藥物動力學(xué)課件：治療藥物檢測-2014

治療藥物監(jiān)測(TDM)

藥物動力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用第四軍醫(yī)大學(xué)藥劑學(xué)教研室成穎為什么要進(jìn)行藥物監(jiān)測?藥物監(jiān)測的依據(jù)是什么?

哪些藥物需進(jìn)行藥物監(jiān)測?

如何進(jìn)行藥物監(jiān)測?在藥代動力學(xué)與藥效動力學(xué)原理指導(dǎo)下，通過測定患者血液或其它體液中的藥物濃度，研究藥物濃度與療效及毒性間的關(guān)系，設(shè)計(jì)或調(diào)整給藥方案。一

治療藥物監(jiān)測（TDM)的概念國外又將治療藥物監(jiān)測稱為臨床藥代動力學(xué)監(jiān)測（clinicalpharmacokineticmonitoring,CPM）1960-1970迅猛發(fā)展目前監(jiān)測100余種藥物1927

開始測定溴化物TDM的歷史及國外發(fā)展現(xiàn)狀1995國際專業(yè)學(xué)會成立，創(chuàng)建專業(yè)性期刊2000

藥物基因組學(xué)80年代初開始目前監(jiān)測20余種藥物我國TDM的發(fā)展現(xiàn)狀治療藥物監(jiān)測藥物治療經(jīng)驗(yàn)?zāi)Ｊ剿幬镏委熆茖W(xué)模式二治療藥物監(jiān)測（TDM)的意義1個(gè)體化給藥，提高治療水平合理用藥安全有效、經(jīng)濟(jì)可控臨床用藥的個(gè)體化治療藥物監(jiān)測（TDM）無效治療窗中毒MTCMEC藥物有效血藥濃度和中毒濃度范圍藥物名稱有效血藥濃度范圍中毒濃度范圍卡馬西平4-10μg/ml>15μg/ml地高辛0.8-2.0ng/ml>2.6ng/ml丙戊酸50-100μg/ml>100μg/ml苯妥英鈉10-20μg/ml>25μg/ml乙琥胺40-100μg/ml>50μg/ml撲米酮5-15μg/ml>18μg/ml碳酸鋰0.6-1.2mmol/L>2.0mmol/L丙米嗪0.2-0.3μg/ml>0.5μg/ml奎尼丁2-5μg/ml>5.0μg/ml丙吡胺2.0-5.0μg/ml>7.0μg/ml藥物名稱有效血藥濃度范圍中毒濃度范圍卡馬西平4-10μg/ml>15μg/ml地高辛0.8-2.0ng/ml>2.6ng/ml丙戊酸50-100μg/ml>100μg/ml苯妥英鈉10-20μg/ml>25μg/ml乙琥胺40-100μg/ml>50μg/ml撲米酮5-15μg/ml>18μg/ml碳酸鋰0.6-1.2mmol/L>2.0mmol/L丙米嗪0.2-0.3μg/ml>0.5μg/ml奎尼丁2-5μg/ml>5.0μg/ml丙吡胺2.0-5.0μg/ml>7.0μg/ml藥物有效血藥濃度和中毒濃度范圍環(huán)孢素有效血藥濃度范圍術(shù)后時(shí)間有效血藥濃度范圍術(shù)后時(shí)間有效血藥濃度范圍0-1個(gè)月250-450ng/ml6-12個(gè)月150-300ng/ml1-3個(gè)月200-400ng/ml1-2年100-250ng/ml3-6個(gè)月180-350ng/ml2年以上100-150ng/ml他克莫司有效血藥濃度范圍術(shù)后時(shí)間肝臟移植腎臟移植心臟移植0-1個(gè)月10-15ng/ml15-20ng/ml15-20ng/ml1-3個(gè)月10-12ng/ml10-15ng/ml10-15ng/ml3-6個(gè)月7-10ng/ml8-12ng/ml8-12ng/ml>6個(gè)月5-7ng/ml5-8ng/ml5-8ng/ml通過TDM，使癲癇發(fā)作的控制率從47％提高到74％。在TDM之前，地高辛中毒率達(dá)44％；經(jīng)TDM后，中毒率控制在5％以下。2.確定合并用藥的原則酶誘導(dǎo)劑苯巴比妥，卡馬西平酶誘導(dǎo)劑丙戊酸，異煙肼某癲癇患者，連續(xù)服用苯妥英鈉仍不能控制癲癇發(fā)作，且出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)、醉漢狀步態(tài)、視物模糊、語言不清等諸多癥狀。3作為臨床輔助診斷的手段病例苯妥英鈉血藥濃度>40μg/ml停藥3天后血藥濃度為6.4μg/ml普魯卡因胺抗心律失常引發(fā)心律失常正常量過量有50%以上的病人未按醫(yī)囑用藥4判斷病人用藥的依從性依從性三血藥濃度與藥效的關(guān)系藥理作用的強(qiáng)弱作用部位的藥物濃度正比于作用部位的藥物濃度血漿藥物濃度正比于苯妥英鈉血藥濃度(μg/ml)與藥效和不良反應(yīng)的關(guān)系血藥濃度

