國(guó)內(nèi)藥物制劑溶出度試驗(yàn)品種的比較研究

國(guó)內(nèi)藥物制劑溶出度試驗(yàn)品種的比較研究

藥物溶出率是指藥物在規(guī)定條件下從片劑、膠囊或顆粒中溶解的速度和程度。由于藥物的溶出直接影響藥物在體內(nèi)的吸收和利用,因而它是評(píng)價(jià)口服固體制劑質(zhì)量的一個(gè)內(nèi)在指標(biāo),是一種模擬口服固體制劑在胃腸道中崩解和溶出的體外簡(jiǎn)易試驗(yàn)方法。又由于藥物的溶出受賦型劑與藥物的聚結(jié)和多晶形原料溶解度等因素的影響,因而它又是控制及監(jiān)測(cè)生產(chǎn)工藝的重要方法和手段。1溶出度檢查方法對(duì)藥物溶出行為的研究始于上世紀(jì)中葉,考察藥物溶出行為對(duì)藥物劑型生物活性的影響,70年代確立了溶出度在固體口服制劑中的重要地位。美國(guó)藥典自1970年版(第18版)率先引入溶出度檢查法,中國(guó)藥典1977年開始收載溶出度試驗(yàn),1985年版開始收載溶出度檢查品種,從此確立了溶出度檢查法在我國(guó)藥品質(zhì)量控制中的法定地位。中國(guó)藥典在1985年版引入溶出度檢查法時(shí),設(shè)定籃法、漿法及類似于流室法的裝置等3種裝置,只收載了7個(gè)品種,1990年版僅保留了前2種裝置,收載了43個(gè)品種,1995年版增加了小杯法裝置,收載品種134個(gè),2000年版沿用了3種裝置,共收載品種180個(gè),至2005年版繼續(xù)沿用3種裝置,收載品種增加到239個(gè)。溶出度檢查方法在我國(guó)確立之后,對(duì)溶出度的研究始終為國(guó)內(nèi)相關(guān)方面的專家學(xué)者們所關(guān)注。有文獻(xiàn)對(duì)國(guó)內(nèi)藥物制劑溶出度試驗(yàn)品種作連續(xù)跟蹤介紹,對(duì)有關(guān)藥物的溶出度研究將有助于完善我國(guó)的藥品檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn),有助于控制藥品質(zhì)量,有助于提高我國(guó)固體藥物制劑質(zhì)量水平,確保藥物的臨床療效。2溶解試驗(yàn)的范圍中國(guó)藥典對(duì)溶出度應(yīng)用的指導(dǎo)原則規(guī)定了溶出度檢查的適用范圍。2.1收載難溶性制劑品種中國(guó)藥典2005年版收載品種中有94種屬于難溶性品種,尚有116種收載難溶性制劑品種未規(guī)定溶出度檢查,有待進(jìn)一步研究。有文獻(xiàn)對(duì)難溶性藥物制劑進(jìn)行溶出度研究,并參照USP選擇較優(yōu)的溶出條件。2.2溶出度研究這類品種的確定需經(jīng)長(zhǎng)期的臨床用藥療效觀察,考察同一制劑不同處方及不同廠家、不同生產(chǎn)工藝對(duì)藥物療效的影響,篩選出來對(duì)其進(jìn)行溶出度研究。對(duì)此類制劑進(jìn)行溶出度研究的文章[10,11,12,13,14,15]較多,對(duì)不同廠家的同一制劑進(jìn)行溶出度試驗(yàn)比較,經(jīng)體外溶出參數(shù)統(tǒng)計(jì)分析,溶出度大多存在顯著性差異。2.3列特權(quán)片)中國(guó)藥典2005年版收載鹽酸地爾硫卓片和格列奇特片(Ⅱ)屬于此類品種,對(duì)于此類品種應(yīng)控制兩點(diǎn)溶出量,第一點(diǎn)不應(yīng)溶出過多。對(duì)此類藥物品種進(jìn)行溶出度研究,以確保臨床用藥安全。3溶解試驗(yàn)的條件參數(shù)3.1采用漿法檢查中國(guó)藥典2005年版共收錄了3種裝置用于溶出度測(cè)定。