醫(yī)藥行業(yè)創(chuàng)新藥專題：痛風(fēng)千萬(wàn)患者大市場(chǎng)有望誕生大單品

創(chuàng)新藥專題痛風(fēng)千萬(wàn)患者大市場(chǎng)，有望誕生大單品西南證券研究發(fā)展中心2023年12月核心觀點(diǎn)從患者人數(shù)看：中國(guó)高尿酸血癥患病人數(shù)從2015年的1.3億增長(zhǎng)到2019年的1.6億，復(fù)合年增長(zhǎng)率為5.4%。痛風(fēng)患病人數(shù)從2015年的2390萬(wàn)增長(zhǎng)到2019年的320從市場(chǎng)規(guī)?？矗喝蚩雇达L(fēng)藥市場(chǎng)規(guī)模超35億美元，中國(guó)抗痛風(fēng)藥市場(chǎng)規(guī)模受集采影響2021年縮小至約20億元。別嘌醇、非布司他、苯溴馬隆等是目前痛風(fēng)主要用藥，現(xiàn)有藥物存在安全性風(fēng)險(xiǎn)指南推薦：中美指南推薦較為一致，急性期推薦抗炎癥藥物（NSAIDs、秋水仙堿復(fù)發(fā)/慢性期推薦XO抑制劑（別嘌醇、非布司他）或URAT1抑制劑（苯溴馬隆）等。市場(chǎng)份額：2021年全球市場(chǎng)非布司他、培戈洛酶和別嘌醇是全球抗痛風(fēng)藥市場(chǎng)銷售占比最高的三大痛風(fēng)藥市場(chǎng)銷售占比合計(jì)超過(guò)70%。方生物、海創(chuàng)藥業(yè)、新元素醫(yī)藥、先聲藥業(yè)等處于第一梯隊(duì)；信達(dá)生物新型XO抑制劑海外MRCT三期進(jìn)行中。紅具備溶解痛風(fēng)石的潛力。信達(dá)生物新型XO抑制劑降尿酸效果也顯121痛風(fēng)患病人數(shù)眾多，現(xiàn)有痛風(fēng)藥物存在安全性風(fēng)險(xiǎn)1.1痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)制可分為四個(gè)階段：高尿酸血癥，尿酸單鈉晶體沉積，急性炎癥反應(yīng)和晚期痛風(fēng)?痛風(fēng)的進(jìn)展可分為四個(gè)病理生理階段：高尿酸血癥，尿酸單鈉（MSU）晶體?在正常飲食狀態(tài)下，非同日兩次空腹血尿酸水平男性高于420μmol/L（7mg/dL女性高于360μmol/L（6mg/dL即稱為高尿酸血癥。發(fā)病機(jī)制：?高尿酸血癥：導(dǎo)致高尿酸血癥的機(jī)制可分為兩種：生產(chǎn)過(guò) ?MSU晶體沉積：大約25%的高尿酸血癥患者有MSU晶體沉積。尿酸鹽濃度增加是MSU結(jié)晶最重要的因素，在?MSU晶體的急性炎癥反應(yīng)：MSU晶體是一種損傷相關(guān)分子，可以刺激先天免疫通路。MSU晶體對(duì)巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞中的NLRP3炎性體的激活與痛風(fēng)發(fā)作密切相關(guān)。?晚期痛風(fēng)：晚期痛風(fēng)的特征是痛風(fēng)石、慢性痛風(fēng)性滑和結(jié)構(gòu)性關(guān)節(jié)損傷。痛風(fēng)石由3個(gè)主要區(qū)域組成：緊密堆積的尿酸單鈉晶體核心、周圍的細(xì)胞冠狀區(qū)和外部纖維血管區(qū)。痛風(fēng)石的存在與痛風(fēng)患者的關(guān)節(jié)損傷密切相關(guān)。31痛風(fēng)患病人數(shù)眾多，現(xiàn)有痛風(fēng)藥物存在安全性風(fēng)險(xiǎn)1.2抗痛風(fēng)藥物兩大作用機(jī)制：阻礙尿酸合成、阻礙尿酸重吸收?在尿酸合成的最后一步，黃嘌呤被黃嘌呤氧化酶（X現(xiàn)降尿酸。?尿酸在腎臟中的重吸收和再分泌主要通過(guò)不同的尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白協(xié)調(diào)完成。第1類是尿酸重吸收蛋白，包括URAT1、GLUT9、OAT4和OAT10；第2類是尿酸分泌蛋白，包括OAT1、OAT2、OAT3，多藥耐藥蛋白4（MRP4磷酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(NPT1）、NPT4等。URAT1是最主要的一種尿酸重吸收蛋白，對(duì)尿酸鹽的親和力和轉(zhuǎn)運(yùn)效率也比其它轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白相比更高、底物的特異性也更強(qiáng)。經(jīng)腎臟排泄的尿酸中有90％在URAT1的作用下重吸收入血。2015-2030E美國(guó)高尿酸血癥患病人數(shù)（億人）2015-2030E美國(guó)高尿酸血癥患病人數(shù)（億人）1痛風(fēng)患病人數(shù)眾多，現(xiàn)有痛風(fēng)藥物存在安全性風(fēng)險(xiǎn)1.3中國(guó)高尿酸血癥和痛風(fēng)患病人數(shù)龐大，約1/3的高尿酸血癥患者可能發(fā)展為痛風(fēng)人數(shù)呈增加趨勢(shì)。根據(jù)2000年至2014年中國(guó)大陸高尿酸血癥和痛風(fēng)流行情況的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析，約1/3的高尿酸血癥患者發(fā)展為痛風(fēng)。