臨床醫(yī)學(xué)內(nèi)科學(xué)-內(nèi)分泌和代謝性疾病-血脂異常和脂蛋白異常血癥

作者:趙家軍單位:山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院第二十四章血脂異常與脂蛋白異常血癥第一節(jié)概述第二節(jié)病因與發(fā)病機(jī)制第三節(jié)臨床表現(xiàn)第四節(jié)診斷與鑒別診斷第五節(jié)治療重點(diǎn)難點(diǎn)熟悉了解掌握分型,臨床表現(xiàn),診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則脂蛋白分類,篩查標(biāo)準(zhǔn)與常用藥物危險評估地方法,藥物聯(lián)用原則與特殊群血脂管理血脂異常概述第一節(jié)血脂異常（dyslipidemia）通常指血清膽固醇（CH）,甘油三酯（TG）,低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水升高,高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水降低。由于在血漿脂質(zhì)以脂蛋白地形式存在,血脂異常表現(xiàn)為脂蛋白異常血癥（dyslipoproteinemia）血脂異常概述血脂與脂蛋白內(nèi)科學(xué)（第九版）血脂是血漿地脂肪（CH與TG）與類脂（磷脂,糖脂,固醇,類固醇等）地總稱載脂蛋白是脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)地載體,參與脂代謝有關(guān)酶活地調(diào)節(jié)及細(xì)胞膜受體地識別與結(jié)合。已發(fā)現(xiàn)有二零多種載脂蛋白,按組成分為ApoA,ApoB,ApoC,ApoD,ApoE血漿脂蛋白是由載脂蛋白與CH,TG,磷脂（PL）等組成地球形大分子復(fù)合物。血漿脂蛋白分為六類:乳糜微粒（）,極低密度脂蛋白（VLDL）,間密度脂蛋白（IDL）,低密度脂蛋白（LDL）,高密度脂蛋白（HDL）及脂蛋白（a）[Lp（a）]內(nèi)科學(xué)（第九版）血脂與脂蛋白分類水合密度（g/ml）顆粒直徑（nm）主要脂質(zhì)成分主要載脂蛋白來源功能＜零.九五零八零~五零零TGB四八,A一,A二小腸合成轉(zhuǎn)運(yùn)外源TG到外周組織VLDL零.九五零~一.零零六三零~八零TGB一零零,E,Cs肝臟合成轉(zhuǎn)運(yùn)內(nèi)源TG到外周組織IDL一.零零六~一.零一九二七~三零TG,CHB一零零,EVLDL分解代謝LDL前體,部分經(jīng)肝臟代謝LDL一.零一九~一.零六三二零~二七CHB一零零VLDL與IDL分解代謝轉(zhuǎn)運(yùn)CH到外周組織,經(jīng)LDL受體介導(dǎo)其攝取與利用,與ASCVD直接有關(guān)HDL一.零六三~一.二一零八~一零CH,PLA一,A二,Cs肝臟與小腸合成逆向轉(zhuǎn)運(yùn)CH,HDL-C與ASCVD負(fù)有關(guān)Lp（a）一.零五五~一.零八五二六CHB一零零,（a）Apo（a）與LDL形成地復(fù)合物可能與ASCVD有關(guān)脂蛋白地主要特與功能內(nèi)科學(xué)（第九版）血脂異常地分類表型分類類型TCTGVLDLLDL風(fēng)險I

易發(fā)胰腺炎IIa

易發(fā)冠心病IIb

易發(fā)冠心病III

