血清同型半胱氨酸檢測的臨床意義分析研究

血清同型半胱氨酸檢測的臨床意義血清同型半胱氨酸(Hcy)是人體內(nèi)含硫氨基酸的一個(gè)重要的代謝中間產(chǎn)物，可能是動(dòng)脈粥樣硬化等心血管疾病發(fā)病的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因子。Hcy水平升高被認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣硬化性疾病獨(dú)立的漸進(jìn)性致病因素，血漿中同型半胱氨酸含量與遺傳因素、營養(yǎng)因素、雌激素水平、年齡因素等有關(guān)，同型半胱氨酸又稱為高半胱氨酸(Homocysteine,Hcy)，Hcy的正常參考值隨測定方法和種族人群的不同而有所不同，一般正常空腹血漿總Hcy水平為5～15μmol/L。研究表明：Hcy每升高5umol/L腦卒中風(fēng)險(xiǎn)升高59%，缺血性心臟病風(fēng)險(xiǎn)升高32%；Hcy每降低5umol/L腦卒中風(fēng)險(xiǎn)降低24%，缺血性心臟病風(fēng)險(xiǎn)降低16%.Hcy水平與心血管事件風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)。引起血清同型半胱氨酸升高的主要原因有遺傳和環(huán)境營養(yǎng)兩種因素：遺傳因素主要是一種命名為N5甲基四氫葉酸轉(zhuǎn)甲基酶及胱硫醚-β-合成酶的基因發(fā)生突變，引起酶的活性降低，從而導(dǎo)致同型半胱氨酸血癥。現(xiàn)在已經(jīng)證明N5甲基四氫葉酸轉(zhuǎn)甲基酶的缺陷，在體內(nèi)葉酸缺乏的情況下，可以引起同型半胱氨酸濃度的明顯升高。由遺傳缺陷引起的胱硫醚-β-合成酶的活性降低，可導(dǎo)致血漿中同型半胱氨酸的濃度超過正常值的十倍左右。環(huán)境營養(yǎng)因素指代謝輔助因子如葉酸、維生素B6、B12缺乏，這些因子在同型半胱氨酸代謝反應(yīng)中為必需因子，均可導(dǎo)致高同型半胱氨酸血癥的發(fā)生。中國人的飲食習(xí)慣吃煮熟的食物(葉酸主要存在于蔬菜、肉類、動(dòng)物肝臟等)，食物在煮熟的過程中90%以上的葉酸被破壞，導(dǎo)致中國人普遍的葉酸缺乏，許多研究已經(jīng)證實(shí)冠心病患者血漿同型半胱氨酸升高以及血清葉酸、維生素B6、B12水平下降治療:補(bǔ)充葉酸、B6、B12治療高Hcy血癥非常簡便，只需在日常膳食中補(bǔ)充葉酸、維生素B6和B12通常能降低Hcy水平。對(duì)于高Hcy的人群建議少吃動(dòng)物蛋白多吃植物蛋白。鑒于慢性腎功能衰竭患者合并高Hcy血癥的特點(diǎn)，其正常血漿水平的葉酸、B12對(duì)Hcy代謝是不夠的，增加了患者心血管的發(fā)病率和病死率。服用大劑量葉酸、VitB6、VitB12可降低血Hcy濃度；尤以大劑量葉酸(＞15mg/d)治療才能有效降低Hcy水平，通過血液透析、腹膜透析、腎移植也可治療慢性腎功能衰竭患者的高Hcy血癥，但均不能使其降至正常水平。值得注意的是新的《高血壓指南》中提出H型高血壓(高血壓伴隨高同型半胱氨酸血癥)概念，高血壓如果合并高同型半胱氨酸是腦卒中最重要的危險(xiǎn)因素。根據(jù)病因，H型高血壓治療也應(yīng)當(dāng)雙管齊下—降壓、降同型半胱氨酸。為降低心腦血管疾病的發(fā)病率，我們建議40歲以上人群都應(yīng)該定期檢測血清同型半胱氨酸含量。對(duì)于高Hcy人群還要注意一定的飲食結(jié)構(gòu)。檢驗(yàn)科生化室新增項(xiàng)目-血同型半胱氨酸測定同型半胱氨酸是目前全世界最為關(guān)注的有關(guān)心腦血管疾病獨(dú)立強(qiáng)危險(xiǎn)因子的新的檢測指標(biāo),因此很多大型綜合性醫(yī)院和心臟?？漆t(yī)院已將它列為心腦血管疾病的常規(guī)檢測項(xiàng)目，并得到了臨床醫(yī)生和社會(huì)公眾的廣泛關(guān)注和認(rèn)可。鑒于惡性腫瘤患者病情的復(fù)雜性，因此我院檢驗(yàn)科追蹤科學(xué)發(fā)展前沿，在臨床常規(guī)心功能檢測中開展血同型半胱氨酸的檢測，將對(duì)我院腫瘤患者的心腦血管疾病病情的預(yù)防、診斷和治療提供重要參考。1.同型半胱氨酸的代謝過程同型半胱氨酸(高半胱氨酸,Hcy)是含硫氨基酸，在細(xì)胞內(nèi)蛋氨酸脫甲基生成。同型半胱氨酸經(jīng)甲基化生成蛋氨酸，此過程需活性維生素B12及四氫葉酸作為輔助因子參與。