<1010-2025-3030-5050-100>100結(jié)果多無效控制發(fā)作共濟(jì)失調(diào)乏力困倦昏睡意識障礙角弓反張中毒死亡水楊酸血藥濃度(μg/ml)與藥效和不良反應(yīng)的關(guān)系血藥濃度

<5050-100100-300350-400550-1400

>1600結(jié)果多無效鎮(zhèn)痛抗風(fēng)濕抗炎不同程度的中毒反應(yīng)中毒死亡四治療藥物監(jiān)測的指征無需進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測的藥物具有快速而簡便的效應(yīng)指標(biāo)抗高血壓藥——血壓值利尿藥——體重、尿量降血糖藥——血糖有效治療濃度范圍大療程很短的藥物藥物使用時(shí)間較長(2)療效指標(biāo)不明顯(3)有可參考的治療濃度范圍(4)已建立了血藥濃度測定方法(5)藥物作用與血藥濃度相關(guān)(1)監(jiān)測藥物需具備的必要條件具非線性動力學(xué)特征的藥物(2)中毒癥狀與劑量不足癥狀類似(3)肝腎心功能不全(5)合并用藥(6)治療指數(shù)低的藥物(1)下列情況可進(jìn)行治療藥物監(jiān)測長期用藥(7)中毒或無效導(dǎo)致嚴(yán)重后果(4)目前在臨床上常進(jìn)行監(jiān)測的藥物類別藥物抗癲癇藥苯妥英鈉、苯巴比妥、丙戊酸鈉撲米酮、乙琥胺、卡馬西平三環(huán)類抗抑郁藥阿米替林、去甲阿米替林、丙咪嗪去甲丙咪嗪抗躁狂藥碳酸鋰解熱鎮(zhèn)痛抗風(fēng)濕藥水楊酸強(qiáng)心苷類地高辛、洋地黃毒苷

抗心律失常藥利多卡因、奎尼丁、普魯卡因胺、丙吡胺胺碘酮治療哮喘藥茶堿抗生素類慶大霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素妥布霉素、鏈霉素、氯霉素、萬古霉素免疫抑制藥環(huán)孢素、他克莫司抗腫瘤藥甲氨蝶呤

目前在臨床上常進(jìn)行監(jiān)測的藥物五治療藥物監(jiān)測的實(shí)施TDM工作需要多學(xué)科合作完成TDM涉及到臨床化學(xué)、醫(yī)學(xué)、護(hù)理、臨床藥學(xué)等多個(gè)學(xué)科的工作內(nèi)容，需要多學(xué)科密切配合，才能獲得準(zhǔn)確的、有臨床價(jià)值的結(jié)果。在制定用藥方案時(shí)就應(yīng)設(shè)計(jì)TDM相關(guān)內(nèi)容，要根據(jù)患者的基本情況如年齡、體重、重要器官功能以及合并用藥等情況制定TDM策略。實(shí)施TDM流程申請取樣測定數(shù)據(jù)處理結(jié)果解釋1TDM實(shí)驗(yàn)室人員制度SOP3TDM內(nèi)部和外部質(zhì)控4TDM報(bào)告系統(tǒng)病歷、藥歷治療方案調(diào)整2體液藥物濃度分析方法