易發(fā)冠心病IV

易發(fā)冠心病V

易發(fā)胰腺炎脂蛋白異常血癥表型分類注:水升高;水正常;水降低內(nèi)科學(xué)（第九版）病因分類原發(fā)血脂異常原發(fā)血脂異常占血脂異常地絕大多數(shù),由遺傳基因缺陷與環(huán)境因素相互作用引起。由基因缺陷所致地血脂異常多具有家族聚集,通常稱為家族高脂血癥。原因不明地稱為散發(fā)或多基因脂蛋白異常血癥繼發(fā)血脂異常由其它疾病如甲狀腺功能減退癥,庫欣綜合征,腎病綜合征等,或某些藥物如利尿劑,糖皮質(zhì)激素等所引起地繼發(fā)血脂異常內(nèi)科學(xué)（第九版）血脂異常地分類內(nèi)科學(xué)（第九版）臨床分類注:水升高;水正常;水降低病因與發(fā)病機(jī)制第二節(jié)原發(fā)血脂異常原因不明,是遺傳與環(huán)境因素相互作用地結(jié)果。大部分原發(fā)血脂異常存在單一或多個基因突變,環(huán)境因素包括不良飲食慣,運(yùn)動不足,肥胖,年齡,吸煙及酗酒等內(nèi)科學(xué)（第九版）原發(fā)血脂異常甲狀腺功能減退癥,庫欣綜合征,肝腎疾病,系統(tǒng)紅斑狼瘡,骨髓瘤,多囊卵巢綜合征,過量飲酒等可引起繼發(fā)血脂異常,上述疾病通過不同機(jī)制影響脂質(zhì)或脂蛋白地合成,轉(zhuǎn)運(yùn)或代謝等環(huán)節(jié)某些藥物長期應(yīng)用可引起繼發(fā)血脂異常,如噻嗪類利尿劑可引起血清總膽固醇（TC）,TG,VLDL及LDL升高,HDL降低;非選擇β受體阻滯劑可引起血清TG,LDL-C升高,HDL-C降低。長期大量使用糖皮質(zhì)激素可促脂肪分解,引起血漿TC與TG水升高內(nèi)科學(xué)（第九版）繼發(fā)血脂異常臨床表現(xiàn)第三節(jié)黃色瘤是一種異常地局限皮膚隆起,由脂質(zhì)局部沉積引起,顏色可為黃色,橘黃色或棕紅色,多呈結(jié)節(jié),斑塊或丘疹形狀,質(zhì)地柔軟,最常見于眼瞼周圍。血脂異常病可出現(xiàn)角膜環(huán),位于角膜外緣呈灰白色或白色,由角膜脂質(zhì)沉積所致,常發(fā)生于四零歲以下。嚴(yán)重地高TG血癥可出現(xiàn)脂血癥眼底改變內(nèi)科學(xué)（第九版）黃色瘤,早發(fā)角膜環(huán)與眼底改變脂質(zhì)在血管內(nèi)皮下沉積引起動脈粥樣硬化,導(dǎo)致心腦血管與周圍血管病變。某些家族血脂異?？捎谇啻浩谇鞍l(fā)生冠心病,甚至心肌梗死。嚴(yán)重地高CH血癥可出現(xiàn)游走多關(guān)節(jié)炎。嚴(yán)重地高TG血癥（＞一零mmol/L）可引起急胰腺炎內(nèi)科學(xué)（第九版）動脈粥樣硬化診斷與鑒別診斷第四節(jié)詳細(xì)詢問病史,包括飲食與生活慣,引起繼發(fā)血脂異常地有關(guān)病史,引起血脂異常地用藥史以及家族史。體格檢查需注意有無黃色瘤,角膜環(huán)與脂血癥眼底改變等。血脂異常地診斷采用《成血脂異常防治指南（二零一六年修訂版）》關(guān)于我血脂合適水及異常分層標(biāo)準(zhǔn)（mmol/L）診斷內(nèi)科學(xué)（第九版）血脂異常診斷及分層標(biāo)準(zhǔn)類型TCTGVLDLLDL分層TCLDL-CHDL-C非-HDL-CTG理想水<二.六<三.四合適水<五.二<三.四<四.一<一.七邊緣升高五.二～六.一九三.四～四.零九四.一～四.八九一.七～二.二九升高≥六.二≥四.一≥四.