2015-2030E中國(guó)高尿酸血癥患病人數(shù)（億人）2015-2030E中國(guó)高尿酸血癥患病人數(shù)（億人）2015-2035E美國(guó)痛風(fēng)患病人數(shù)（萬(wàn)人）2015-2035E美國(guó)痛風(fēng)患病人數(shù)（萬(wàn)人）1痛風(fēng)患病人數(shù)眾多，現(xiàn)有痛風(fēng)藥物存在安全性風(fēng)險(xiǎn)1.3中國(guó)高尿酸血癥和痛風(fēng)患病人數(shù)龐大，約1/3的高尿酸血癥患者可能發(fā)展為痛風(fēng)?中國(guó)痛風(fēng)患病人數(shù)基數(shù)較大，增速較高于美國(guó)。中國(guó)痛風(fēng)患病人數(shù)從2015年的2390萬(wàn)增長(zhǎng)到2019年的3200萬(wàn)，復(fù)合年增長(zhǎng)率為7.5%。預(yù)計(jì)2024年中國(guó)痛風(fēng)患病人數(shù)和2035年分別達(dá)到4330萬(wàn)、5620萬(wàn)。?美國(guó)痛風(fēng)患病人數(shù)不斷增長(zhǎng)。美國(guó)痛風(fēng)患病人數(shù)從2015年的928萬(wàn)增長(zhǎng)到2019年的965萬(wàn)，復(fù)合年增長(zhǎng)率為1%。預(yù)計(jì)2024年和2035年美國(guó)痛風(fēng)患病人數(shù)分別達(dá)到1012萬(wàn)、1111萬(wàn)。?中國(guó)痛風(fēng)患者治療率和治療達(dá)標(biāo)率較低。根據(jù)國(guó)家風(fēng)濕病數(shù)據(jù)中心中國(guó)痛風(fēng)疾病數(shù)據(jù)顯示，痛風(fēng)患者治療4周、12周和24周的隨訪率依次降低，分別為20.7%、10.8%和3.9%，反映了中國(guó)痛風(fēng)患者的3個(gè)月以上治療率極低，降尿酸治療達(dá)標(biāo)率在用藥半年后也僅有38%。根據(jù)ArthritisRheumatol期刊文章數(shù)據(jù)，美國(guó)痛風(fēng)患者降尿酸治療比例約為33%。2015-2035E中國(guó)痛風(fēng)患病人數(shù)（萬(wàn)人）2015-2035E中國(guó)痛風(fēng)患病人數(shù)（萬(wàn)人）1痛風(fēng)患病人數(shù)眾多，現(xiàn)有痛風(fēng)藥物存在安全性風(fēng)險(xiǎn)1.4指南推薦：關(guān)節(jié)穿刺液鏡檢發(fā)現(xiàn)MSU作為痛風(fēng)診斷金標(biāo)準(zhǔn)?美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)1977年制訂的痛風(fēng)分類標(biāo)準(zhǔn)、2015年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)和歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟共同制訂的痛風(fēng)分類標(biāo)準(zhǔn)，均將關(guān)節(jié)穿刺液鏡檢發(fā)現(xiàn)MSU作為診斷金標(biāo)準(zhǔn)。基于此，對(duì)疑診痛風(fēng)的炎性關(guān)節(jié)炎患者，均推薦在關(guān)節(jié)液或可疑痛風(fēng)石抽吸物中尋找MSU結(jié)晶。雖然高尿酸血癥是痛風(fēng)的基?2018年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟推薦三步診斷痛風(fēng)：第一步，關(guān)節(jié)滑液或痛風(fēng)石抽吸物中發(fā)現(xiàn)MSU晶體。如果第一步不可行，第二步通過(guò)臨床診斷（建立在存在高尿酸血癥和痛風(fēng)相關(guān)臨床特征的基礎(chǔ)上 1痛風(fēng)患病人數(shù)眾多，現(xiàn)有痛風(fēng)藥物存在安全性風(fēng)險(xiǎn)1.4指南推薦：急性期——抗炎癥藥物，復(fù)發(fā)/慢性——XO抑制劑或URAT1抑制劑?急性期以抗炎癥藥物為一線治療。如NSAIDs、秋水仙堿，被作為急性痛風(fēng)期的首選藥物。?復(fù)發(fā)/慢性痛風(fēng)一線治療應(yīng)用降尿酸藥物，主要有XO抑制劑、促腎臟尿酸排泄藥物兩大類。黃嘌呤氧化酶（XO）抑制劑，如別嘌醇、非布司他等；促腎臟尿酸排泄藥物，如苯溴馬隆、丙磺舒等；二線治療推薦促進(jìn)尿酸分解藥物（普瑞凱希等）或IL-1拮抗劑。?現(xiàn)有的痛風(fēng)藥物存在安全性風(fēng)險(xiǎn)，患者急需長(zhǎng)期用藥安全性好的藥物。別嘌醇可能存在有皮膚過(guò)敏險(xiǎn)。中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)《中國(guó)高尿酸血癥和痛風(fēng)診療指南(20中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)《中國(guó)高尿酸血癥和痛風(fēng)診療指南(20糖皮質(zhì)激素痛風(fēng)尿酸血癥痛風(fēng)尿酸血癥1痛風(fēng)患病人數(shù)眾多，現(xiàn)有痛風(fēng)藥物存在安全性風(fēng)險(xiǎn)1.4指南推薦：急性期——抗炎癥藥物，復(fù)發(fā)/慢性——XO抑制劑或URAT1抑制劑?ACR指南與中國(guó)診療指南較為一致。對(duì)于痛風(fēng)急性發(fā)作患者，建議使用非甾體抗炎藥、皮質(zhì)類固醇或秋水仙堿作為一線治療藥物。復(fù)發(fā)/慢性痛風(fēng)主要為黃嘌呤氧化酶抑制劑、促腎臟尿酸排泄藥物和聚乙二醇重組尿酸酶制劑三類降尿酸藥物。