抗白血病t細(xì)胞克隆的鑒定及其在血液腫瘤診治和預(yù)后-暨南大學(xué)科技處

2019年度中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)公示表（醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)）推薦獎(jiǎng)種醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)項(xiàng)目名稱抗白血病T細(xì)胞克隆的鑒定及其在血液腫瘤診治和預(yù)后中的應(yīng)用推薦單位廣東省醫(yī)學(xué)會(huì)推薦意見血液腫瘤發(fā)病率逐年上升，嚴(yán)重威脅人類的健康。盡管對(duì)部分血液腫瘤的診治已取得顯著成績(jī)，但復(fù)發(fā)耐藥仍是治療的難題。由于血液腫瘤患者體內(nèi)往往存在T細(xì)胞免疫功能缺陷，與血液腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。因此，通過鑒定血液腫瘤病人免疫缺陷相關(guān)標(biāo)志物和尋找逆轉(zhuǎn)的治療方式是亟待發(fā)展有效的診治新策略。該成果首先對(duì)血液腫瘤患者在不同疾病狀態(tài)下T細(xì)胞克隆改變特點(diǎn)、T細(xì)胞亞群分布情況、T細(xì)胞受體（TCR）基因表達(dá)譜變化情況等進(jìn)行了系統(tǒng)分析，鑒定抗白血病T細(xì)胞克隆，深入了解血液腫瘤患者T細(xì)胞免疫缺陷和TCR信號(hào)通路異常的分子機(jī)制及其與臨床病程的關(guān)聯(lián)性，探討評(píng)價(jià)預(yù)后的預(yù)測(cè)指標(biāo)。該成果已在國(guó)際權(quán)威期刊發(fā)表論文20余篇（總IF：106.169，總引用314次，SCI引用256次），申請(qǐng)國(guó)家發(fā)明專利3項(xiàng)（已授權(quán)1項(xiàng)），參加國(guó)內(nèi)外學(xué)術(shù)交流多次并做專題報(bào)告，促進(jìn)了血液腫瘤相關(guān)T細(xì)胞免疫理論研究和應(yīng)用的發(fā)展。成果得到國(guó)內(nèi)外同行認(rèn)可，所建立的系列分析T細(xì)胞免疫功能缺陷、鑒定并構(gòu)建特異性抗白血病T細(xì)胞克隆的方法和技術(shù)平臺(tái)，可用于不同疾病狀態(tài)下的T細(xì)胞免疫評(píng)估以及對(duì)免疫治療效應(yīng)的判斷，也可用于發(fā)現(xiàn)新的免疫標(biāo)志物或免疫治療靶點(diǎn)以及獲得新的抗血液腫瘤T細(xì)胞免疫治療策略等，具有很好的應(yīng)用前景，已在國(guó)內(nèi)多個(gè)臨床單位和科研機(jī)構(gòu)應(yīng)用，產(chǎn)生很好的社會(huì)效益。主要完成單位單位1暨南大學(xué)（全面負(fù)責(zé)研究成果的研究開發(fā)、專利申請(qǐng)、推廣應(yīng)用和成果申報(bào)，提供開展相關(guān)科學(xué)研究所必需的實(shí)驗(yàn)條件、技術(shù)設(shè)備以及研發(fā)人員。通過推廣該研究成果，已協(xié)助國(guó)內(nèi)多個(gè)臨床單位和科研機(jī)構(gòu)進(jìn)行了白血病、淋巴瘤等血液腫瘤的T細(xì)胞克隆鑒定分析工作，分析不同疾病狀態(tài)下T細(xì)胞克隆增殖、活化狀態(tài)和TCR信號(hào)通路等變化情況，同時(shí)協(xié)助開展血液腫瘤疾病的臨床診治和預(yù)后分析工作，評(píng)估血液腫瘤患者T細(xì)胞免疫功能狀態(tài)和相應(yīng)治療后免疫重建情況，進(jìn)一步指導(dǎo)開展相應(yīng)的免疫治療等來促進(jìn)改善臨床療效，取得了很好的社會(huì)效益。）單位2廣東省人民醫(yī)院（廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院）（負(fù)責(zé)對(duì)成果所建立的系列分析T細(xì)胞免疫功能缺陷、鑒定并構(gòu)建特異性抗白血病T細(xì)胞克隆的方法和技術(shù)平臺(tái)進(jìn)行推廣應(yīng)用，協(xié)助國(guó)內(nèi)多個(gè)臨床單位和科研機(jī)構(gòu)進(jìn)行了白血病、淋巴瘤等血液腫瘤的T細(xì)胞克隆鑒定分析工作，協(xié)助開展血液腫瘤疾病的臨床診治和預(yù)后分析工作。）