仿制藥一致性評價操作的指南

仿制藥一致性評價操作指南王震

2015-11-26目錄一.一致性評價相關(guān)概念二.最新藥品藥品注冊分類三.一致性評價指標(biāo)四.一致性評價政策法規(guī)要求五.一致性評價技術(shù)要求六.一致性評價工作流程八.一致性評價各方指責(zé)劃分七.一致性評價申報資料格式及內(nèi)容九.一致性評價注意事項十.一致性評價難點分析十一.參考資料一.致性評價相關(guān)概念（1）仿制藥是指與被仿制藥具有相同的活性成分、劑量、規(guī)格劑型、質(zhì)量、安全性、給藥途徑和治療作用的藥品。范圍：國外上市（新3類）、國內(nèi)上市（新4類）參比制劑是指用于仿制藥質(zhì)量一致性評價的對照藥品，可為原研藥品或國際公認(rèn)的同種藥物。原研藥品是指已經(jīng)過全面的藥學(xué)、藥理學(xué)和毒理學(xué)研究，且具有完整和充分的安全性、有效性數(shù)據(jù)作為上市依據(jù)、擁有或曾經(jīng)擁有相關(guān)專利、或獲得了專利授權(quán)、在境外或境內(nèi)首先批準(zhǔn)上市的藥品。國際公認(rèn)藥品是指與原研藥品質(zhì)量和療效一致的藥品一.致性評價相關(guān)概念（2）生物利用度（Bioavailability,F）：是指藥物活性成分從制劑釋放吸收進(jìn)入全身循環(huán)的程度和速度。一般分為絕對生物利用度和相對生物利用度。絕對生物利用度是以靜脈制劑（通常認(rèn)為靜脈制劑生物利用度為100%）為參比制劑獲得的藥物活性成分吸收進(jìn)入體內(nèi)循環(huán)的相對量；相對生物利用度則是以其他非靜脈途徑給藥的制劑（如片劑和口服溶液）為參比制劑獲得的藥物活性成分吸收進(jìn)入體循環(huán)的相對量。生物等效性（Bioequivalency,BE）：是指一種藥物的不同制劑在相同的實驗條件下，給予相同劑量，其活性成分吸收程度和速度的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。通常意義的BE研究是指用BA研究方法，以藥代動力學(xué)參數(shù)為終點指標(biāo)，根據(jù)預(yù)先確定的等效標(biāo)準(zhǔn)和限度進(jìn)行的比較研究。在藥代動力學(xué)方法確實不可行時,也可以考慮以臨床綜合療效、藥效

學(xué)指標(biāo)或體外試驗指標(biāo)等進(jìn)行比較性研究，但需充分證實所采用的方法具有科學(xué)性和可行性。一.致性評價相關(guān)概念（3）藥學(xué)等效性(Pharmaceutical

equivalence)：如果兩制劑含等量的相同活性成分，具有相同的劑型，符合同樣的或可比較的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則可以認(rèn)為它們是藥學(xué)等效的。藥學(xué)等效不一定意味著生物等效，因為輔料的不同或生產(chǎn)工藝差異等可能會導(dǎo)致藥物溶出或吸收行為的改變。治療等效性(Therapeutic

equivalence)：如果兩制劑含有相同活性成分，并且臨床上顯示具有相同的安全性和有效性，可以認(rèn)為兩制劑具有治療等效性。如果兩制劑中所用輔料本身并不會導(dǎo)致有效性和安全性問題，生物等效性研究是證實兩制劑治療等效性最合適的辦法。如果藥物吸收速度與臨床療效無關(guān),吸收程度相同但吸收速度不同的藥物也可能達(dá)到治療等效。而含有相同的活性成分只是活性成分化學(xué)形式不同（如某一化合物的鹽、酯等）或劑型不同（如片劑和膠囊劑）的藥物制劑也可能治療等效。一.致性評價相關(guān)概念（4）基本相似藥物（Essentially

similar

product）：如果兩個制劑具有等量且符合同一質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥物活性成分，具有相同劑型，并且經(jīng)過證明具有生物等效性,則兩個制劑可以認(rèn)為是基本相似藥物。從廣義上講，這一概念也應(yīng)適用于含同一活性成分的不同的劑型，如片劑和膠囊劑。與原研藥基本相似藥物是可以替換原研藥使用的。一.致性評價相關(guān)概念（5）介質(zhì)效應(yīng):由于樣品中存在干擾物質(zhì),對響應(yīng)造成的直接或間接的影響。標(biāo)準(zhǔn)樣品

