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DPP-4抑制劑的臨床應(yīng)用及優(yōu)勢(shì)精選ppt主要內(nèi)容2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制多重病理機(jī)制導(dǎo)致2型糖尿病2型糖尿病患者α細(xì)胞和β細(xì)胞功能異常,東方人群糖尿病患者β細(xì)胞功能下降更明顯口服降糖藥物的應(yīng)用現(xiàn)狀血糖控制不佳低血糖體重增加心血管事件腸促胰素系統(tǒng)在血糖調(diào)節(jié)中的作用腸促胰素系統(tǒng)的作用機(jī)制GLP-1受體沖動(dòng)劑與DPP-4抑制劑的比較DPP-4抑制劑的應(yīng)用及優(yōu)勢(shì)良好的血糖控制低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)小不影響體重精選ppt2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制多重病理機(jī)制導(dǎo)致2型糖尿病2型糖尿病患者α細(xì)胞和β細(xì)胞功能異常,東方人群糖尿病患者β細(xì)胞功能下降更明顯精選ppt多重病理機(jī)制導(dǎo)致高血糖改編自DeFronzoRA.Diabetes2021;58:773–795.WoltersKluwerHealth胰島α細(xì)胞脂解作用增強(qiáng)葡萄糖重吸收增加胰高血糖素分泌增多
肝糖生成增多神經(jīng)遞質(zhì)功能障礙葡萄糖攝取減少胰島β細(xì)胞腸促胰素反響減低高血糖胰島素分泌受損精選pptT2DM患者胰島α細(xì)胞對(duì)葡萄糖的敏感性降低1.WardWK,etal.JClinInvest.1984(74):1318–1328.2.DunningBE,etal.Diabetologia.2005;48:1700–1713.NGT*(n=8) T2DM(n=8)180-150-120-90-60-30-0 100 200 300 400 500 600 700 對(duì)精氨酸的平均急性胰高糖素反應(yīng)(pg/mL)血糖水平(mg/dL)PG50PG50=對(duì)AGRarg的抑制達(dá)最大值的一半時(shí)所需的血糖水平;T2DM=2型糖尿病;*健康者平均年齡18–29歲
精選ppt2型糖尿病患者胰島α細(xì)胞功能異常2型糖尿病患者胰島α細(xì)胞/β細(xì)胞比率明顯升高2型糖尿病患者的絕對(duì)空腹胰高糖素水平高于正常受試者高血糖誘導(dǎo)抑制胰高糖素釋放的作用喪失DunningBE,etal.Diabetologia.2005;48:1700–1713.精選ppt隨著T2DM病程開(kāi)展,胰島β細(xì)胞功能逐年
下降2型糖尿病患者診斷前,β細(xì)胞功能已開(kāi)始逐步下降DavidM,etal.JournalofInternalMedicine.2021;20:S329–S339.確診糖尿病年精選ppt東方人群胰島β細(xì)胞功能低于西方人群校正腹圍、血糖、甘油三酯、居住地等因素TorrensJI,
etal.DiabetesCare.2004Feb;27(2):354-361.p=0.0011華裔美國(guó)人
非西班牙裔白種人p=0.0025日裔美國(guó)人
非西班牙裔白種人精選ppt小結(jié)2型糖尿病是多重病理機(jī)制導(dǎo)致的疾病治療2型糖尿病需關(guān)注胰島α細(xì)胞和β細(xì)胞的功能精選ppt口服降糖藥物的應(yīng)用現(xiàn)狀血糖控制不佳低血糖體重增加心血管事件精選ppt2型糖尿病現(xiàn)有口服藥物治療選擇DeFronzoRA.BrJDiabetesVascDis2003;3(Suppl1):S24-40.延緩腸道吸收葡萄糖α-糖苷酶抑制劑二甲雙胍減少肝糖原分解改善胰島素抵抗促進(jìn)胰島素分泌慢性β細(xì)胞功能異常α細(xì)胞功能失調(diào)治療2型糖尿病〔胃腸道反響〕〔胃腸道反響〕〔低血糖〕噻唑烷二酮磺脲類(lèi)格列奈類(lèi)改善胰島素抵抗〔體重增加〕精選ppt治療持續(xù)進(jìn)行,血糖控制逐漸不佳ADOPT研究中,隨時(shí)間推移,2型糖尿病患者HbA1c水平逐漸升高KahnSE,etal.NEnglJMed2006;355:2427-2443.糖化血紅蛋白(%)07.67.26.86.06.4年0123458.0糖化血紅蛋白基線水平%羅格列酮二甲雙胍格列本脲年數(shù)012345受試者數(shù)4,0123,3082,9912,5832,197822精選ppt臨床應(yīng)用中低血糖風(fēng)險(xiǎn)的比較對(duì)216項(xiàng)設(shè)置對(duì)照組的臨床試驗(yàn)以及隊(duì)列研究進(jìn)行薈萃分析發(fā)現(xiàn),聯(lián)用磺脲類(lèi)藥物時(shí),低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高BolenS,etal.AnnInternMed.2007;147:386-99.MET
vsMET+TZDSUvs
REPAGSUvsMETSUvsTZDSU+TZDvsSUSU+METvsSUSU+METvsMETGLIBvs其他SU加權(quán)后的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)差異藥物
危害較輕藥物
危害較大0.00(-0.01–0.01)0.02(-0.02–0.05)0.04(0.00–0.09)0.09(0.03–0.15)0.08(0.00–0.16)0.11(0.07–0.14)0.14(0.07–0.21)0.03(0.00–0.05)3(1557)5(1495)8(2026)5(1921)3(1028)8(1948)9(1987)6(2238)綜合作用(95%CI)研究(受試者)0.050.10.150.20MET:二甲雙胍TZD:噻唑烷二酮類(lèi)藥物SU:磺脲類(lèi)藥物REPAG:瑞格列奈GLIB:格列本脲精選ppt隨著病程進(jìn)展,多數(shù)治療伴隨體重增加1.UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet1998;352:854-65.