裝置1(轉(zhuǎn)籃法)、裝置2(漿法),這兩種方法較為常用,既可用于片劑,也可用于膠囊劑的溶出度檢查。漿法在檢查膠囊劑時(shí)供試品往往會(huì)上浮,不容易固定,致使溶液濃度不均勻?？捎靡恍《文透g的金屬線輕繞于膠囊外殼上。裝置3(小杯法),類似于一個(gè)小型的漿法,用于小規(guī)格品種的溶出度檢查,2005年版收載溶出度品種中有29種為小杯法。3.2關(guān)于展覽3.2.1溶出介質(zhì)的選擇溶出介質(zhì)是直接影響藥物溶出的因素,對(duì)于不同的藥物要根據(jù)其性質(zhì)、檢測(cè)方法和檢測(cè)結(jié)果選擇合適的介質(zhì)。一般以水、0.1mol·L-1鹽酸液(人工胃液)和緩沖液(人工腸液)(pH3~8為主)為溶出介質(zhì),也可加入表面活性劑,如十二烷基硫酸鈉(SDS)(0.5%以下),或加入適量有機(jī)溶劑,如異丙醇、乙醇等,并盡量選用低濃度。人體胃腸道存在天然表面活性劑,因此在溶出介質(zhì)中加入適量表面活性劑是可行的。在介質(zhì)中加入表面活性劑,由于降低了介質(zhì)的表面張力,以及膠團(tuán)增溶,可使藥物的溶出速率增大。3.2.2溶出介質(zhì)體積的選擇轉(zhuǎn)籃法和漿法所使用的溶出介質(zhì)體積一般為500~1000ml,小杯法使用的溶出介質(zhì)體積一般為100~250ml。選擇溶出介質(zhì)體積的一個(gè)重要標(biāo)準(zhǔn)是漏槽狀態(tài):藥物所處溶出介質(zhì)的濃度遠(yuǎn)小于其飽和濃度。實(shí)際應(yīng)用中,USP24規(guī)定為小于飽和濃度的1/3。3.2.3溫度和濕度藥物溶解度與溫度有關(guān),故測(cè)定溶出速率時(shí)應(yīng)控制溫度,使之保持在37±0.5℃范圍內(nèi),以模擬體內(nèi)溫度。3.2.4結(jié)腸內(nèi)約人體生理pH值在胃內(nèi)為1~3.5,小腸內(nèi)約為7,結(jié)腸內(nèi)約為7.5。溶出介質(zhì)選用水、人工胃液、人工腸液,以模擬人體胃腸道內(nèi)容物,但由于人體胃腸道環(huán)境復(fù)雜,受多種因素影響,所以這種模擬是很粗略的。3.3達(dá)標(biāo)注量的70%轉(zhuǎn)籃法以100轉(zhuǎn)/分為主,漿法以50轉(zhuǎn)/分為主,溶出量一般為45min達(dá)標(biāo)示量的70%。根據(jù)藥物性質(zhì)及溶出情況,也可選擇其它轉(zhuǎn)速、取樣時(shí)間和溶出量,鹽酸地爾硫卓片和格列奇特片(Ⅱ)有兩個(gè)取樣時(shí)間點(diǎn),應(yīng)控制兩個(gè)溶出量。4溶解試驗(yàn)4.1藥物的檢測(cè)方法由于紫外分光光度法操作簡(jiǎn)便、快捷,溶出量的測(cè)定大多采用UV法,其中主要為吸收系數(shù)法和標(biāo)準(zhǔn)品對(duì)照法,對(duì)無化學(xué)對(duì)照品的多組分藥物及僅有微生物效價(jià)標(biāo)準(zhǔn)品而無化學(xué)對(duì)照品的抗生素采用自身對(duì)照法。4.2溶出量的測(cè)定高效液相色譜法由于其專屬性好、分辨率高,也常用于溶出量的測(cè)定。中國(guó)藥典2005年版收載的239個(gè)溶出度品種中只有32個(gè)品種采用此法測(cè)定溶出量。此法的應(yīng)用可提高測(cè)定的準(zhǔn)確性。4.3缺失菌株采用熒光光譜法研究各品種土壤光譜法除UV法和HPLC法外,在溶出度的測(cè)定中其它方法采用較少,只有個(gè)別品種,如布美他尼片、甲地高辛片、地高辛片和利血平片4個(gè)品種采用熒光法,葡萄糖酸鈣片和葡萄糖酸鋅片采用原子吸收分光光度法,碳酸鋰片采用容量法,鹽酸左旋米唑片采用一階導(dǎo)數(shù)光譜法。