(Standard

Sample)：在生物介質(zhì)中加入已知量分析物配制的樣品，用于建立標(biāo)準(zhǔn)曲線，計算質(zhì)控樣品和未知樣品中分析物濃度。質(zhì)控樣品（Quality

Control

Sample）：質(zhì)控樣品系將已知量的待測藥物加入到生物介質(zhì)中配制的樣品，用于監(jiān)測生物分析方法的效能和評價每一分析批中未

知樣品分析結(jié)果的完整性和正確性。一般配制高、中、低三個濃度的質(zhì)控樣品。分析批（Analyticalrun/batch）：包括待測樣品、適當(dāng)數(shù)目的標(biāo)準(zhǔn)樣品和質(zhì)控樣品的完整系列。由于儀器性能的改善和自動進(jìn)樣器的使用，一天內(nèi)可以完成幾個分析批，一個分析批也可以持續(xù)幾天完成，但連續(xù)測量不宜超過3天。高溶解度（Highly

soluble）：若藥物的最大劑量能溶解在250ml或更少的

pH1-7.5的水溶液中，此藥物可被認(rèn)為是高溶解度的藥物。250

ml的量來源于標(biāo)準(zhǔn)的生物等效性研究中受試者用于服藥的一杯水的量。高滲透性（Highly

permeable）：滲透性的分類標(biāo)準(zhǔn)以藥物在人體內(nèi)的吸收程度（吸收劑量的分?jǐn)?shù)，而不是系統(tǒng)生物利用度）為間接依據(jù)，以測定通透人體腸

壁膜的量為直接依據(jù)。也可以選用能充分描述人體內(nèi)的吸收程度（如體外上皮

組織細(xì)胞培養(yǎng)法）的非人體系統(tǒng)。若沒有資料證明藥物在胃腸道內(nèi)是不穩(wěn)定的，以質(zhì)量平衡測定法為依據(jù)，同靜脈注射給藥相比較為依據(jù)，當(dāng)藥物的吸收程度

達(dá)到90%時，此藥物可被認(rèn)為是高滲透性的。一.致性評價相關(guān)概念（6）快速溶出（Rapidly

dissolving）:利用規(guī)定的第一法裝置100rpm(或二法裝置50rpm)，使用900

ml或少于900ml的下列每種介質(zhì)測定溶出度：（1）0.1mol/L

HCl或符合藥典規(guī)定的無酶人工胃液；pH

4.5的緩沖液；pH

6.8的緩沖液或符合藥典規(guī)定的無酶人工腸液。在上述條件下，若一個口服制劑在30分鐘內(nèi)其標(biāo)示量的

85%以上完全溶出，則此藥物被認(rèn)為是快速溶出的。高變異性藥物（Highlyvariabledrug）：當(dāng)某一藥物的個體內(nèi)變異系數(shù)（以AUC或Cmax計算的個體內(nèi)變異系數(shù)）大于或等于30%時，稱之為高變異藥物。這種變異的增加使得對樣本例數(shù)可能要求增加。二.最新藥品藥品注冊分類CFDA2015年第220號 2015年11月06日注冊分類分類說明包含的情形監(jiān)測器期1境內(nèi)外均未上市的創(chuàng)新藥含有新的結(jié)構(gòu)明確的具有生理或藥理作用的分子或離子，且具有臨床價值的原料藥及其制劑，包括用拆分或者合成等方法制得的已知活性成份的光學(xué)異構(gòu)體及其制劑，但不包括對已知活性成份成酯、成鹽（包括含有氫鍵或配位鍵的鹽），或形成其他非共價鍵衍生物（如絡(luò)合物、螯合物或包合物），或其結(jié)晶水、結(jié)晶溶劑、晶型的改變等。5年2境內(nèi)外均未上市的改良型新藥2.1含有對已知活性成份成酯、成鹽（包括含有氫鍵或配位鍵的鹽），或者形成其他非共價鍵衍生物（如絡(luò)合物、螯合物或包合物），或者改變其結(jié)晶水、結(jié)晶溶劑、晶型的原料藥及其制劑。3年2.2含有已知活性成份的新劑型（包括新的給藥系統(tǒng)）和/或給藥途徑的制劑。4年2.3含有已知活性成份的新復(fù)方制劑。4年2.4含有已知活性成份的新適應(yīng)癥的制劑。3年2.5含有已知活性成份的新用法用量和新規(guī)格的制劑。3年3仿制境外上市、境內(nèi)未上市的藥品具有與參比制劑相同的活性成份、劑型、規(guī)格、適應(yīng)癥、給藥途徑和用法用量的制劑及其原料。（隨機(jī)臨床，病例符合統(tǒng)計學(xué)要求）無監(jiān)測期，無新藥證