同型半胱氨酸也可經(jīng)轉(zhuǎn)硫通路生成半胱氨酸，此過程需胱硫酶合成酶參與，磷酸吡哆醛(活性維生素B6)為其輔助因子。當(dāng)同型半胱氨酸代謝受阻，同型半胱氨酸就在細(xì)胞內(nèi)積聚，并進(jìn)入血液循環(huán)。還原形同型半胱氨酸在血中僅占1%，大部分以氧化型存在，其中80-90%與蛋白結(jié)合，5-10%與同型半胱氨酸自身結(jié)合(HCY-SS-HCY)，另外5-10%與半胱氨酸等結(jié)合形成混合型同型半胱氨酸二硫化物(CY-SS-HCY)。通常測定血中總同型半胱氨酸含量(tHCY)。2.發(fā)病機(jī)制高胱氨酸尿癥患者尸檢病理可見動(dòng)脈內(nèi)膜纖維性斑塊，彈力層破壞，疏松結(jié)締組織增生，間質(zhì)細(xì)胞部分溶解，線粒體破壞。同型半胱氨酸水平升高引起動(dòng)脈粥樣硬化和冠心病的作用機(jī)制可能有以下幾種。2.1內(nèi)皮毒性作用同型半胱氨酸可引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷，尤其合并高血壓時(shí)更易受損，并且破壞血管壁彈力層和膠原纖維。機(jī)制可能是：(1)自身氧化作用，產(chǎn)生羥自由基、過氧化氫等氧自由基，引起蛋白質(zhì)損傷，酶、受體功能障礙，以及誘導(dǎo)產(chǎn)生應(yīng)激蛋白，清除氧自由基的酶活性降低。(2)一氧化氮合成酶受到抑制，內(nèi)皮依賴性血管舒張因子(EDRF)產(chǎn)生減少，生物活性下降，使內(nèi)皮依賴性血管擴(kuò)張作用嚴(yán)重受損。(3)內(nèi)皮細(xì)胞表型發(fā)生改變，干擾纖溶酶原激活物的結(jié)合位點(diǎn)。(4)改變內(nèi)皮細(xì)胞基因表達(dá)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。2.2刺激血管平滑肌細(xì)胞增生同型半胱氨酸可直接誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞增殖。與fos基因、ras基因、促有絲分裂原、促絲裂素激酶等均有關(guān)。并通過信號(hào)傳導(dǎo)方式，干擾血管平滑肌細(xì)胞的正常功能。2.3致血栓作用Hcy促進(jìn)血栓調(diào)節(jié)因子的表達(dá)，激活蛋白C和凝血因子Ⅻ、Ⅴ，血小板內(nèi)前列腺素合成增加，從而促進(jìn)血小板粘附和聚集。2.4脂肪、糖、蛋白代謝紊亂動(dòng)脈內(nèi)皮損傷，Hcy可促進(jìn)脂質(zhì)沉積于動(dòng)脈壁，泡沫細(xì)胞增加，還可改變動(dòng)脈壁糖蛋白分子纖維化結(jié)構(gòu)，促進(jìn)斑塊鈣化，Hcy可促進(jìn)低密度脂蛋白氧化。3.同型半胱氨酸檢測的臨床意義同型半胱氨酸是一個(gè)近年新發(fā)現(xiàn)的反映身體健康狀況十分重要的指標(biāo)，對(duì)預(yù)測心腦血管病、惡性腫瘤、老年性癡呆等多種疾病的發(fā)病危險(xiǎn)具有重要意義。3.1冠動(dòng)脈疾病與同型半胱氨酸McCully于1969年最先將極度同型半胱氨酸血癥(tHCY濃度100-450umol/L)與動(dòng)脈粥樣硬化疾病相聯(lián)系，極度同型半胱氨酸血癥是由于參與同型半胱氨酸代謝的轉(zhuǎn)甲基或轉(zhuǎn)硫作用的酶缺陷所致，常見的有胱硫酶合成酶及亞甲基四氫葉酸還原酶缺陷，極度同型半胱氨酸血癥病人有早發(fā)性動(dòng)脈粥樣硬化，動(dòng)靜脈栓塞及智力障礙。近年來，人們開始注意同型半胱氨酸與心血管疾病的聯(lián)系。大量的實(shí)事表明輕微到中度同型半胱氨酸血癥(tHCY濃度≥12umol/L，但≤100umol/L)是動(dòng)脈粥樣硬化所致心血管疾病最廣泛、最強(qiáng)的獨(dú)立的致病因素。1997年人群調(diào)查表明，人群tHCY濃度偏高的地區(qū)，心血管疾病所致的死亡率增加。1998年對(duì)血漿tHCY濃度不同的人研究發(fā)現(xiàn)tHCY≥15umol/L較之于tHCY≤10umol/L人群危險(xiǎn)系數(shù)增加到1.4。1998年對(duì)21520位年齡在35-64之間沒有缺血性心肌病(IHD)的人群研究，IHD死亡率差異比(oddsratio)由1(tHCY<10.25umol/L)增至1.43(tHCY介于10.25與12.32umol/L)、1.46(tHCY介于12.33與15.16umol/L)及2.90(tHCY濃度>15.16umol/L)。