主要完成人（職稱、完成單位、工作單位）1.李揚(yáng)秋（研究員、工作單位：暨南大學(xué)、完成單位：暨南大學(xué)、主要貢獻(xiàn)：對(duì)本項(xiàng)目《重要科學(xué)發(fā)現(xiàn)》中所列第一~五項(xiàng)科學(xué)發(fā)現(xiàn)做出了創(chuàng)造性貢獻(xiàn)，是第1~10篇代表性論文專著的作者，是國(guó)家發(fā)明專利1的第一發(fā)明人）2.吳秀麗（研究員、工作單位：暨南大學(xué)、完成單位：暨南大學(xué)、主要貢獻(xiàn)：對(duì)本項(xiàng)目《重要科學(xué)發(fā)現(xiàn)》中所列第一、二、三項(xiàng)科學(xué)發(fā)現(xiàn)做出了創(chuàng)造性貢獻(xiàn)，是第1~3、5、7、9篇代表性論文專著的作者，是國(guó)家發(fā)明專利1的發(fā)明人之一。）3.翁建宇（主任醫(yī)師、工作單位：廣東省人民醫(yī)院（廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院）、完成單位：廣東省人民醫(yī)院（廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院）、主要貢獻(xiàn)：對(duì)本項(xiàng)目《重要科學(xué)發(fā)現(xiàn)》中所列第一、二、四項(xiàng)科學(xué)發(fā)現(xiàn)做出了創(chuàng)造性貢獻(xiàn)，是第2、3、8篇代表性論文的作者。）4.陳少華（高級(jí)實(shí)驗(yàn)師、工作單位：暨南大學(xué)、完成單位：暨南大學(xué)、主要貢獻(xiàn)：對(duì)本項(xiàng)目《重要科學(xué)發(fā)現(xiàn)》中所列第一~五項(xiàng)科學(xué)發(fā)現(xiàn)做出了創(chuàng)造性貢獻(xiàn)，是第1~10篇代表性論文專著的作者之一，是國(guó)家發(fā)明專利1的發(fā)明人之一。）5.查顯豐（副主任技師、工作單位：暨南大學(xué)、完成單位：暨南大學(xué)、主要貢獻(xiàn)：對(duì)本項(xiàng)目《重要科學(xué)發(fā)現(xiàn)》中所列第一、四、五項(xiàng)科學(xué)發(fā)現(xiàn)做出了創(chuàng)造性貢獻(xiàn)，是第3~6、9篇代表性論文專著的作者，是國(guó)家發(fā)明專利1的發(fā)明人之一。）6.徐玲（博士后、工作單位：暨南大學(xué)、完成單位：暨南大學(xué)、主要貢獻(xiàn)：對(duì)本項(xiàng)目《重要科學(xué)發(fā)現(xiàn)》中所列第一、二項(xiàng)科學(xué)發(fā)現(xiàn)做出了創(chuàng)造性貢獻(xiàn)，是第6、8篇代表性論文專著的作者。）7.金真伊（博士后、工作單位：暨南大學(xué)、完成單位：暨南大學(xué)、主要貢獻(xiàn)：對(duì)本項(xiàng)目《重要科學(xué)發(fā)現(xiàn)》中所列第二、三項(xiàng)科學(xué)發(fā)現(xiàn)做出了創(chuàng)造性貢獻(xiàn)，是第1篇代表性論文專著的作者。）8.王亮（副主任醫(yī)師、工作單位：暨南大學(xué)、完成單位：暨南大學(xué)、主要貢獻(xiàn)：對(duì)本項(xiàng)目《重要科學(xué)發(fā)現(xiàn)》中所列第一項(xiàng)科學(xué)發(fā)現(xiàn)做出了創(chuàng)造性貢獻(xiàn)，是第7篇代表性論文專著的作者。）9.耿素霞（副研究員、工作單位：廣東省人民醫(yī)院（廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院）、完成單位：廣東省人民醫(yī)院（廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院）、主要貢獻(xiàn)：對(duì)本項(xiàng)目《重要科學(xué)發(fā)現(xiàn)》中所列第二、四項(xiàng)科學(xué)發(fā)現(xiàn)做出了創(chuàng)造性貢獻(xiàn)，是第2、3、8篇代表性論文專著的作者之一。）10.尹青松（副主任醫(yī)師、工作單位：暨南大學(xué)、完成單位：暨南大學(xué)、主要貢獻(xiàn)：對(duì)本項(xiàng)目《重要科學(xué)發(fā)現(xiàn)》中所列第一項(xiàng)科學(xué)發(fā)現(xiàn)做出了創(chuàng)造性貢獻(xiàn)，是第5篇代表性論文專著的作者。）