美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)痛風(fēng)治療指南（2020年版）尿酸酶制劑1痛風(fēng)患病人數(shù)眾多，現(xiàn)有痛風(fēng)藥物存在安全性風(fēng)險(xiǎn)1.4抗痛風(fēng)藥物：急性期——抗炎癥藥物、慢性期——降尿酸藥物?抗痛風(fēng)藥物主要包括降尿酸藥物和抗炎癥藥物兩大類。降尿酸藥物包括黃嘌呤氧化酶抑制劑、促腎臟尿酸排泄藥物和促進(jìn)尿酸分解藥物?？寡装Y藥物包括非甾體抗炎藥、皮質(zhì)類固醇和秋水仙堿。功能類別通用名靶點(diǎn)機(jī)制美國(guó)價(jià)格規(guī)格單位價(jià)格月費(fèi)用美國(guó)價(jià)格規(guī)格美國(guó)單位價(jià)美國(guó)月費(fèi)降尿酸藥物黃嘌呤氧化酶（XO）抑制劑別嘌醇XO抑制尿酸的生成1966年2018年29.3250mg10粒2.9387.916.25300mg30粒0.516.3非布司他2009年2018年14.4840mg14片1.0330.98640mg/30片2.986促腎臟尿酸排泄藥物苯溴馬隆URAT1抑制腎小管對(duì)尿酸重吸收未上市2019年50.6350mg28片1.81/2.2854.3----促進(jìn)尿酸分解藥物培戈洛酶UOX促進(jìn)尿酸分解2010年未上市--------抗炎癥藥物非甾體抗炎藥、皮質(zhì)類固醇或秋水仙堿=MT抑制炎癥反應(yīng)2008年2019年12.30.5mg50片0.257.523.70.6mg30片0.7923.71痛風(fēng)患病人數(shù)眾多，現(xiàn)有痛風(fēng)藥物存在安全性風(fēng)險(xiǎn)1.5現(xiàn)有藥物難以清除痛風(fēng)石?痛風(fēng)石是痛風(fēng)的晚期表現(xiàn)，臨床表現(xiàn)：輕度痛風(fēng)結(jié)石：痛風(fēng)結(jié)石大小穩(wěn)定，生長(zhǎng)緩慢，累及單一關(guān)節(jié)；關(guān)節(jié)織破壞；無(wú)嚴(yán)重的慢性痛風(fēng)石性的關(guān)節(jié)炎癥；重度痛風(fēng)結(jié)石：痛風(fēng)石累及的關(guān)節(jié)超過(guò)4個(gè)或是關(guān)節(jié)有異常分泌物；侵襲性團(tuán)塊或結(jié)締組織破壞；感;痛風(fēng)結(jié)石不穩(wěn)定，生長(zhǎng)迅速；嚴(yán)重的慢性痛風(fēng)結(jié)石性的關(guān)節(jié)炎癥。?指南推薦治療：經(jīng)積極治療，血尿酸降至300μmol/L以下維持6個(gè)月以上，部分痛風(fēng)石可逐漸溶解接受規(guī)范化綜合治療。?傳統(tǒng)藥物治療可控制痛風(fēng)急性發(fā)作，但對(duì)于已沉積的痛風(fēng)石則常常難以清除。手術(shù)切除痛風(fēng)石相對(duì)2全球抗痛風(fēng)藥市場(chǎng)超30億美元，中國(guó)市場(chǎng)規(guī)模受集采影響約20億元2.1全球抗痛風(fēng)藥市場(chǎng)規(guī)模超30億美元，中國(guó)抗痛風(fēng)藥市場(chǎng)規(guī)模受集采影響2021年約20億元??454050長(zhǎng)至2019年的32億美元。受疫情影響，2020年全球痛風(fēng)藥物市場(chǎng)規(guī)模減少至26億美元，但之后穩(wěn)步PDB數(shù)據(jù)顯示，非布司他、培戈洛酶和別嘌醇是全球抗痛風(fēng)藥市場(chǎng)銷售占比最高的三大品種，占比分別為33%,20%20162017201820192020202120222023E2024E2025E2021年全球痛風(fēng)藥物細(xì)分市場(chǎng)規(guī)模（億美元）2021年全球痛風(fēng)藥物細(xì)分市場(chǎng)規(guī)模（億美元）中國(guó)抗痛風(fēng)藥市場(chǎng)規(guī)模（億元）2全球抗痛風(fēng)藥市場(chǎng)超30億美元，中國(guó)市場(chǎng)規(guī)模受集采影響約20億元中國(guó)抗痛風(fēng)藥市場(chǎng)規(guī)模（億元）2.1全球抗痛風(fēng)藥市場(chǎng)規(guī)模超30億美元，中國(guó)抗痛風(fēng)藥市場(chǎng)規(guī)模受集采影響2021年約20億元?中國(guó)抗痛風(fēng)藥市場(chǎng)規(guī)模受集采影響，2021年約20億元。米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，2020年中國(guó)抗痛風(fēng)藥市場(chǎng)規(guī)模超過(guò)30億元，然而受集采影響，2021年市場(chǎng)規(guī)模下滑至20億元，其中公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)終端?非布司他片和苯溴馬隆片是中國(guó)抗痛風(fēng)藥市場(chǎng)銷售占比最高的兩大品種。根據(jù)米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)，2021年這兩大品種銷售額占比超過(guò)70%。?受到第三批集采影響，2021年非布司他片的銷售額大幅下滑，從2020年頂峰的20億級(jí)別下滑至10億級(jí)別。