每增加5umol/LtHCY，缺血性心肌病危險(xiǎn)性增加33%，且與血中膽固醇增加0.5nmol/L危險(xiǎn)性相當(dāng)。同時(shí)發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化心臟病人同時(shí)伴有tHCY升高，死亡率增加。慢性腎病病人，排泄HCY功能降低，血中tHCY增加，引起動(dòng)脈粥樣硬化，心血管疾病死亡率增加。3.2同型半胱氨酸與血栓形成同型半胱氨酸通過產(chǎn)生超氧化物及過氧化物損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，改變凝血因子功能，增加血栓形成傾向。同型半胱氨酸可使小動(dòng)脈血管易于栓塞及促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖參與粥樣硬化形成。同型半胱氨酸活化形式(Homocysteinthiolactone)可促使血小板聚集，并可與載脂蛋白B形成致密的復(fù)合物易于被血管壁巨噬細(xì)胞吞噬，引起血管壁脂肪堆積。同型半胱氨酸能增強(qiáng)其它心血管疾病危險(xiǎn)因素如膽固醇、高血壓及吸煙對(duì)心血管的損害。通過上述機(jī)制，同型半胱氨酸促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化及血栓形成，使心血管疾病發(fā)病率及死亡率增加，血中同型半胱氨酸濃度升高(tHCY≥12umol/L)是冠心病、中風(fēng)、外周血管粥樣硬化及動(dòng)靜脈栓塞的危險(xiǎn)因子，血中同型半胱氨酸升高使心血管疾病發(fā)病率及死亡率增加，因此測定血中tHCY濃度在臨床上意義十分重要。3.3同型半胱氨酸與腎功能衰竭進(jìn)行血液透析的腎病患者，其血中同型半胱氨酸水平可達(dá)到正常人的2～4倍，且發(fā)生血管栓塞性癥狀的幾率顯著增加。3.4同型半胱氨酸與藥物攝入一些藥物如卡馬西平、異煙肼，以及一些疾病如惡性腫瘤、銀屑病、甲狀腺功能低下等，也可導(dǎo)致同型半胱氨酸的增高3.5遺傳和營養(yǎng)因素所致高同型半胱氨酸血癥同型半胱氨酸在體內(nèi)的分解代謝，受兩方面因素影響最大。一是與先天遺傳有關(guān)的某些生物酶的缺乏，另一個(gè)就是體內(nèi)葉酸、維生素B6、維生素B12等營養(yǎng)元素的缺乏。這兩種缺乏都會(huì)影響同型半胱氨酸轉(zhuǎn)化為其他物質(zhì)，導(dǎo)致高同型半胱氨酸血癥。3.6同型半胱氨酸與妊娠同型半胱氨酸與與妊娠高血壓綜合癥相關(guān)，妊娠中期同型半胱氨酸水平可作為早期妊娠高血壓綜合癥的指標(biāo)；在體外研究發(fā)現(xiàn)，高濃度的同型半胱氨酸具有胚泡毒性，從而導(dǎo)致畸胎發(fā)病率增加；高濃度同型半胱氨酸還可引起絨毛膜絨毛細(xì)胞血管病因而導(dǎo)致復(fù)發(fā)性早期流產(chǎn)。3.7同型半胱氨酸與老年癡呆

研究表明，血漿同型半胱氨酸水平超過正常值一倍，患老年癡呆的危險(xiǎn)性增加一倍，究其原因可能包括如下兩條：其一是同型半胱氨酸水平升高，影響了神經(jīng)遞質(zhì)、磷脂等的甲基化；另一種觀點(diǎn)認(rèn)為同型半胱氨酸通過神經(jīng)毒性氧化作用引起DNA損傷促進(jìn)細(xì)胞凋亡。4.血漿同型半胱氨酸的正常值和病理值4.1.空腹血漿總同型半胱氨酸水平正常值為5-15μmol/L4.2.理想值：<10μmol/L4.3.高于15μmol/L被認(rèn)為是高同型半胱氨酸血癥5.影響因素5.1性別和年齡血漿總高半胱氨酸水平存在男女性別差異，可能與雌激素調(diào)節(jié)Hcy的代謝有關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)女性的水平低于男性。Jacobsen等人應(yīng)用HPLC檢測健康男性血漿總Hcy水平為9.26±1.88μmol/L，女性水平為7.85±2.29μmol/L。絕經(jīng)前女性水平(8.9±1.0μmol/L)低于絕經(jīng)后女性水平(10.2±2.5μmol/L)，因此有人認(rèn)為絕經(jīng)前女性較低的同型半胱氨酸水平為防止動(dòng)脈粥樣硬化和心血管疾病的預(yù)防因素之一。年齡越大其高半胱氨酸水平越高。5.2飲食和藥物高動(dòng)物蛋白飲食中甲硫氨酸含量較高，攝