5差示分光光度法隨著溶出度研究的進(jìn)展,為滿足溶出度檢查要求,對(duì)溶出度測(cè)定儀的設(shè)計(jì)要求越來越高,從單純的溶出度測(cè)定儀→自動(dòng)采樣系統(tǒng)→自動(dòng)溶出系統(tǒng)→紫外自動(dòng)化聯(lián)機(jī)溶出度測(cè)定儀,儀器外形更加美觀,操作更加便捷,自動(dòng)化程度更高。王安、孫毓慶將差示分光光度法用于藥物溶出與紫外聯(lián)機(jī)系統(tǒng),擴(kuò)展了藥物溶出與紫外聯(lián)機(jī)系統(tǒng)定量分析的有效吸收范圍,為全自動(dòng)無稀釋藥物溶出試驗(yàn)紫外檢測(cè)提供了一種行之有效的方法。定天明等研制出光纖原位藥物溶出度試驗(yàn)儀,改變了傳統(tǒng)的溶出度測(cè)定方法,將藥物溶出度儀和光譜分析儀結(jié)為一體,探頭侵入溶出杯中,光源發(fā)出的光通過光纖照射到探頭,然后經(jīng)探頭反射,將液體的光譜信號(hào)通過光纖輸入檢測(cè)系統(tǒng)并由計(jì)算機(jī)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理,實(shí)現(xiàn)藥物溶出過程的原位、實(shí)時(shí)檢測(cè)。6生物等效性與檢測(cè)方法的研究溶出度試驗(yàn)是建立在體內(nèi)外相關(guān)基礎(chǔ)上的,雖然溶出度試驗(yàn)不一定和體內(nèi)的生物利用度結(jié)果都有相關(guān)性,但對(duì)于控制和監(jiān)測(cè)生產(chǎn)工藝不失為一種有效的方法。同時(shí),它與體內(nèi)藥效的真實(shí)情況仍有一定的平行關(guān)系。今后對(duì)于藥物溶出度的研究將側(cè)重于加強(qiáng)臨床藥學(xué)研究,主要在生物利用度與生物等效性方面,為體外模擬試驗(yàn)提供理論依據(jù),對(duì)于建立和改進(jìn)溶出度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有意義。熊玉卿等、胡欣等、許風(fēng)國(guó)等對(duì)同一品種國(guó)產(chǎn)制劑與進(jìn)口制劑進(jìn)行生物等效性研究,結(jié)果表明,兩者的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)無顯著性差異,兩者具有生物等效性。新藥及仿制藥物制劑的溶出度研究,同時(shí)應(yīng)進(jìn)行方法學(xué)研究,使之符合制劑質(zhì)量要求。宋夢(mèng)薇等仿照國(guó)外制劑,制備氯沙坦鉀片,溶出曲線與進(jìn)口制劑基本相同。與國(guó)外制劑相比較,生產(chǎn)工藝尚待改進(jìn)。儀器高自動(dòng)化技術(shù)研究,并建立科學(xué)的儀器校正方法,使檢測(cè)結(jié)果更加準(zhǔn)確。加強(qiáng)中藥制劑的溶出度研究,提高中藥制劑研制水平,加強(qiáng)中藥制劑質(zhì)量控制。流通池法作為一個(gè)良好的檢查口服固體制劑溶出度的試驗(yàn)方法,具有如下幾個(gè)特點(diǎn):(1)克服了由于飽和或吸附平衡所造成的溶出困難。(2)可以在試驗(yàn)過程中改變pH值。(3)可以把試驗(yàn)條件調(diào)整到近似生理狀態(tài)。(4)容易進(jìn)行自動(dòng)化控制。(5)可以克服有些藥物在溶液中的不穩(wěn)定性。(6)小體積流通池圈定樣品,克服了樣品的漂浮。(7)在循環(huán)系統(tǒng)中,小體積溶媒(50ml)降低了檢測(cè)限制。(8)方法簡(jiǎn)單