項(xiàng)目簡(jiǎn)介血液腫瘤發(fā)病率逐年上升，嚴(yán)重威脅人類健康。盡管對(duì)部分血液腫瘤的診治已取得顯著成績(jī)，但復(fù)發(fā)耐藥仍是治療的難題。由于血液腫瘤患者體內(nèi)往往存在T細(xì)胞免疫功能缺陷，與血液腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。因此，通過鑒定血液腫瘤病人免疫缺陷相關(guān)標(biāo)志物和尋找逆轉(zhuǎn)的治療方式是亟待發(fā)展有效的診治新策略。我們首先對(duì)血液腫瘤患者在不同疾病狀態(tài)下T細(xì)胞克隆的改變特點(diǎn)、T細(xì)胞亞群的分布情況、T細(xì)胞受體（TCR）基因表達(dá)譜的變化情況等進(jìn)行了系統(tǒng)分析，鑒定抗白血病T細(xì)胞克隆，深入了解血液腫瘤患者T細(xì)胞免疫缺陷和TCR信號(hào)通路異常的分子機(jī)制，對(duì)獲得抗血液腫瘤特異性細(xì)胞免疫治療新策略具有重要作用。主要?jiǎng)?chuàng)新性貢獻(xiàn)如下：1通過TCR亞家族基因譜系分析明確白血病、淋巴瘤等血液腫瘤患者外周血T細(xì)胞克隆譜，首次報(bào)道了伊馬替尼耐藥慢性粒細(xì)胞白血?。–ML）病人外周血T細(xì)胞克隆增殖的變化特點(diǎn)，首次發(fā)現(xiàn)了CML相關(guān)的T細(xì)胞新克?。?首先分析了急性髓性白血?。ˋML）患者外周血TCRγδ亞家族的譜系分布、譜系表達(dá)模式及T細(xì)胞克隆性增殖情況；首次發(fā)現(xiàn)可用于AML預(yù)后預(yù)測(cè)的TCRγδT細(xì)胞克隆（已申報(bào)國(guó)家發(fā)明專利），首次發(fā)現(xiàn)供者TCRVδ4克隆與維持急性T淋巴細(xì)胞白血病（T-ALL）緩解狀態(tài)相關(guān)；3首次發(fā)現(xiàn)一種與AML難治復(fù)發(fā)相關(guān)的新型的PD-1+FoxP3+γδT細(xì)胞亞群（已申報(bào)國(guó)家發(fā)明專利）；4首先發(fā)現(xiàn)血液腫瘤患者T細(xì)胞活化存在缺陷，明確了T細(xì)胞缺陷中TCRζ調(diào)控的分子機(jī)制；率先在國(guó)內(nèi)外提供通過TCRζ基因轉(zhuǎn)導(dǎo)和多種細(xì)胞因子組合兩種途徑上調(diào)AML病人T細(xì)胞信號(hào)通路TCRζ鏈及相關(guān)基因的表達(dá)，并分析T細(xì)胞的功能活化和恢復(fù)情況。5首先報(bào)道CML相關(guān)Vβ21+T細(xì)胞克隆的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，構(gòu)建了TCRVα13:ζ-IRES-Vβ21:ζ重組質(zhì)粒，并證實(shí)其效應(yīng)（發(fā)明專利授權(quán)號(hào)：ZL201210214549.1）；同時(shí)還構(gòu)建了多種特異性TCR基因重組質(zhì)粒，并轉(zhuǎn)入CML患者外周血T細(xì)胞，上調(diào)T細(xì)胞活化功能和特異性抗CML殺傷活性。該成果已在國(guó)際權(quán)威期刊發(fā)表論文20余篇，已申請(qǐng)國(guó)家發(fā)明專利3項(xiàng)（已授權(quán)1項(xiàng)），參加國(guó)內(nèi)外學(xué)術(shù)交流多次并做專題報(bào)告，促進(jìn)了血液腫瘤相關(guān)T細(xì)胞免疫理論研究和應(yīng)用的發(fā)展。成果得到國(guó)內(nèi)外同行認(rèn)可，所建立的系列分析T細(xì)胞免疫功能缺陷、鑒定并構(gòu)建特異性抗白血病T細(xì)胞克隆的方法和技術(shù)平臺(tái)，可用于不同疾病狀態(tài)下的T細(xì)胞免疫評(píng)估以及對(duì)免疫治療效應(yīng)的判斷，也可用于發(fā)現(xiàn)新的免疫標(biāo)志物或免疫治療靶點(diǎn)以及獲得新的抗白血病T細(xì)胞免疫治療策略等，具有很好的應(yīng)用前景，已在國(guó)內(nèi)多個(gè)臨床單位和科研機(jī)構(gòu)應(yīng)用，產(chǎn)生很好的社會(huì)效益。