書4仿制境內(nèi)上市的藥品具有與參比制劑相同的活性成份、劑型、規(guī)格、適應(yīng)癥、給藥途徑和用法用量的制劑及其原料。（針劑直接報產(chǎn)—1年左右獲批）（口服BE—1.5年獲批）無監(jiān)測期5境外上市的藥品申請在境內(nèi)上市境外上市的原料或制劑申請在境內(nèi)上市。三.一致性評價指標(biāo)（1）三.一致性評價指標(biāo)（2）三.一致性評價指標(biāo)（3）體外藥學(xué)一致（主要指多條溶出曲線一致）體內(nèi)生物利用度一致（即BE試驗成功）臨床療效一致(獲得廣大醫(yī)生和患者的普遍認(rèn)可）臨床療效一致(治療等效TE)=體外藥學(xué)等效(PE)+體內(nèi)生物等效（BA四.一致性評價政策法規(guī)要求1.2013年07月11日CFDA辦公廳關(guān)于2013年度仿制藥質(zhì)量一致性評價方法研究任務(wù)的通知(食藥監(jiān)辦藥化管[2013]38號)2.2015年11月11日CFDA關(guān)于藥品注冊審評審批若干政策的公告(2015年第230號)3.2015年11月18日CFDA關(guān)于征求《關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見（征求意見稿）》意見的公告(CFDA2015年第231號)評價對象及要求序號評價對象法規(guī)要求1已經(jīng)批準(zhǔn)上市的仿制藥凡沒有按照與原研藥質(zhì)量和療效一致的原則審批的，均需按照上述原則開展一致性評價。基藥品種對2007年10月1日前批準(zhǔn)/基本藥物目錄（2012年版/化學(xué)藥品口服固體制劑，應(yīng)在2018年底之前完成一致性評價，屆時沒有通過評價的，注銷藥品批準(zhǔn)文號。非基藥品種-----對2007年以前批準(zhǔn)上市的其他仿制藥品和2007年10月1日之后批準(zhǔn)的質(zhì)量療效不一致的仿制藥品，十年至十五年分期分批完成.---自首家品種通過一致性評價后，其他生產(chǎn)企業(yè)的相同品種在3年內(nèi)仍未通過評價的，注銷藥品批準(zhǔn)文號。----藥品批準(zhǔn)文號有效期屆滿時，仍未通過評價的，予以注銷2正在注冊的仿制藥中國境內(nèi)已有批準(zhǔn)上市原研藥申請注冊的仿制藥沒有達(dá)到與原研藥質(zhì)量和療效一致的，不予批準(zhǔn)。中國境外已上市但境內(nèi)沒有批準(zhǔn)上市原研藥----按原規(guī)定進(jìn)行審評審批，但在藥品批準(zhǔn)上市3年內(nèi)需按照國發(fā)〔2015〕44號文件規(guī)定進(jìn)行質(zhì)量和療效一致性評價，未通過一致性評價的注銷藥品批準(zhǔn)文號；----企業(yè)也按與原研藥質(zhì)量和療效一致的標(biāo)準(zhǔn)申報的注冊申請實行優(yōu)先審評審批，批準(zhǔn)上市后免于進(jìn)行質(zhì)量和療效一致性評價。3擬注冊的仿制藥-----仿制藥按與原研藥質(zhì)量和療效一致的原則受理和審評審批。-----國內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)已在歐盟、美國獲準(zhǔn)上市的仿制藥，可以國外注冊申報的相關(guān)資料為基礎(chǔ)，按照《藥品注冊管理辦法》（局令第28號）申報藥品上市，批準(zhǔn)上市后視同通過一致性評價。激勵政策通過一致性評價的品種，由食品藥品監(jiān)管總局向社會公布。企業(yè)可在藥品說明書、標(biāo)簽中予以標(biāo)示體內(nèi)評價和體外評價的標(biāo)識；企業(yè)可以申報作為該品種的藥品上市許可持有人，委托其他藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)，并承擔(dān) 上市后的相關(guān)法律責(zé)任。通過一致性評價的品種，社保部門在醫(yī)保支付方面予以適當(dāng)支持。醫(yī)療機(jī)構(gòu)優(yōu)先采購并在臨床中優(yōu)先選用。發(fā)展改革委、工業(yè)和信息化部對通過一致性評價藥品企業(yè)的技術(shù)改造給予支持。同一品種達(dá)到3家以上通過一致性評價的，在集中采購等方面不再選用未通過評價的品種。國內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)已在歐盟、美國獲準(zhǔn)上市的仿制藥，可以國外注冊申報的相關(guān)資料為基 礎(chǔ)，按照《藥品注冊管理辦法》（局令第28號）申報藥品上市，批準(zhǔn)上市后視同通過