其中非2021年中國(guó)抗痛風(fēng)藥TOP5銷售情況（億元）2021年中國(guó)抗痛風(fēng)藥TOP5銷售情況（億元）201920202021公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)終端城市實(shí)體藥店終端中國(guó)公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)終端中國(guó)城市實(shí)體藥店終端中國(guó)網(wǎng)上藥店終端產(chǎn)品名稱銷售額增長(zhǎng)率產(chǎn)品名稱銷售額增長(zhǎng)率產(chǎn)品名稱銷售額增長(zhǎng)率非布司他片非布司他片非布司他片25.07%苯溴馬隆片6.22%苯溴馬隆片苯溴馬隆片*69.26%別嘌醇緩釋膠囊30.81%秋水仙堿片*別嘌醇片*36.9%別嘌醇片*0.08%別嘌醇片*別嘌醇緩釋膠囊*-0.63%秋水仙堿片*5.01%別嘌醇緩釋膠囊*0.1%苯溴馬隆膠囊*36.54%2全球抗痛風(fēng)藥市場(chǎng)超30億美元，中國(guó)市場(chǎng)規(guī)模受集采影響約20億元2.2中國(guó)抗痛風(fēng)藥市場(chǎng)占比最高的三大品種分別是非布司他、苯溴馬隆和別嘌醇藥物名稱2022年樣本醫(yī)院銷售額2022年樣本醫(yī)院市場(chǎng)份額上市數(shù)量別嘌醇信誼萬(wàn)象(243萬(wàn)),世貿(mào)天階(63.16萬(wàn)),燕京藥業(yè)(40.8萬(wàn)),久聯(lián)制藥(40.05萬(wàn)),彼迪藥業(yè)(2.51萬(wàn)),康和藥業(yè)(82.75萬(wàn))，青陽(yáng)藥業(yè)(12.36萬(wàn)),普利制藥(60.58萬(wàn)),澳利達(dá)奈德制藥(2,188.21萬(wàn))信誼萬(wàn)象(8.9%),世貿(mào)天階(2.3%),燕京藥業(yè)(1.5%),久聯(lián)制藥(1.5%),彼迪藥業(yè)(0.1%),康和藥業(yè)(3.0%)，青陽(yáng)藥業(yè)(0.5%),普利制藥(2.2%),澳利達(dá)奈德制藥(80.0%)別嘌醇+苯溴馬隆世信藥業(yè)(2.1萬(wàn))世信藥業(yè)(100%)1拉布立海Sanofi(164.42萬(wàn))Sanofi(100%)1秋水仙堿昊邦制藥(7.69萬(wàn)),植物藥業(yè)(66.43萬(wàn)),嘉林藥業(yè)(3.67萬(wàn)),彼迪藥業(yè)(76.13萬(wàn)),昆藥集團(tuán)(56.71萬(wàn)),紅云制藥(6.62萬(wàn)),版納藥業(yè)(76.18萬(wàn))昊邦制藥(2.6%),植物藥業(yè)(22.6%),嘉林藥業(yè)(1.3%),彼迪藥業(yè)(25.9%),昆藥集團(tuán)(19.3%),紅云制藥(2.3%),版納藥業(yè)(26.0%)7苯溴馬隆Heumann(6,667.54萬(wàn)),長(zhǎng)江藥業(yè)(1,103.01萬(wàn)),康普藥業(yè)(480.6萬(wàn)),倍特藥業(yè)(16.04萬(wàn)),華神科技(127.95萬(wàn)),龍燈瑞迪(434.88萬(wàn))Heumann(75.5%),長(zhǎng)江藥業(yè)(12.5%),康普藥業(yè)(5.4%),倍特藥業(yè)(0.2%),華神科技(1.4%),龍燈瑞迪(4.9%)6非布司他Teijin(28.35萬(wàn)),朱養(yǎng)心藥業(yè)(2,924.12萬(wàn)),萬(wàn)邦生化(5,159.18萬(wàn)),華世通生物(12.12萬(wàn)),恒瑞醫(yī)藥(2,668.72萬(wàn))Teijin(0.3%),朱養(yǎng)心藥業(yè)(27.1%),萬(wàn)邦生化(47.9%),華世通生物(0.1%),恒瑞醫(yī)藥(24.7%)53URAT1靶點(diǎn)和新型抗炎癥治療研發(fā)如火如荼，安全性是核心考量3.1全球高尿酸血癥已批準(zhǔn)上市18款藥物（包括4款復(fù)方URAT1抑制劑研發(fā)數(shù)量占比最高?全球高尿酸血癥已批準(zhǔn)上市18款藥物（包括4款復(fù)方）。全球范圍內(nèi)臨床階段后的高尿酸血癥及痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎藥物?URAT1是研發(fā)熱度最高的抗痛風(fēng)藥物靶點(diǎn)。全球37個(gè)URAT1靶點(diǎn)項(xiàng)目（包括復(fù)方等國(guó)內(nèi)已有2款URAT1抑制劑3URAT1靶點(diǎn)和新型抗炎癥治療研發(fā)如火如荼，安全性是核心考量3.1全球高尿酸血癥已批準(zhǔn)上市18款藥物（包括4款復(fù)方URAT1抑制劑研發(fā)數(shù)量占比最高?高尿酸血癥全球有50款處于臨床階段在研藥物（不包括臨床階段靶點(diǎn)明確的抗痛風(fēng)藥物研發(fā)格局（1）臨床階段靶點(diǎn)明確的抗痛風(fēng)藥物研發(fā)格局（1）研發(fā)機(jī)構(gòu)華東醫(yī)藥;Regeneron;Kiniksa;NovartisnotavailableSelecta(Cartesian);SweYL-90148epaminuradC&CResearchLabs.;先聲藥業(yè);ChSelecta(Cartesian);三生制藥;信達(dá)生物;LGLifeScienc金賽藥業(yè)dapansutrileOlatecTherapeuticsgoflikiceptJohnson&Johnson;Kowa;CymaBayAllenaPharmaceuticalsArthrosiTherapeutics;一品紅3URAT1靶點(diǎn)和新型抗炎癥治療研發(fā)如火如荼，安全性是核心考量3.1全球高尿酸血癥已批準(zhǔn)上市18款藥物（包括4款復(fù)方URAT1抑制劑研發(fā)數(shù)量占比最高?