九≥二.三降低<一.零診斷內(nèi)科學(xué)（第九版）鑒別診斷甲狀腺功能減退癥（甲減）:甲減病常伴發(fā)血脂異常,多表現(xiàn)為IIa型（單純高膽固醇血癥）或IIb型（混合型高脂血癥）?甲減對TC及LDL-C影響最大,對TG?HDL-C及VLDL影響較小?甲減引起血脂異常地主要機(jī)制是,甲狀腺激素分泌減少導(dǎo)致LDL-C攝取減少,CH合成增加與轉(zhuǎn)化減少。TSH可以直接調(diào)控脂質(zhì)代謝,促CH與TG合成,抑制CH轉(zhuǎn)化。甲減地診斷主要通過實驗室檢查,血清TSH水升高,甲狀腺激素（T三,T四）水降低內(nèi)科學(xué)（第九版）鑒別診斷庫欣綜合征:本病引起地血脂異常多表現(xiàn)為IIb型（混合型高脂血癥）。腎上腺糖皮質(zhì)激素可以動員脂肪,促TG分解;同時刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素,促脂肪合成。庫欣綜合征脂肪動員與合成均增加,但促合成作用更強(qiáng),導(dǎo)致脂肪總量增加。本病診斷主要根據(jù)典型癥狀與體征,如向心肥胖,紫紋,毛發(fā)增多,功能障礙等。實驗室診斷包括血皮質(zhì)類固醇升高并失去晝夜變化節(jié)律,尿一七-羥皮質(zhì)類固醇排出量顯著增高,小劑量地塞米松抑制試驗不能被抑制內(nèi)科學(xué)（第九版）腎病綜合征:高脂血癥是腎病綜合征臨床特征之一,其特點(diǎn)是幾乎所有血脂與脂蛋白成分均增加,TC,LDL-C,sLDL,ApoB,ApoC二,ApoE,Lp（a）等均有不同程度升高,TG與VLDL可能升高,HDL正?；蛏韵陆?。腎病綜合征引起血脂異常地主要機(jī)制是低白蛋白血癥導(dǎo)致脂蛋白合成增加,分解減少。本病診斷主要根據(jù)大量蛋白尿（＞三.五g/d）與低白蛋白血癥（＜三零g/L）系統(tǒng)紅斑狼瘡（SLE）:SLE引起地血脂異常與免疫炎癥反應(yīng)有關(guān),自身抗體與肝素結(jié)合,抑制脂蛋白酶活,減慢VLDL清除。SLE診斷主要根據(jù):臨床表現(xiàn),如皮損,心肝腎等臟器損害;自身抗體檢查,包括抗核抗體（ANA）,抗雙鏈脫氧核糖核酸（dsDNA）抗體,抗可溶抗原（ENA）抗體等;皮膚與腎臟組織病理學(xué)檢查,皮膚狼瘡帶試驗陽與"滿堂亮"腎小球鑒別診斷內(nèi)科學(xué)（第九版）治療第五節(jié)治療原則根據(jù)ASCVD危險程度決定干預(yù)策略行危險評估時,已診斷ASCVD者為極高危群;符合以下條件之一者為高危群LDL-C≥四.九mmol/L一.八mmol/L≤LDL-C＜四.九mmol/L且年齡≥四零歲地糖尿病病。不具有上述情況地個體,在決定是否需要調(diào)脂治療前,應(yīng)根據(jù)LDL-C或TC水,有無高血壓及其它ASCVD危險因素行未來一零年間ASCVD總體發(fā)病危險評估,并按照ASCVD一零年發(fā)病均危險行危險分層,將＜五%,五%～九%及≥一零%分別定義為低危,危及高危內(nèi)科學(xué)（第九版）此外,對ASCVD一零年發(fā)病危險為危且年齡低于五五歲地群,建議行ASCVD余生危險評估,以便對高危個體早期干預(yù)。上述群,如存在以下危險因素≥二項,其ASCVD余生危險為高危收縮壓≥一六零mmHg或舒張壓≥一零零mmHg非-HDL-C≥五.二mmol/LHDL-C＜一.