代表性論文專著目錄論文1：JinZ#,LuoQ#,LuS,WangX,HeZ,LaiJ,ChenS,YangL,WuX*,LiY*.OligoclonalexpansionofTCRVδTcellsmaybeapotentialimmunebiomarkerforclinicaloutcomeofacutemyeloidleukemia.JHematolOncol,2016,9-126論文2：ChenS,HuangX,ZhengH,GengS,WuX,YangL,WengJ,DuX*,LiY*.Theevolutionofmalignantandreactiveγδ+TcellclonesinarelapseT-ALLcaseafterallogeneicstemcelltransplantation.MolCancer,2013,12:73論文3：ZhaX,YanX,ShenQ,ZhangY,WuX,ChenS,LiB,YangL,GengS,WengJ,DuX,LiY*.AlternativeexpressionofTCRζrelatedgenesinthepatientswithchronicmyeloidleukemia.JHematolOncol,2012,5:74論文4：ZhaX,ChenS,YangL,LiB,ChenY,YanX,LiY*.CharacterizationoftheCDR3structureofVβ21TcellcloneinpatientswithP210BCR-ABL-positiveCMLandB-ALL.HumImmunol,2011,72(10):798-804論文5：YinQ,ZhaX,YangL,ChenS,ZhouY,WuX,LiY*.GenerationofdiffuselargeBcelllymphoma-associatedantigen-specificVα6/Vβ13+TcellsbyTCRgenetransfer.JHematolOncol,2011,4:2論文6：XuL#,LuY#,LaiJ,YuW,ZhangY,JinZ,XuY,ChenJ,ZhaX,ChenS,YangL,LiY*.CharacteristicsoftheTCRVβrepertoireinimatinib-resistantchronicmyeloidleukemiapatientswithABLmutations.ScienceChinaLifeSciences,2015,58(12):1276-1281論文7：WangL,XuM,WangC,ZhuL,HuJ,ChenS,WuX,LiB,LiY*.ThefeatureofdistributionandclonalityofTCRγ/δsubfamiliesTcellsinpatientswithB-cellnon-Hodgkin’slymphoma.JImmunolRes,2014,2014:241246論文8：XuL#,WengJ#,HuangX,ZengC,ChenS,GengS,YangL,WuS,HuangS,DuX*,LiY*.PersistentdonorderivedVδ4TcellclonesmayimprovesurvivalforrecurrentTcellacutelymphoblasticleukemiaafterHSCTandDLI.Oncotarget，2016,7(28):42943-42952論文9：ZhaX,ChenS,YangL,ShiL,LiB,WuX,LuY,LiY*.Up-regulatedTCRζenhancesinterleukin-2productioninT-cellsfrompatientswithCML.DNACellBiol.2012,31(11):1628-1635論文10：ShiL,ChenS,YangL,LiY*.TheroleofPD-1andPD-L1inT-cellimmunesuppressioninpatientswithhematologicalmalignancies.JHematolOncol,2013,6:74知識(shí)產(chǎn)權(quán)名稱專利1：TCRVα13:ζ-IRES-Vβ21:ζ重組質(zhì)粒及其構(gòu)建方法與應(yīng)用。發(fā)明專利授權(quán)號(hào)：ZL201210214549.1推廣應(yīng)用情況“抗白血病T細(xì)胞克隆的鑒定及其在血液腫瘤診治和預(yù)后中的應(yīng)用”的系列成果對(duì)進(jìn)一步明確血液腫瘤的分子免疫發(fā)病機(jī)制，獲得更為精準(zhǔn)優(yōu)化的抗血液腫瘤免疫治療策略有很好的作用。所建立的系列分析T細(xì)胞免疫功能缺陷、鑒定并構(gòu)建特異性抗白血病T細(xì)胞克隆的方法和技術(shù)平臺(tái)，已協(xié)助國(guó)內(nèi)多個(gè)臨床單位包括多