2.KahnSE,etal(ADOPT).NEnglJMed2006;355:2427-43.UKPDS:12年內(nèi)體重增加最高達(dá)8kg
1ADOPT:5年內(nèi)體重增加最高達(dá)4.8Kg2體重(Kg)隨機(jī)后的時(shí)間〔年〕9692880100格列本脲(n=277)隨機(jī)后的時(shí)間〔年〕胰島素(n=409)二甲雙胍(n=342)體重變化(Kg)015036912876432012345羅格列酮
(n=1456)格列苯脲(n=1441)二甲雙胍(n=1454)精選ppt糖尿病患者心血管死亡率明顯升高對(duì)美國(guó)6255名成人研究發(fā)現(xiàn),伴有代謝綜合征或糖尿病的患者,其冠心病死亡率、心血管死亡率、全因死亡率均明顯升高SMalik,etal.Circ2004;110:1245-1250.精選ppt低血糖是2型糖尿病心血管事件的獨(dú)立
危險(xiǎn)因素ADA2021年會(huì)低血糖HbA1cHDL年齡既往事件RR,95%CIp值024681012心血管不利因素心血管保護(hù)因素VADT研究心血管事件獨(dú)立危險(xiǎn)因素logistic回歸分析n=1791隨訪5~7.5年復(fù)合終點(diǎn)包括:心肌梗死、卒中、新發(fā)充血性心力衰竭或原有心力衰竭的加重、因缺血性壞疽截肢的、創(chuàng)傷性冠狀動(dòng)脈介入或外周血管疾病、心血管原因死亡4.042(1.119,11.276)1.213(1.038,1.417)0.699(0.536,0.910)2.090(1.518,2.877)3.116(1.744,5.567)0.010.020.01<0.01<0.01精選ppt小結(jié)1.KahnSE,etal.NEnglJMed2006;355:2427-43.2.HendersonJN,etal.DiabetMed2003;20:1016-21.3.BolenS,etal.AnnInternMed2007;147:386-99.4.ADA2021年會(huì)目前使用的大多數(shù)降糖方案都存在一定的局限性:療效不佳,HbA1c水平隨病程進(jìn)展升高1低血糖癥是一種常見(jiàn)的不良事件2,3體重增加常見(jiàn)于使用TZD和SU治療的患者3糖尿病患者心血管事件增加4因此,治療需求尚未滿足,期待著風(fēng)險(xiǎn)/效益比更高的新型降糖治療方案腸促胰素效應(yīng)及其在血糖穩(wěn)態(tài)中的作用精選ppt腸促胰素系統(tǒng)在血糖調(diào)節(jié)中的作用腸促胰素系統(tǒng)的作用機(jī)制GLP-1受體沖動(dòng)劑與DPP-4抑制劑的比較精選ppt腸促胰素效應(yīng)的發(fā)現(xiàn)一項(xiàng)試驗(yàn)檢測(cè)8名健康受試者口服葡萄糖〔50g〕和靜脈注射葡萄糖的反響,結(jié)果,與靜脈注射葡萄糖相比,口服葡萄糖后,患者的血清C肽水平更高,由此證實(shí)了腸促胰素效應(yīng)NauckJ.ClinEndocrinolMetab1986;63:492-498.靜脈血漿葡萄糖(mmol/L)時(shí)間(分鐘)C-肽(nmol/L)115.500.00.51.01.52.0時(shí)間(分鐘)016012018002口服葡萄糖
靜脈注射葡萄糖*******01-02=葡萄糖輸注時(shí)間016012018002腸促胰素效應(yīng)*P0.05;與
靜脈注射葡萄糖相比01-02=葡萄糖輸注時(shí)間精選ppt2型糖尿病患者腸促胰素效應(yīng)減弱Naucketal.Diabetologia.1986;29:46-52口服葡萄糖靜脈注射葡萄糖胰島素(mU/l)806040200180601200時(shí)間
(分)胰島素(mU/l)806040200180601200腸促胰素效應(yīng)非糖尿病組(n=8)2型糖尿病組(n=14)時(shí)間