高尿酸血癥全球有50款處于臨床階段在研藥物（不包括臨床階段靶點(diǎn)明確的抗痛風(fēng)藥物研發(fā)格局（2）臨床階段靶點(diǎn)明確的抗痛風(fēng)藥物研發(fā)格局（2）藥品名稱疾病最高研發(fā)階段(全球)最高研發(fā)階段(中國(guó))研發(fā)機(jī)構(gòu)靶點(diǎn)高尿酸血癥臨床前高尿酸血癥益方生物高尿酸血癥臨床前香港中文大學(xué)高尿酸血癥海創(chuàng)藥業(yè)高尿酸血癥臨床前高尿酸血癥臨床前Kissei;PfizerSAP-001高尿酸血癥珊頓醫(yī)藥高尿酸血癥藥明康德;通化東寶高尿酸血癥康緣藥業(yè)niraxostat高尿酸血癥臨床前MitsubishiTanabePharma高尿酸血癥ArdeaBiosciences(AstraZeneca)烏地辛高尿酸血癥Roche;BioCryst;AlbertEinsteinCollege左托非索泮高尿酸血癥臨床前GABAAR泰寧納德高尿酸血癥天津藥物研究院DYV702高尿酸血癥臨床前DyveBiosciencesgastricacidSEL-110高尿酸血癥臨床前SelectaBiosciences(Cartesian)mTORC1;FKBP12;mTOR二甲雙胍高尿酸血癥Lipha(MerckKGaA);Bristol-MyersSquibbPEN2沙庫(kù)巴曲+纈沙坦高尿酸血癥NEP;AT1R3URAT1靶點(diǎn)和新型抗炎癥治療研發(fā)如火如荼，安全性是核心考量3.1全球高尿酸血癥已批準(zhǔn)上市18款藥物（包括4款復(fù)方URAT1抑制劑研發(fā)數(shù)量占比最高?高尿酸血癥全球有50款處于臨床階段在研藥物（不包括臨床階段靶點(diǎn)明確的抗痛風(fēng)藥物研發(fā)格局（3）臨床階段靶點(diǎn)明確的抗痛風(fēng)藥物研發(fā)格局（3）藥品名稱疾病最高研發(fā)階段(全球)最高研發(fā)階段(中國(guó))研發(fā)機(jī)構(gòu)靶點(diǎn)羥嘌呤醇高尿酸血癥美巴龍高尿酸血癥ARO-XDH高尿酸血癥臨床前高尿酸血癥復(fù)創(chuàng)醫(yī)藥高尿酸血癥復(fù)創(chuàng)醫(yī)藥高尿酸血癥東陽(yáng)光藥高尿酸血癥君實(shí)生物高尿酸血癥臨床前高尿酸血癥臨床前高尿酸血癥通化東寶WTX221高尿酸血癥臨床前西湖生物醫(yī)藥多夸司特高尿酸血癥高尿酸血癥臨床前高尿酸血癥陽(yáng)光諾和;新華制藥3URAT1靶點(diǎn)和新型抗炎癥治療研發(fā)如火如荼，安全性是核心考量3.2URAT1抑制劑是痛風(fēng)藥物研發(fā)熱點(diǎn)，已獲批產(chǎn)品存在安全性問(wèn)題?尿酸鹽在腸道和腎臟的轉(zhuǎn)運(yùn)改變，在高尿酸血癥和痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)制中起著核心作用。血清尿酸水平主要受GLUT9,苯溴馬隆和雷西那德。3URAT1靶點(diǎn)和新型抗炎癥治療研發(fā)如火如荼，安全性是核心考量3.2URAT1抑制劑是痛風(fēng)藥物研發(fā)熱點(diǎn)，已獲批產(chǎn)品存在安全性問(wèn)題?痛風(fēng)適應(yīng)癥全球獲批上市的URAT1靶點(diǎn)藥物有5款，包括苯溴馬隆、雷西納德等良反應(yīng)，并且長(zhǎng)期使用會(huì)產(chǎn)生耐藥性導(dǎo)致其應(yīng)用受限。苯磺唑酮促尿酸排泄的作用強(qiáng)--Pharmaceutical;FortressBiote-------3URAT1靶點(diǎn)和新型抗炎癥治療研發(fā)如火如荼，安全性是核心考量3.2URAT1抑制劑是痛風(fēng)藥物研發(fā)熱點(diǎn)，已獲批產(chǎn)品存在安全性問(wèn)題URATURAT1靶點(diǎn)藥物全球創(chuàng)新藥研發(fā)格局肝毒性肝毒性3URAT1靶點(diǎn)和新型抗炎癥治療研發(fā)如火如荼，安全性是核心考量3.2URAT1抑制劑是痛風(fēng)藥物研發(fā)熱點(diǎn)，已獲批產(chǎn)品存在安全性問(wèn)題?笨漠馬隆具有肝毒性。1978年對(duì)3899例門(mén)診患者的隨訪未觀察到肝毒性，1994年荷蘭率先公布苯溴馬隆肝毒性相關(guān)事件，2000年，日本也報(bào)道了苯溴馬隆可引起肝衰竭。因?yàn)楦味拘詥?wèn)題，苯溴馬隆一直未獲得FDA批準(zhǔn)，之后在?笨漠馬隆的肝毒性是因?yàn)楸坎⑽多汁h(huán)相鄰碳上的芳基氧化產(chǎn)生的對(duì)笨釀導(dǎo)致。對(duì)苯醌化學(xué)性質(zhì)活潑，可通過(guò)與蛋白質(zhì)笨漠馬隆的結(jié)構(gòu)及活性代謝產(chǎn)物笨漠馬隆的結(jié)構(gòu)及活性代謝產(chǎn)物笨漠馬隆笨漠馬隆對(duì)笨釀3URAT1靶點(diǎn)和新型抗炎癥治療研發(fā)如火如荼，安全性是核心考量3.2URAT1抑制劑是痛風(fēng)藥物研發(fā)熱點(diǎn)，已獲批產(chǎn)品存在安全性問(wèn)題?雷西納德腎毒性機(jī)制尚不明確，可能與結(jié)構(gòu)和代謝產(chǎn)物相關(guān)。首先：藥效持?雷西納德由三個(gè)結(jié)構(gòu)區(qū)域組成1）A區(qū)域?yàn)閯傂匀蚝诵哪负似?，?Br、-CN和-NO2芳香環(huán)取代萘環(huán)或修飾3）C區(qū)域?yàn)殛庪x子片段。