huán)間一個或一個以上碳原子，羧基的α位有一個甲基，限制羧基自由旋轉(zhuǎn)，使其保持與受體酶結合的構象；3）環(huán)上可以引入另一個疏水基團，增加抗炎性；4）芳環(huán)上對位引入疏水基團后，在間位引入一個吸電子基，如F，Cl，可增強抗炎性。構效關系：課本P4902－（4－異丁基苯基）丙酸（R，S）－2－（4－isobutyphenyl)propionicacid理化性質(zhì)：白色固體，幾乎不溶于水，可溶于丙酮，溶于NaOH或Na2CO3溶液。

代表藥物：布洛芬（Ibuprofen）藥效：消炎、鎮(zhèn)痛，解熱作用大于阿司匹林，是阿司匹林的16～32倍；胃腸道副作用小，用于不能耐受阿司匹林、保泰松及吲哚美辛等藥的患者。廣泛用于類風濕關節(jié)炎或風濕關節(jié)炎。無阿片樣中樞副作用。合成：P491掌握。代謝：

S型活性高于R型，在體內(nèi)是R可以轉(zhuǎn)化為S體，口服吸收快，1h左右達到血藥峰值，最后代謝主要為對位異丁基各種氧化反應（課本P490）。

布諾芬的一些酯也具有抗炎作用如布諾芬吡甲酯的乳膏可用于急性及慢性濕疹，接觸性皮炎、帶狀泡疹等。布諾芬愈創(chuàng)木酚酯的消炎鎮(zhèn)痛作用與布諾芬相似，但胃腸道的刺激性比布諾芬小。

代表藥物：萘普生（Naproxen）化學名：（+）-α-甲基-6-甲氧基-2-萘乙酸（S）-6-methoxyl-2-methyl-2-naphthaneaceticacid性質(zhì)：萘普生為萘丙酸衍生物，分子結構含有一個手性碳原子，存在一對光學異構體，以其S(+)異構體供藥用。遇光可慢慢變色，應避光保存。第一臨床應用個手性藥物。構效關系：

6位甲氧基非常重要，在其他位置取代時活性降低，以較小酯取代基如：Cl，CH3S，CHF2O－取代，仍能保持抗炎活性，若以較大基團取代時活性降低。用途：萘普生為非選擇性環(huán)氧合酶抑制劑。用于治療風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎等。代謝：與血漿蛋白有高度結合能力，較長半衰期。合成：P492研究熱點：生物合成旋光活性體1.61，2-苯并噻嗪類（1,2-Benzothiazines）

也稱為昔康類（Oxicams），具有酸性烯醇結構的羥雜化物。特點：對COX－2選擇性抑制劑，對COX－2抑制遠高于COX－1，是效果強，毒性小的長效抗炎藥物，半衰期長，如吡羅昔康可達36～45h。1,2-苯并噻嗪類，昔康類（Oxicams）

代表藥物：

吡羅昔康（Piroxicam），又名炎痛喜康。

藥物名稱：

4-羥基-2-甲基-N-（2-吡啶基）-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物。

4-hydroxy-2-methyl-N-2－phnidinyl-1,2-benzothia－zine-carboxaminde-1,1-dioxide。應用：是第一個在臨床上使用的長效抗風濕病，每日服用一次，24小時有效。適用于類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、痛風等。性質(zhì)：呈酸性，吡羅昔康的分子結構中含有烯醇羥基，溶于氯仿后，加三氯化鐵試液顯玫瑰紅色。代謝：

1.苯環(huán)氧化；2.吡啶環(huán)氧化；3.酰胺水解、脫羧基，脫甲基，異構化。

所有代謝物均無活性。美洛昔康（Meloxicam）藥物名稱：

4-羥基-2-甲基-N-[2-（5-甲基）噻唑基]-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺

4-Hydroxy-2-methyl-N-(5-methyl-2-thiazoly)-2H-1,2-benzo-thiazine-3-methoxamide-1,1-dioxide.作用：美洛昔康對COX-2選擇性較強，發(fā)生胃潰瘍的副作用較小。2、選擇性COX－2抑制劑

（SelectiveCycloxygenase－2Inhibitors）COX-1與COX-2有較大差異，在底物的結合點和空間都有不同，選擇性的COX-2抑制劑的開發(fā)成為可能。是非甾體抗炎藥研究最活躍領域。

環(huán)氧化酶-1（COX-1）：組成酶或原生型酶，功能是合成PG來調(diào)節(jié)細胞的正常生理活性，與胃黏膜有關，對消化道粘膜起保護作用。環(huán)氧化酶-2（COX-2）：在炎癥部位能被誘導，使其水平急劇升高，從而引起炎癥組織中PGE2，PGI2和PGE1的含量增加，產(chǎn)生紅腫、水腫、痛覺過敏和發(fā)熱。COX-2在炎癥過程中起主要作用。代表藥物：賽來昔布（Celecoxib），西樂葆。代謝：全身分布，吸收快，苯環(huán)上甲基氧化成－CH2OH，最后－COOH，再與Glu結合排出。生物利用度：99％藥物名稱：

4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-1-基]苯磺酰胺

4-[5-(4-methylphenyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl]－benzenesulfonamine主要為二芳基取代磺酸類化合物。羅非昔布（Rofecoxib）（萬絡）4-[4-(met