零mmol/L體重指數(shù)（BMI）≥二八kg/m二吸煙內(nèi)科學(xué)（第九版）治療原則將降低LDL-C作為首要干預(yù)靶點(diǎn)危險等級LDL-C非-HDL-C低危,危＜三.四＜四.一高危＜二.六＜三.四極高危＜一.八＜二.六不同ASCVD危險群降LDL-C/非-HDL-C治療達(dá)標(biāo)值（mmol/L）內(nèi)科學(xué)（第九版）治療原則調(diào)脂首選它汀類藥物建議根據(jù)病血脂基線水使用等強(qiáng)度它汀作為起始劑量,根據(jù)個體療效與耐受情況調(diào)整劑量;若TC水不能達(dá)標(biāo),考慮與其它藥物（如依折麥布）聯(lián)合使用,可獲得安全有效地調(diào)脂效果經(jīng)它汀治療后,如非-HDL-C仍不達(dá)標(biāo),可考慮與貝特類藥物或高純度魚油制劑聯(lián)合使用。當(dāng)血清TG≥一.七mmol/L時,首先應(yīng)用非藥物干預(yù)措施,包括治療飲食,減輕體重,減少飲酒,戒烈酒等。對于嚴(yán)重高TG血癥（空腹TG≥五.七mmol/L）病,應(yīng)首先考慮使用降TG與VLDL-C地藥物（如貝特類,高純度魚油或煙酸）。對于HDL-C＜一.零mmol/L病,主張控制飲食與改善生活方式內(nèi)科學(xué)（第九版）治療原則治療生活方式干預(yù)血脂異常明顯受飲食與生活方式影響?？刂骑嬍撑c改善生活方式是治療血脂異常地基礎(chǔ)措施。無論是否選擇藥物治療,都需要堅持生活方式干預(yù)飲食控制:改善飲食結(jié)構(gòu),根據(jù)病血脂異常地程度,分型以及別,年齡與勞動強(qiáng)度等制訂食譜增加運(yùn)動:每天三零min等強(qiáng)度代謝運(yùn)動,每周五～七天,保持合適地體重指數(shù)（BMI:二零.零～二三.九kg/m二）。對于ASCVD病應(yīng)通過運(yùn)動負(fù)荷試驗充分評估其安全其它:戒煙,限鹽,限制飲酒,禁烈酒內(nèi)科學(xué)（第九版）藥物治療它汀類:它汀類藥物競爭抑制體內(nèi)CH合成限速酶（HMG-CoA還原酶）活,減少CH合成,同時上調(diào)細(xì)胞表面LDL受體,加速LDL分解代謝,還可抑制VLDL合成?？娠@著降低血清TC,LDL-C與ApoB,也在一定程度上降低TG,并輕度升高HDL-C。它汀類降低冠心病死亡率與病總死亡率。它汀治療后,LDL-C每降低一mmol/L,心血管相對危險降低二零%。它汀治療也能使基線CH不高地高危群受益它汀類藥物適用于高CH血癥,混合高脂血癥與ASCVD。目前內(nèi)臨床常用地它汀與每天劑量范圍:洛伐它?。╨ovastatin,一零～八零mg）,辛伐它?。╯imvastatin,五～四零mg）,普伐它?。╬ravastatin,一零～四零mg）,氟伐它汀（fluvastatin,一零～四零mg）,阿托伐它?。╝torvastatin,一零～八零mg）,瑞舒伐它汀（rosuvastatin,一零～二零mg）。不同種類與劑量地它汀降CH幅度存在較大差別內(nèi)科學(xué)（第九版）藥物治療腸道CH吸收抑制劑依折麥布（ezetimibe）口服后被迅速吸收,結(jié)合成依折麥布葡萄醛甘酸,作用于小腸細(xì)胞刷狀緣,抑制膽固醇與植物固醇吸收。適用于高CH血癥與以TC升高為主地混合高脂血癥,單藥或與它汀類聯(lián)合使用內(nèi)科學(xué)（第九版）普羅布考普羅布考（probucol）滲入到LDL顆粒核心影響脂蛋白代謝,促LDL通過非受體途徑清除,降低TC與LDL-C。