一致性評價。對在國外生產(chǎn)而未在國內(nèi)上市的原研參比制劑，可以一次性批準(zhǔn)進(jìn)口，用于評價申請人按與原研藥質(zhì)量和療效一致的標(biāo)準(zhǔn)申報的變更處方、工藝仿制藥注冊申請。在仿制藥質(zhì)量一致性評價中，需改變已批準(zhǔn)工藝重新申報的補(bǔ)充申請優(yōu)先審評五.一致性評價技術(shù)要求5年2月5日關(guān)于發(fā)布普通口服固體制劑溶出度試驗技術(shù)指導(dǎo)原則和化學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則的通告 2015年第3號附件：1.普通口服固體制劑溶出度試驗技術(shù)指導(dǎo)原則2.化學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則5年7月15日CFDA關(guān)于實施《中華人民共和國藥典》2015年版有關(guān)事宜的公告（2015年第105號）5年11月12日CFDA辦公廳關(guān)于征求普通口服固體制劑參比制劑選擇和確定指導(dǎo)原則等意見的通知食藥監(jiān)辦藥化管函〔2015〕663號附件：1.普通口服固體制劑參比制劑選擇和確定指導(dǎo)原則（征求意見稿）2.普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導(dǎo)原則（征求意見稿）3.仿制藥質(zhì)量一致性評價人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）2015年11月10日CFDA關(guān)于發(fā)布藥物臨床試驗數(shù)據(jù)現(xiàn)場核查要點的公告（2015年第228號）5年12月01日CFDA關(guān)于化學(xué)藥生物等效性試驗實行備案管理的公告（2015年第257號）（一）.參比制劑選擇1.選擇原則1-1.首選國內(nèi)上市的原研藥品作為參比制劑。如原研企業(yè)同時有進(jìn)口和地產(chǎn)化藥品的上市許可，優(yōu)先選擇進(jìn)口原研藥品作為參比制劑。若原研藥品未在國內(nèi)上市，可選擇在國外上市的原研藥品。優(yōu)先選擇在歐盟、美國上市并被列為參比制劑的原研藥品。1-2.國際公認(rèn)的同種藥物首選國內(nèi)上市藥品。如企業(yè)同時有進(jìn)口和地產(chǎn)化藥品的上市許可，優(yōu)先選擇進(jìn)口藥品作為參比制劑。若國際公認(rèn)的同種藥物未在國內(nèi)上市，則選擇在歐盟、美國上市并被列為參比制劑的同種藥物。1-3.參比制劑的質(zhì)量及均一性應(yīng)滿足藥品評價要求。（一）.參比制劑選擇2.產(chǎn)生方式（一）藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)按照上述要求，明確所產(chǎn)仿制藥的參比制劑，報食品藥品監(jiān)管總局備案。（二）行業(yè)協(xié)會可以組織同品種企業(yè)提出參比制劑的意見，報食品藥品監(jiān)管總局審核確定。（三）食品藥品監(jiān)管總局可以推薦參比制劑，供藥品生產(chǎn)企業(yè)參考。

3.備案和審核（一）藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)根據(jù)國家仿制藥質(zhì)量一致性評價的任務(wù)要求和擬評價品種的情況，開展先期研究，擬定參比制劑，填寫參比制劑備案申請表，報食品藥品監(jiān)督管理總局備案。食品藥品監(jiān)督管理總局如有異議，應(yīng)當(dāng)在接到備案文件20個工作日內(nèi)作出。（二）當(dāng)參比制劑難以確定時，企業(yè)應(yīng)將相關(guān)情況和建議報食品藥品監(jiān)督管理總局，經(jīng)征詢專家意見后審核確定。（三）由行業(yè)協(xié)會提出和總局推薦的參比制劑，經(jīng)征詢專家意見后審核確定。