CCBA藥物中常見(jiàn)的腎毒性警惕結(jié)構(gòu)藥物中常見(jiàn)的腎毒性警惕結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)類型警惕結(jié)構(gòu)代謝酶系毒性N原子相關(guān)警惕結(jié)構(gòu)過(guò)氧化物酶CYP450肝、腎毒性單胺氧化酶CYP450肝、腎毒性CYP450肝、腎毒性O(shè)原子相關(guān)警惕結(jié)構(gòu)CYP450肝、腎毒性3URAT1靶點(diǎn)和新型抗炎癥治療研發(fā)如火如荼，安全性是核心考量3.3.1雷西納德有效性和安全性數(shù)據(jù)試驗(yàn)入組患者聯(lián)用XO抑制劑持續(xù)時(shí)間年齡尿酸納入標(biāo)準(zhǔn)基線尿酸鐘(%)6個(gè)月時(shí)血清尿酸達(dá)標(biāo)率(安慰Study303無(wú)400214654±129.33±1.51272%/-/30%CLEAR1別嘌呤醇a60352±112928%/54%/59%61051±112023%/55%/66%非布索坦b32454±115.27±1.632947%/57%/76%），安慰劑加非布索坦LESU400mg加非布索坦任何嚴(yán)重的TEAE9任何致命的TEAE01嚴(yán)重的腎臟相關(guān)AE22//sCr升高≥1.5倍基線26(24.3%)44(30.8%)sCr升高≥2.0倍基線63URAT1靶點(diǎn)和新型抗炎癥治療研發(fā)如火如荼，安全性是核心考量3.3.1雷西納德有效性和安全性數(shù)據(jù)應(yīng)癥為與黃嘌呤氧化酶（XO）抑制劑聯(lián)用治療單獨(dú)使用XO抑制劑未達(dá)到目標(biāo)血清尿酸水平的成年痛風(fēng)患者。2019年?雷西納德的主要不良反應(yīng)是腎毒性，其具有劑量依賴性。因此，只有200mg劑量獲得了監(jiān)管部門(mén)的批準(zhǔn)，并且僅與傷（AKI）。與基線值相比，任何雷西納德劑量的患者sCr增加≥1.5倍、≥3URAT1靶點(diǎn)和新型抗炎癥治療研發(fā)如火如荼，安全性是核心考量3.3.2Verinurad安全性數(shù)據(jù)Verinurad的臨床設(shè)計(jì)劑量為雷西納德的1/20到1/10，具有更強(qiáng)的藥效和更加優(yōu)異的URAT13URAT1靶點(diǎn)和新型抗炎癥治療研發(fā)如火如荼，安全性是核心考量3.4.1國(guó)產(chǎn)URAT1抑制劑有效性數(shù)據(jù)?SHR4640是恒瑞自主研發(fā)的高選擇性的強(qiáng)效URAT1抑制劑，能夠高度選擇性、高活性地抑制URAT1藥物公司基線試驗(yàn)組對(duì)照組sUA達(dá)標(biāo)評(píng)價(jià)時(shí)間sUA達(dá)標(biāo)率（<360μmol/Lor<6mg/dL）入組人數(shù)SHR4640恒瑞醫(yī)藥sUA≥4805mg/10mgSHR464050mg苯溴馬隆/安慰劑10mg50mg苯溴馬隆安慰劑19732.5%72.5%61.5%0ABP-671新元素醫(yī)藥sUA≥4801mg/6mg/12mgABP-671安慰劑/6mg12mg安慰劑86%100%100%0XNW3009信諾維sUA≥4800.5mgXNW300950mg苯溴馬隆10周0.5mg50mg苯溴馬隆15072%51.9%D-0120益方生物sUA≥4804mgD-0120安慰劑≤42天80%HP501海創(chuàng)藥業(yè)sUA≥48040mg/50mgHP501安慰劑40mg50mg聯(lián)合非布司他12032%43%85%AR882一品紅AveragesUA=8.6mg/dL（512μmol/L）50mg/75mgAR882安慰劑12周50mg75mg安慰劑14078%89%03URAT1靶點(diǎn)和新型抗炎癥治療研發(fā)如火如荼，安全性是核心考量3.4.1AR882二期臨床數(shù)據(jù)優(yōu)異，AR882全球三期臨床已獲FDA同意開(kāi)展 主要終點(diǎn) 主要終點(diǎn)AR882國(guó)內(nèi)外臨床試驗(yàn)臨床試驗(yàn)登記號(hào)試驗(yàn)分組入組人數(shù)受試者年齡試驗(yàn)地區(qū)平均基線血清尿酸（sUA）主要終點(diǎn)<6mg/dL的<5mg/dL的<4mg/dL的<3mg/dL的中位sUA降低效果試驗(yàn)開(kāi)始時(shí)間預(yù)期完成時(shí)間NCT0511968650mgAR882140給藥12周后評(píng)估sUA<6,<5,<4,and<3mg/dL的比例89%82%69%29%59%2021/11/162022/11/1775mgAR88278%50%8%42%安慰劑00000NCT04155918R88250mg+別嘌醇300m3018-65歲新西蘭sUA>7mg/dL給藥22天后sUA<6,<5,<4,and<3mg/dL的比例100%100%100%44%66%2020/2/32020/9/3R88250mg+非布司他40m////71%AR88250mg////53%別嘌醇300mg////39%非布司他40mg////35%NCT05253833別嘌醇4218-75歲sUA>7mg/dL給藥12周后評(píng)估sUA水平<5mg/dL的比例/////2022/8/122024/2/28AR882/////AR882+別嘌醇/////CTR20230351AR88225mg3618-55歲健康人給藥120小時(shí)后的Cmax；AUC0-∞;相對(duì)生物利用度等/////2023/2/16/CTR20230736AR88225mg18-55歲健康人給藥120小時(shí)后的Cmax；AUC0-∞;半衰期等/////2023/3/13/CTR20220422AR88225mg3618-55歲安全性和耐受性，血漿藥代動(dòng)力學(xué)/////2022/2/282023/8/30NCT04646889AR8824618-75歲給藥6天后的AUC、Tmax/////2021/1/142022/7/18NCT04314986AR882/安慰劑3018-55歲澳大利亞給藥22天后的安全性、AUC、Cmax等/////2019/6/282020/3/17NCT04508426AR882618-55歲美國(guó)健康人給藥7天后的AUC、Tmax/////2020/8/112020/8/143URAT1靶點(diǎn)和新型抗炎癥治療研發(fā)如火如荼，安全性是核心考量3.4.2國(guó)產(chǎn)URAT1抑制劑的安全性數(shù)據(jù)嚴(yán)重TEAETEAEs/0000/TOTAL（3.1%）發(fā)生嚴(yán)重TEAE（急性腎損傷）00XNW3009XNW3009--TEAE為1、2級(jí)，沒(méi)有因不-安慰劑組和治療組中各有1例次轉(zhuǎn)氨酶輕度升高試驗(yàn)組中（低劑量）有1例輕度血肌酐升高AverageAR882組無(wú)嚴(yán)重不良事件發(fā)生，有觀察到輕度或中度不良事件，包括腹瀉、頭痛和上呼吸道不良反應(yīng)均為輕度或中度，3URAT1靶點(diǎn)和新型抗炎癥治療研發(fā)如火如荼，安全性是核心考量藥物公司基線試驗(yàn)組對(duì)照組主要終點(diǎn)次要終點(diǎn)計(jì)劃入組人數(shù)SHR4640恒瑞sUA≥480SHR4640300mg別嘌醇16周sUA≤360μmol/L的比例16周每次就診時(shí)sUA與基線的百分比變化708YL-90148瓔黎藥業(yè)sUA≥4801mg/2mg/4mg/6mgYL-90148100mg/200mg/300mg別嘌醇16周/20周/24周sUA≤360μmol/L的比例16周/20周/24周sUA≤300μmol/L的比例714XNW3009（IIb/III）sUA≥4200.25/0.5mgXNW3009片20mg非布司他18周sUA≤360μmol/L的比例每次訪視時(shí)，sUA≤360μmol/L的比例850JWPharmaceuticalsUA≥4806mg/9mg40mg/80mg非布司他24周sUA≤360μmol/L的比例24周每次就診時(shí)sUA≤360μmol/L的比例5883URAT1靶點(diǎn)和新型抗炎癥治療研發(fā)如火如荼，安全性是核心考量3.5新型XO抑制劑：Tigulixostat在2期研究中展現(xiàn)出潛在同類最佳特征Tigulixostat在2期研究中展現(xiàn)出潛在同類最佳特征，海外MRCT3期進(jìn)Tigulixostat在2期研究中展現(xiàn)出潛在同類最佳特征，海外MRCT3期進(jìn)3URAT1靶點(diǎn)和新型抗炎癥治療研發(fā)如火如荼，安全性是核心考量3.6PPAR-γ/URAT1雙靶點(diǎn)：阿鹵芬酯具有抗炎和降尿酸雙藥物公司基線試驗(yàn)組對(duì)照組主要終點(diǎn)：痛風(fēng)急性發(fā)作率入組人數(shù)阿鹵芬酯CymaBayTherapeuticssUA≥480600mg/800阿鹵芬酯300mg別嘌醇/300mg別嘌醇+0.6mg秋水仙堿/安慰劑600mg800mg300mg別300mg別嘌醇+0.6mg秋水仙堿安慰劑2481.040.63藥物公司基線試驗(yàn)組對(duì)照組次要終點(diǎn)：sUA<360μmol/L比例入組人數(shù)阿鹵芬酯CymaBayTherapeuticssUA≥480600mg/800阿鹵芬酯300mg別嘌醇/300mg別嘌醇+0.6mg秋水仙堿/安慰劑600mg800mg300mg別300mg別嘌醇+0.6mg秋水仙堿安慰劑24813.2%11.8%34.0%48.1%03URAT1靶點(diǎn)和新型抗炎癥治療研發(fā)如火如荼，安全性是核心考量3.7IL-1β,mTORC1,FKBP12,NLRP3等新興靶點(diǎn)可能成為未來(lái)治療急性痛風(fēng)發(fā)作的關(guān)鍵靶點(diǎn)?SEL-212起源于Pegsiticase（一種可代謝尿酸的重組酶2014年三生制藥授權(quán)Selecta利用該公司的ImmTOR降尿酸藥物SEL-212臨床數(shù)據(jù)降尿酸藥物SEL-212臨床數(shù)據(jù)藥物公司臨床階段基線靶點(diǎn)機(jī)制試驗(yàn)組對(duì)照組sUA達(dá)標(biāo)率（<360μmol/Lor<6mg/dL）TEAEs入組人數(shù)SEL-212SelectaBiosciencessUA≥480μmol/LmTORC1;FKBP12;mTOR;UO促進(jìn)尿酸分解0.15mg/0.1mgSEL-212安慰劑0.15mgSEL-2120.1mgSEL-212安慰劑有良好的安全性和耐受性，TEAEs是預(yù)期內(nèi)的26556%48%4%抗炎藥物SSGJ-613和Dapansutrile臨床數(shù)據(jù)抗炎藥物SSGJ-613和Dapansutrile臨床數(shù)據(jù)藥物公司臨床階段基線靶點(diǎn)機(jī)制試驗(yàn)組對(duì)照組關(guān)節(jié)疼痛完全緩解中位時(shí)間TEAEs入組人數(shù)SSGJ-613三生國(guó)健VAS≥50抑制炎癥反應(yīng)SSGJ-613得寶松激素SSGJ-613得寶松激素大部分TEAEs為1-2級(jí)，無(wú)導(dǎo)致受試者退出和死亡的不良事件1208天15天藥物公司臨床階段基線靶點(diǎn)機(jī)制試驗(yàn)組對(duì)照組第3天疼痛減輕50%或以上的患者百分比TEAEs入組人數(shù)DapansutrileOlatecTherapeuticsVAS≥50NLRP3抑制炎癥反應(yīng)100mg/300mg/1000mg/2000mgdapansutrile 