實(shí)施TDM條件1影響血藥濃度與藥效關(guān)系的因素2血藥濃度測定方法的建立和驗(yàn)證3采血時(shí)間4治療藥物濃度監(jiān)測的常用標(biāo)本六治療藥物監(jiān)測應(yīng)注意的幾個(gè)問題1影響血藥濃度與藥效關(guān)系的因素活性代謝物普魯卡因胺乙酰普魯卡因胺N-脫乙基胺碘酮3-羥基奎尼丁4-羥基普萘洛爾手性藥物的活性左旋體右旋體氯霉素抗炎無活性吲哚美辛無活性抗炎哌西那朵阿片受體拮抗劑阿片受體激動劑依托唑林利尿抗利尿藥物名稱手性藥物對映體

抗癲癇藥美芬妥因的代謝對映體的總清除率（ml/min）藥物（+）（－）快清/慢清醋硝香豆素3549614.0維拉帕米80014001.8華法林781261.6苯巴比妥40321.3普萘洛爾120010001.2環(huán)己巴比妥S型對映體R型對映體有活性無活性清除慢清除快低血鉀高血鈣甲狀腺功能低下心肌缺血地高辛靶器官對藥物的反應(yīng)性老年人靶器官對藥物的反應(yīng)性可發(fā)生改變

-腎上腺素受體激動劑及阻斷劑藥物耐受性巴比妥類藥物血藥濃度與藥效無關(guān)單胺氧化酶抑制劑

膽堿酯酶抑制劑合理進(jìn)行臨床藥物檢測對檢測結(jié)果進(jìn)行合理解釋2血藥濃度測定方法的建立和驗(yàn)證測定什么？原形藥物游離藥物活性代謝物對映體監(jiān)測一般情況氨甲喋呤地高辛白蛋白濃度低炎癥時(shí)測定游離藥物更有意義代謝物有活性撲米酮乙胺碘呋酮等對映體藥物萘普生怎么測？光譜學(xué)方法色譜法免疫法優(yōu)點(diǎn)設(shè)備簡單、費(fèi)用低廉缺點(diǎn)操作繁瑣、靈敏度、專一性差光譜學(xué)方法紫外分光光度法熒光分光光度法色譜法氣相色譜高效液相色譜法優(yōu)點(diǎn)靈敏度、特異性、重復(fù)性均佳多種藥物同時(shí)檢測缺點(diǎn)技術(shù)要求高，預(yù)處理繁瑣費(fèi)用較高液質(zhì)聯(lián)用(LC-MS)，高效毛細(xì)管電泳法(HPCE)免疫法放射免疫法(RIA)熒光偏振免疫法(FPIA)受體結(jié)合法(RBA)微粒子酶免分析法（MEIA）優(yōu)點(diǎn)自動化程度高，樣品需求量少重現(xiàn)性好，檢測速度快缺點(diǎn)試劑盒價(jià)格昂貴，有效期短，不能同時(shí)檢測多種藥物常見分析方法特性比較方法檢出極限(ng)專一性光譜學(xué)方法紫外分光光度法熒光分光光度法原子吸收光度法氣相色譜法氫火焰檢出氮選擇器檢出電子俘獲檢出

GC-MS檢出高效液相色譜法紫外檢出熒光檢出電化學(xué)檢出

HPLC-MS免疫學(xué)方法放射免疫法酶免疫法（FPIA、MEIA）游離基免疫法

10011

10.10.10.0110.10.01

0.010.010.010.01-+-+++++++++++++++++++++++++

++++++血藥濃度測定方法的驗(yàn)證特異性濃度測定線性范圍精密度（批內(nèi)、批間）準(zhǔn)確度靈敏度樣品穩(wěn)定性方法學(xué)質(zhì)控1）特異性空白血漿空白血漿+標(biāo)準(zhǔn)溶液用藥后血漿2）標(biāo)準(zhǔn)曲線和線性范圍最低定量限lowerlimitofquantitation,LLOQ3）精密度日內(nèi)RSD、日間RSD一般：RSD≦15%最低定量限附近：RSD≦20%4）準(zhǔn)確度分析方法的回收率一般：85%-115%最低定量限附近：80%-120%5）靈敏度最低檢測濃度或定量限3-5t1/2,1/10-1/20Cmax

6）樣品穩(wěn)定性室溫12h冰凍30d凍融3次7）方法學(xué)質(zhì)控內(nèi)部質(zhì)控外部質(zhì)控低、中、高3份質(zhì)控樣品3采血時(shí)間血漿