4.參比制劑的研究（一）通過備案或?qū)徍舜_定的參比制劑，由企業(yè)自行購買，并對參比制劑開展研究。（二）參比制劑應(yīng)有合法或明確來源，其批次和數(shù)量應(yīng)滿足企業(yè)仿制藥質(zhì)量一致性評價研究及藥品檢驗機(jī)構(gòu)檢驗復(fù)核的需求。（三）企業(yè)應(yīng)對參比制劑和仿制藥開展全面對比研究。（一）.參比制劑選擇參比制劑：原研或國際公認(rèn)，報總局備案（20個工作日）國際公認(rèn)：歐盟、美國獲準(zhǔn)上市（獲得參比制劑地位）首選：國內(nèi)上市的原研藥品作為參比制劑，優(yōu)先進(jìn)口，其他地產(chǎn)化再選：國外上市的原研藥品（優(yōu)先歐盟、美國）（辦理一次性進(jìn)口，盡早辦理）最后：國際公認(rèn)（先進(jìn)口，再地產(chǎn)，再歐盟、美國）難以確定，報總局，經(jīng)征詢專家意見后審核確定）批次和數(shù)量：研究+檢驗復(fù)核(二）《普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導(dǎo)原則》（1）適用范圍：普通口服固體制劑（片劑以口服普通片為主，另有含片、舌下片、口腔貼片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡騰片、陰道片、陰道泡騰片、緩釋片、控釋片、腸溶片與口崩片等）對比原則：同劑型、同規(guī)格普通口服固體制劑，可采用比較仿制制劑與參比制劑體 外多條溶出曲線相似性的方法，評價仿制制劑的質(zhì)量。溶出儀：溶出試驗推薦使用槳法、籃法，一般槳法選擇50～75轉(zhuǎn)/分鐘，籃法選擇50～100轉(zhuǎn)/分鐘。在溶出試驗方法建立的過程中，轉(zhuǎn)速的選擇推薦由低到高。若轉(zhuǎn)速超出上述規(guī)定應(yīng)提供充分說明。溶出介質(zhì)：溶出介質(zhì)的研究應(yīng)根據(jù)藥物的性質(zhì)，充分考慮藥物在體內(nèi)的環(huán)境，選擇 多種溶出介質(zhì)進(jìn)行，必要時可考慮加入適量表面活性劑、酶等添加物。4-1.介質(zhì)的選擇：應(yīng)考察藥物在不同pH值溶出介質(zhì)中的溶解度，推薦繪制藥物的

pH-溶解度曲線。在確定藥物主成分穩(wěn)定性滿足測定方法要求的前提下，推薦選擇不少于3種pH值的溶出介質(zhì)進(jìn)行溶出曲線考察，如選擇pH值1.2、4.5和6.8的溶出介質(zhì)。對于溶解度受pH值影響大的藥物，可能需在更多種pH值的溶出介質(zhì)中進(jìn)行考察。推薦使用的各種pH值溶出介質(zhì)的制備方法見附件1。當(dāng)采用pH7.5以上溶出介質(zhì)進(jìn)行試驗時，應(yīng)提供充分的依據(jù)。水可作為溶出介質(zhì)，但使用時應(yīng)考察其pH值和表面張力等因素對藥物及輔料的影響。4-2.介質(zhì)體積：推薦選擇500ml、900ml或1000ml。(二）《普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導(dǎo)原則》（2）5.溶出曲線的測定5-1.溶出曲線測定時間點的選擇取樣時間點可為5和/或10、15和/或20、30、45、60、90、120分鐘，此后每隔1小時進(jìn)行測定。5-2.溶出曲線考察截止時間點的選擇連續(xù)兩點溶出量均達(dá)85%以上，且差值在5%以