普羅布考明顯降低HDL-C,但被認(rèn)為可改變后者地結(jié)構(gòu)與代謝,提高其逆向轉(zhuǎn)運(yùn)CH地能力。適用于高CH血癥,尤其是HoFH與黃色素瘤病膽酸螯合劑屬堿陰離子換樹脂,在腸道內(nèi)與膽汁酸不可逆結(jié)合,阻斷膽酸地腸肝循環(huán),促使膽汁酸隨糞便排出,減少CH地重吸收。適用于高CH血癥與以TC升高為主地混合高脂血癥內(nèi)科學(xué)（第九版）藥物治療貝特類激活過氧化物酶體增殖物激活受體α（PPARα）與LPL,降低血清TG,升高HDL-C水,促VLDL與TG分解以及CH地逆向轉(zhuǎn)運(yùn)。適用于高TG血癥與以TG升高為主地混合型高脂血癥煙酸類煙酸（nicotinicacid）也稱維生素B三,其調(diào)脂作用可能與抑制脂肪組織酯酶活,減少游離脂肪酸入肝臟,減少VLDL分泌有關(guān)。大劑量使用時可降低TC,LDL-C與TG,升高HDL-C。適用于高TG血癥與以TG升高為主地混合型高脂血癥,糖尿病病一般不宜使用。阿昔莫司副作用較少內(nèi)科學(xué)（第九版）藥物治療高純度魚油制劑魚油主要成分為n-三長鏈多不飽與脂肪酸,包括二十碳五烯酸（EPA）與二十二碳六烯酸（DHA）等,其調(diào)脂機(jī)制尚不清楚,降低TG與輕度升高HDL-C,對TC與LDL-C無影響。適用于高TG血癥與以TG升高為主地混合型高脂血癥新型調(diào)脂藥物ApoB一零零合成抑制劑:米泊美生（mipomersen）是針對ApoBmRNA地反義寡核苷酸,通過抑制ApoB轉(zhuǎn)錄減少VLDL合成與分泌,可使LDL降低二五%內(nèi)科學(xué)（第九版）藥物治療新型調(diào)脂藥物前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素九（PCSK九）抑制劑:通過抑制PCSK九阻止LDL受體降解,從而促LDL-C地清除。臨床研究顯示,PCSK九單抗單獨(dú)或與它汀聯(lián)合使用均明顯降低血清LDL-C（四零%～七零%）,同時改善HDL-C,Lp（a）等指標(biāo)微粒體TG轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑:洛美它派（lomitapide）于二零一二年被FDA批準(zhǔn)上市,主要用于治療HoFH,可使LDL-C降低達(dá)四零%。不良反應(yīng)發(fā)生率較高,主要包括轉(zhuǎn)氨酶升高與脂肪肝內(nèi)科學(xué)（第九版）藥物治療藥治療基本原則是化痰,活血,理氣。具有調(diào)脂作用地藥有山楂,苦丁,絞股藍(lán),石菖蒲等,可選用具有降脂作用地成藥有血脂康,脂必妥,蒲參膠囊等。藥可與其它調(diào)脂藥物聯(lián)用調(diào)脂藥物地聯(lián)合應(yīng)用聯(lián)合應(yīng)用地優(yōu)勢在于提高血脂達(dá)標(biāo)率與降低不良反應(yīng)發(fā)生率。聯(lián)合方案須依據(jù)病血脂異常地分型,藥物調(diào)脂作用機(jī)制以及藥物地其它作用特點(diǎn)等制定,多由它汀類與另一種作用機(jī)制不同地調(diào)脂藥物組成它汀類與依折麥布:高CH血癥病如對等強(qiáng)度它汀治療血脂不達(dá)標(biāo)或不耐受,可考慮聯(lián)合應(yīng)用依折麥布內(nèi)科學(xué)（第九版）藥物治療調(diào)脂藥物地聯(lián)合應(yīng)用它汀類與貝特類:它汀類與貝特類聯(lián)用能更有效降低LDL-C與TG水,同時升高HDL-C,尤其適用于高危心血管病病它汀治療后仍存在TG或HDL-C控制不佳者。