100mg300mg1000mg2000mg沒(méi)有觀察到嚴(yán)重不良事件2950%71%67%75%4風(fēng)險(xiǎn)提示研發(fā)失敗風(fēng)險(xiǎn)；商業(yè)化不及預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)；西南證券研究發(fā)展中心西南證券研究發(fā)展中心西南證券投資評(píng)級(jí)說(shuō)明報(bào)告中投資建議所涉及的評(píng)級(jí)分為公司評(píng)級(jí)和行業(yè)評(píng)級(jí)（另有說(shuō)明的除外）。評(píng)級(jí)標(biāo)準(zhǔn)為報(bào)告發(fā)布日后6個(gè)月內(nèi)的相對(duì)市場(chǎng)表現(xiàn)，即：以報(bào)告發(fā)布日后6個(gè)月內(nèi)公司股價(jià)（或行業(yè)指數(shù)）相對(duì)同期相關(guān)證券市場(chǎng)代表性指數(shù)的漲跌幅作為基準(zhǔn)。其中：A股市場(chǎng)以滬深300指數(shù)為基準(zhǔn)，新三板市場(chǎng)以三板成指（針對(duì)協(xié)議轉(zhuǎn)讓標(biāo)的）或三板做市指數(shù)（針對(duì)做市轉(zhuǎn)讓標(biāo)的）為基準(zhǔn)；香港市場(chǎng)以恒生指數(shù)為基準(zhǔn)；美國(guó)市場(chǎng)以納斯達(dá)克綜合指數(shù)或標(biāo)普500指數(shù)為基準(zhǔn)。評(píng)級(jí)買(mǎi)入：未來(lái)6個(gè)月內(nèi)，個(gè)股相對(duì)同期相關(guān)證券市場(chǎng)代表性指數(shù)漲幅在20%以上持有：未來(lái)6個(gè)月內(nèi)，個(gè)股相對(duì)同期相關(guān)證券市場(chǎng)代表性指數(shù)漲幅介于10%與20%之間中性：未來(lái)6個(gè)月內(nèi)，個(gè)股相對(duì)同期相關(guān)證券市場(chǎng)代表性指數(shù)漲幅介于-10%與10%之間回避：未來(lái)6個(gè)月內(nèi)，個(gè)股相對(duì)同期相關(guān)證券市場(chǎng)代表性指數(shù)漲幅介于-20%與-10%之間賣(mài)出：未來(lái)6個(gè)月內(nèi)，個(gè)股相對(duì)同期相關(guān)證券市場(chǎng)代表性指數(shù)漲幅在-20%以下評(píng)級(jí)強(qiáng)于大市：未來(lái)6個(gè)月內(nèi)，行業(yè)整體回報(bào)高于同期相關(guān)證券市場(chǎng)代表性指數(shù)5%以上跟隨大市：未來(lái)6個(gè)月內(nèi)，行業(yè)整體回報(bào)介于同期相關(guān)證券市場(chǎng)代表性指數(shù)-5%與5%之間弱于大市：未來(lái)6個(gè)月內(nèi)，行業(yè)整體回報(bào)低于同期相關(guān)證券市場(chǎng)代表性指數(shù)-5%以下分析師承諾報(bào)告署名分析師具有中國(guó)證券業(yè)協(xié)會(huì)授予的證券投資咨詢執(zhí)業(yè)資格并注冊(cè)為證券分析師，報(bào)告所采用的數(shù)據(jù)均來(lái)自合法合規(guī)渠道，分析邏輯基于分析師的職業(yè)理解，通過(guò)合理判斷得出結(jié)論，獨(dú)立、客觀地出具本報(bào)告。分析師承諾不曾因，不因，也將不會(huì)因本報(bào)告中的具體推薦意見(jiàn)或觀點(diǎn)而直接或間接獲取任何形式的補(bǔ)償。重要聲明西南證券股份有限公司（以下簡(jiǎn)稱“本公司”）具有中國(guó)證券監(jiān)督管理委員會(huì)核準(zhǔn)的證券投資咨詢業(yè)務(wù)資格。本公司與作者在自身所知情范圍內(nèi)，與本報(bào)告中所評(píng)價(jià)或推薦的證券不存在法律法規(guī)要求披露或采取限制、靜默措施的利益沖突?！蹲C券期貨投資者適當(dāng)性管理辦法》于2017年7月1日起正式實(shí)施若您并非本公司簽約客戶，為控制投資風(fēng)險(xiǎn)，請(qǐng)取消接收、訂閱或使用本報(bào)告中的任何信息。本公司也不會(huì)因接收人收到、閱讀或關(guān)注自媒體推送本報(bào)告中的內(nèi)容而視其為客戶。本公司或關(guān)聯(lián)機(jī)構(gòu)可能會(huì)持有報(bào)告中提到的公司所發(fā)行的證券并進(jìn)行交易，還可能為這些公司提供或爭(zhēng)取提供投資銀行或財(cái)務(wù)顧問(wèn)服務(wù)。本報(bào)告中的信息均來(lái)源于公開(kāi)資料，本公司對(duì)這些信息的準(zhǔn)確性、完整性或可靠性不作任何保證。本報(bào)告所載的資料、意見(jiàn)及推測(cè)僅反映本公司于發(fā)布本報(bào)告當(dāng)日的判斷，本報(bào)告所指的證券或投資標(biāo)的的價(jià)格、價(jià)值及投資收入可升可跌，過(guò)往表現(xiàn)不應(yīng)作為日后的表現(xiàn)依據(jù)。在不同時(shí)期，本公司可發(fā)出與本報(bào)告