內(nèi)。一般在酸性溶出介質(zhì)(pH1.0～3.0)中考察時間不超過2小時。在其他各pH值溶出介質(zhì)中考察時間不超過6小時。(二）《普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導(dǎo)原則》（3）溶出條件的優(yōu)化在截止時間內(nèi)，藥物在所有溶出介質(zhì)中平均溶出量均達(dá)不到85%時，可優(yōu)化溶出條件，直至出現(xiàn)一種溶出介質(zhì)達(dá)到85%以上。優(yōu)化順序為提高轉(zhuǎn)速，加入適量的表面活性劑、酶等添加物。表面活性劑濃度推薦在0.01％～1.0%(W/V)范圍內(nèi)依次遞增，特殊品種可適度增加濃度。某些特殊藥品的溶出介質(zhì)可使用人工胃液和人工腸液。溶出方法的驗證方法建立后應(yīng)進(jìn)行必要的驗證，如：準(zhǔn)確度、精密度、專屬性、線性、范圍和耐用性等。(二）《普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導(dǎo)原則》（4）8.溶出曲線相似性的比較：采用非模型依賴法中的相似因子（f2）法。平均溶出量應(yīng)為12片（粒）的均值。8-1.采用相似因子（f2）法比較溶出曲線相似性的要求相似因子（f2）法最適合采用3～4個或更多取樣點且應(yīng)滿足下列條件：

1）應(yīng)在完全相同的條件下對受試樣品和參比樣品的溶出曲線進(jìn)行測定。兩條溶出曲線的取樣點應(yīng)相同。時間點的選取應(yīng)盡可能以溶出量等分為原則，并兼顧 整數(shù)時間點，且溶出量超過85%的時間點不超過1個。第1個時間點溶出結(jié)果的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差不得過20%，自第2個時間點至最后時間點溶出 結(jié)果的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差不得過10%。8-2.溶出曲線相似性判定標(biāo)準(zhǔn)采用相似因子（f2）法比較溶出曲線相似性時，一般情況下，當(dāng)兩條溶出曲線相似因子（f2）數(shù)值不小于50時，可認(rèn)為溶出曲線相似。當(dāng)受試樣品和參比樣品在15分鐘的平均溶出量均不低于85%時，可認(rèn)為溶出曲線相似。9.其他溶出曲線相似性的比較應(yīng)采用同劑型、同規(guī)格的制劑。當(dāng)溶出曲線不能采用相似因子（f2）法比較時，可采用其他適宜的比較法，但在使用時 應(yīng)給予充分論證。（三）仿制藥質(zhì)量一致性評價人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（1）沒有規(guī)定必須同劑型同規(guī)格（溶出曲線要求同劑型同規(guī)格）治療等效性：BE是證實兩制劑治療等效性最合適的辦法治療等效性：如果藥物吸收速度與臨床療效無關(guān)，吸收程度相同但吸收速度不 同的藥物也可能達(dá)到治療等效治療等效性：而含有相同的活性成分只是活性成分化學(xué)形式不同（如某一化合 物的鹽、酯等）或劑型不同（如片劑和膠囊劑）的藥物制劑也可能治療等效基本相似藥物（三）仿制藥質(zhì)量一致性評價人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（2）高溶解度，高滲透性，快速溶出——體外溶出難溶性，高滲透性，已建立良好的體內(nèi)外相關(guān)關(guān)系—體外溶出BE：方法學(xué)要進(jìn)行驗證受試者數(shù)量：18-24例（變異性大的藥物需要適當(dāng)增加例數(shù)）復(fù)方制劑：每個成分都要BE（三）仿制藥質(zhì)量一致性評價人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（3）（三）仿制藥質(zhì)量一致性評價人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（4）體內(nèi)/體外評價基本原則體內(nèi)/體外評價基本原則溶出溶出BE臨床BCSⅠ類只做體外溶出豁免BE原研明確重要重要根據(jù)BCS分類及該藥特點判斷是否進(jìn)行BE/鹽基不同參考參考重要/BCSⅡ類不僅做體外溶出還要做體內(nèi)BE劑型不同參考參考重要/規(guī)格不同參考參考重要/BCS

Ⅱ和Ⅲ類可以做體外溶出也可以做體內(nèi)BE視藥物具體情況決定部分可豁免適應(yīng)癥不同///必須國外退市///必須(四）化學(xué)藥生物等效性試驗實行備案管理的公告(1)一、注冊申請人應(yīng)按照藥品注冊的相關(guān)法律法規(guī)和技術(shù)要求開展BE試驗研究，確保研究的科學(xué)性、倫理合理性及研究資料的真實性、準(zhǔn)確性，研究過程可追溯性。二、注冊申請人如需進(jìn)行化學(xué)藥BE試驗，可登陸CFDA“化學(xué)藥BE試驗備案信息平臺”（以下簡稱備案平臺，網(wǎng)址：），按要求填寫備案信息，提交備案資料，獲取備案號。三、在填寫備案信息前，注冊申請人需將試驗方案提請承擔(dān)BE試驗的藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)倫理委員會倫理審查，并與藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)簽署B(yǎng)E試驗合同。四、注冊申請人需監(jiān)督承擔(dān)BE試驗的臨床試驗機(jī)構(gòu)及相關(guān)責(zé)任人按試驗方案組織BE試驗。BE試驗完成后，由注冊申請人向CFDA提出藥品注冊申請并提交相關(guān)資料五、各省（自治區(qū)、直轄市）FDA負(fù)責(zé)對本行政區(qū)域內(nèi)的注冊申請人、藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)所開展的BE試驗進(jìn)行日常監(jiān)督管理，并對注冊申請人完成的BE試驗數(shù)據(jù)的真實性、完整性進(jìn)行核查。核查通過后，由核查人員起草核查意見，由省級FDA負(fù)責(zé)同志簽發(fā)CFDA。六、CFDA對注冊申請人的備案資料進(jìn)行分析和技術(shù)評估，對備案資料存在明顯缺陷和安全性存在較高風(fēng)險的，及時告知注冊申請人，終止BE試驗。CDE審評中心在技術(shù)審評過程中，可對備案資料和BE試驗完成后的注冊申請相關(guān)資料提出有因核查和抽樣檢驗；發(fā)現(xiàn)真實性存在問題的，將不予批準(zhǔn)其申請，并向社會公開真實性方面存在的問題；必要時予以立案調(diào)查，追究注冊申請人和臨床試驗責(zé)任人的責(zé)任，以及當(dāng)?shù)厥〖壥称匪幤繁O(jiān)管部門有關(guān)人員的監(jiān)管責(zé)任。(四）化學(xué)藥生物等效性試驗實行備案管理的公告(1)七、對2015年12月1日前已受理的相關(guān)化學(xué)藥注冊申請，注冊申請人可以繼續(xù)通過原有程序?qū)徳u審批后開展BE試驗，也可以主動撤回原注冊申請按本公告要求備案后開展BE試驗。八、2015年12月1日起，CFDA不再受理符合本公告規(guī)定情形的化學(xué)藥開展BE試驗的注冊申請。一、備案范圍（一）屬于下列情形的化學(xué)藥，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行BE試驗備案：仿制已上市的參比制劑，其活性成分、給藥途徑、劑型、規(guī)格 應(yīng)與參比制劑相一致。參比制劑應(yīng)為原研藥品。已批準(zhǔn)在境內(nèi)上市，需通過BE試驗開展相應(yīng)變更研究的藥品。已在境內(nèi)上市，需通過BE試驗與參比制劑進(jìn)行質(zhì)量和療效一

致性評價的藥品。參比制劑應(yīng)為原研藥或國際公認(rèn)的仿制藥。（二）屬于其他情形的化學(xué)藥，如需開展BE試驗，可按照《藥品注冊管理辦法》的有關(guān)規(guī)定申報受理和審評審批。(四）化學(xué)藥生物等效性試驗實行備案管理的公告(1)二、備案程序（一）注冊申請人向具有資質(zhì)的藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)提出申請，獲得該機(jī)構(gòu)倫理委員會的批準(zhǔn)，并簽署B(yǎng)E試驗合同。（二）注冊申請人開展生物等效性試驗前30天，應(yīng)當(dāng)在國家食品藥品監(jiān)督管理總局指定的化學(xué)藥BE試驗備案信

息平臺進(jìn)行化學(xué)藥BE試驗備案，按要求提交備案資料。（三）備案資料主要包括注冊申請人信息、產(chǎn)品基本信息、處方工藝、質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、參比制劑基本信息、穩(wěn)定性研究、原料藥、試驗方案設(shè)計、倫理委員會批準(zhǔn)證明文件等。（四）注冊申請人BE試驗的參比制劑及各參與方的基本信息等向社會公開。(四）化學(xué)藥生物等效性試驗實行備案管理的公告(1)（五）注冊申請人在獲得備案號后，應(yīng)在第1例受試者入組前在CFDA藥物臨床試驗登記與信息公示平臺完成開展試驗前的所有信息登記，并由CFDA向社會公示；1年內(nèi)未提交受試者入組試驗信息的，注冊申請人須說明情況；2年內(nèi)未提交受試者入組試驗信息的，所獲得備案號自行失效。（六）注冊申請人應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP），按照試驗方案開展BE試驗。BE試驗過程中，參比制劑、原料藥、制劑處方、工藝