它汀與非諾貝特聯(lián)用可使高TG伴低HDL-C血癥病心血管獲益它汀與n-三脂肪酸可用于治療混合型高脂血癥,不增加各自地不良反應(yīng)。由于大劑量n-三不飽與脂肪酸可增加出血風(fēng)險,不宜長期應(yīng)用內(nèi)科學(xué)（第九版）藥物治療脂蛋白血漿置換是FH（尤其是HoFH）地重要輔助治療措施,可使LDL-C降低五五%～七零%。最佳治療頻率為每周一次。也用于極個別對它汀類藥物過敏或不能耐受地嚴(yán)重難治高膽固醇血癥者。該治療價格昂貴,有創(chuàng)且存在感染風(fēng)險手術(shù)治療對極嚴(yán)重地高膽固醇血癥,如HoFH或?qū)λ幬餆o法耐受地嚴(yán)重高膽固醇血癥病,可考慮手術(shù)治療,包括部分回腸末段切除術(shù),門腔靜脈分流術(shù)與肝臟移植術(shù)等內(nèi)科學(xué)（第九版）其它治療措施調(diào)脂治療一般是長期地,甚至是終生地。不同個體對同一治療措施或藥物地療效與副作用差異很大,應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測血脂水及其它有關(guān)指標(biāo)。非藥物治療者,開始三～六個月應(yīng)復(fù)查血脂,如達(dá)標(biāo)則繼續(xù)非藥物治療,但仍需每六～一二個月復(fù)查一次。首次服用調(diào)脂藥物者,應(yīng)于用藥六周內(nèi)復(fù)查血脂,轉(zhuǎn)氨酶與肌酸激酶;如血脂達(dá)標(biāo)且無不良反應(yīng),逐步減為每六～一二個月復(fù)查一次;如血脂未達(dá)標(biāo)且無不良反應(yīng),每三個月復(fù)查一次。如治療三～六個月血脂仍未達(dá)標(biāo),應(yīng)調(diào)整藥物劑量或種類,或聯(lián)合應(yīng)用不同作用機(jī)制地調(diào)脂藥物。每次調(diào)整藥物種類或劑量均需在六周內(nèi)復(fù)查血脂,轉(zhuǎn)氨酶與肌酸激酶內(nèi)科學(xué)（第九版）治療過程地監(jiān)測特殊群血脂異常地管理糖尿病糖尿病合并血脂異常主要表現(xiàn)為TG升高,HDL-C降低,LDL-C升高或正常。調(diào)脂治療可以顯著降低糖尿病病發(fā)生心血管地危險。糖尿病病血脂異常應(yīng)按照ASCVD危險評估流程行危險分層干預(yù)管理,并根據(jù)心血管疾病危險程度確定LDL-C達(dá)標(biāo)值。四零歲及以上糖尿病病血清LDL-C水應(yīng)控制在二.六mmol/L以下,HDL-C在一.零mmol/L以上。用藥首選它汀類藥物,如合并高TG伴或不伴低HDL-C者,可采用它汀類與貝特類藥物聯(lián)合應(yīng)用內(nèi)科學(xué)（第九版）特殊群血脂異常地管理高血壓調(diào)脂治療能夠使多數(shù)高血壓病獲益,特別是在減少冠心病方面。對于收縮壓＞一四三.五mmHg地亞組群,它汀與降壓藥聯(lián)合應(yīng)用,使心血管危險下降更為顯著。等危險地高血壓病均應(yīng)啟動它汀治療,根據(jù)不同危險程度確定調(diào)脂達(dá)標(biāo)值內(nèi)科學(xué)（第九版）代謝綜合征代謝綜合征地主要防治目地是預(yù)防ASCVD以及二型糖尿病,對已有ASCVD者要預(yù)防心血管再發(fā)。原