等發(fā)生變更，注冊申請人應(yīng)停止試驗，通過備案平臺提交試驗中止的申請，CFDA將公示其中止試驗。注冊申請人根據(jù)變更情況，向CFDA提交備案變更資料，生成新的備案號后重新開展BE試驗。（七）注冊申請人應(yīng)當(dāng)在BE試驗完成或因故終止一年內(nèi)，在備案平臺提交BE試驗的總結(jié)報告或情況說明。（八）注冊申請人完成BE試驗后，應(yīng)將試驗數(shù)據(jù)申報資料、備案信息及變更情況提交CFDA，在此基礎(chǔ)上提出相應(yīng)藥品注冊申請。注冊申請人要承諾其注冊申請資料及數(shù)據(jù)的真實、完整、規(guī)范。六.一致性評價工作流程一致性評價理念一致性評價審評流程企業(yè)自評流程1.一致性評價理念2.一致性評價審評流程3.企業(yè)自評流程食藥監(jiān)辦藥化管函〔2015〕737號七.一致性評價申報資料格式及內(nèi)容資料格式(一）2015年11月6日關(guān)于征求藥品上市許可持有人制度試點方案和化學(xué)藥品注冊分類改革工作方案兩個征求意見稿意見的公告2015年

第220號

附件2.doc（二）2015年11月27日食藥監(jiān)辦藥化管函〔2015〕737號cfda辦公廳關(guān)于征求化學(xué)仿制藥CTD格式申報資料撰寫要求意見的通知附件：化學(xué)仿制原料藥CTD格式申報主要研究信息匯總表化學(xué)仿制原料藥CTD格式申報資料撰寫要求化學(xué)仿制制劑CTD格式申報主要研究信息匯總表化學(xué)仿制制劑CTD格式申報資料撰寫要求化學(xué)仿制制劑CTD格式主要研究信息匯總表和申報資料撰寫要求（生物等效性試驗）七.一致性評價申報資料格式及內(nèi)容資料內(nèi)容八.一致性評價各方指責(zé)劃分8-1.企業(yè)職責(zé)8-2.CFDA職責(zé)8-3.評價辦公室職責(zé)8-4.專家委員會和省級藥監(jiān)部門職責(zé)8-5.檢驗機(jī)構(gòu)和第三方職責(zé)九.一致性評價注意事項（1）評價品種確定應(yīng)放在首位以最快速度落實參比制劑（注意盡量一次買足夠的參比制劑：滿足自評、變更工藝處方、 省所復(fù)核、BE）按品種對公司重要程度進(jìn)行一致性評價排序（對照品未解決前藥學(xué)研究暫緩）原研明確，且與原研成分、劑型、規(guī)格相同的，先行啟動！迅速啟動自評，需要變更處方工藝的分秒必爭！變更處方和工藝的最好機(jī)會！仿制藥注冊資料一次性提供，沒有發(fā)補(bǔ)機(jī)會.自2015年12月1日起，仿制藥生物等效性試驗由審批制改為備案制。8-1.生物等效性試驗用樣品的處方、工藝、生產(chǎn)線應(yīng)與商業(yè)化生產(chǎn)保持一致。8-2.申請人開展生物等效性試驗前，應(yīng)按CFDA制定的管理規(guī)定與技術(shù)要求于試驗前30天向CFDA提交備案資料。8-3.試驗過程中，CFDA發(fā)現(xiàn)不符合相關(guān)規(guī)定的，可隨時要求申請人暫停試驗.8-4.申請人有資料弄虛作假行為的，CFDA終止其BE試驗，撤銷備案號；自發(fā)現(xiàn)之日起，3年內(nèi)不接受其提交該品種的BE試驗備案，1年內(nèi)不受理其所有的藥品注冊申請，已經(jīng)受理的予以退回。CFDA向社會公布相關(guān)參與資料弄虛作假的申請人、臨床試驗機(jī)構(gòu)或合同研究組織及其直接責(zé)任人，向社會公布相關(guān)組織機(jī)構(gòu)代碼、人員身份證號碼等信息。涉及違法行為的，依法予以處理。九.一致性評價注意事項（2）《中國藥典》2015年版自2015年12月1