(分)精選pptGLP-1和GIP是兩類(lèi)主要的腸促胰素DruckerDJ.DiabetesCare2003;26:2929-2940.GLP-1GIP主要合成部位L細(xì)胞(回腸和結(jié)腸)K細(xì)胞(十二指腸和空腸)在2型糖尿病患者中分泌是否餐后胰高糖素分泌是否食物攝入是否延緩胃排空是否促進(jìn)β
細(xì)胞增殖是是促進(jìn)胰島素生物合成是是精選pptGLP-1在體內(nèi)快速降解Mentleinetal.EurJBiochem.1993;Gallwitzetal.EurJBiochem.199412330GLP-1
Des-HA-GLP-1(失活)GLP-1被二肽基肽酶-4〔DPP-4〕降解失活
半衰期1-2分鐘12330DPP-4提高GLP-1作用的治療方法:模擬GLP-1作用的藥物(腸促胰素類(lèi)似物)延長(zhǎng)內(nèi)源性活性GLP-1的藥物〔DPP-4抑制劑〕精選pptDPP-4抑制劑與GLP-1受體沖動(dòng)劑的比較DPP-IV抑制劑(西格列汀、沙格列汀、維格列汀)GLP-1受體激動(dòng)劑
(艾塞那肽、利拉魯肽、
他司魯肽)HbA1c降幅0.5–1.0%0.6–1.5%給藥方式口服注射作用機(jī)制抑制GLP-1降解,提高內(nèi)源性活性GLP-1濃度,改善飲食相關(guān)的胰島素分泌,抑制胰高血糖素分泌GLP-1類(lèi)似物,外源性激活GLP-1受體,提高胰島素分泌,降低胰高血糖素釋放增加
細(xì)胞量(臨床前研究)有有對(duì)體重影響不影響體重降低體重胃腸道副作用無(wú)明顯胃腸道副作用胃腸道副作用非常常見(jiàn)(惡心、腹瀉,由其是在治療之初)低血糖發(fā)生率低低KendallDM,etal.AmJMed2021;122:S37-S50.Gallwitz.EurEndocrDis.2006;Drucker,D.J.CellMetab2006;3:153-165.精選pptDPP-4抑制劑通過(guò)調(diào)節(jié)α及β細(xì)胞功能
降低血糖選自Drucker和Nauck,2006;Idris和Donnelly,2007;Barnett,2006食物攝入胃胃腸道腸α細(xì)胞:胰腺凈效應(yīng):
血糖
β細(xì)胞:DPP4抑制劑胰島素釋放增加和延長(zhǎng)GLP-1和GIP對(duì)β細(xì)胞的作用:增加和延長(zhǎng)GLP-1對(duì)α細(xì)胞的作用:胰高血糖素分泌腸促胰素精選pptDPP-4抑制劑:新的治療選擇DeFronzoRA.BrJDiabetesVascDis2003;3(Suppl1):S24-40.延緩腸道吸收葡萄糖磺脲類(lèi)格列奈類(lèi)α-糖苷酶抑制劑二甲雙胍促進(jìn)胰島素分泌治療2型糖尿病〔胃腸道反響〕〔胃腸道反響〕〔低血糖〕DPP-4抑制劑慢性β細(xì)胞功能異常α細(xì)胞功能失調(diào)〔葡萄糖依賴性降低血糖、低血糖風(fēng)險(xiǎn)小、不影響體重〕噻唑烷二酮改善胰島素抵抗〔體重增加〕減少肝糖原分解改善胰島素抵抗精選pptDPP-4抑制劑的應(yīng)用及優(yōu)勢(shì)良好的血糖控制低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)小不影響體重精選pptDPP-4抑制劑降低HbA1c明顯PhungOJetal.JAMA.2021;303:1410-1418.-2.0-1.5-1.0-0.500.5磺脲類(lèi)格列奈類(lèi)噻唑烷二酮α-糖苷酶抑制劑DPP-4抑制劑GLP-1類(lèi)似物-0.79(-1.15,-0.43)-0.71(-1.24,-0.18)-1.00(-1.62,-0.38)-0.65(-1.11,-0.19)-0.79(-0.94,-0.63)-0.99(-1.19,-0.78)HbA1c下降的平均值(%)(95%CI)一項(xiàng)薈萃分析納入27個(gè)實(shí)驗(yàn)11198名2型糖尿病患者,年齡53-62
歲,HbA1c水平波動(dòng)于6.4%-9.3%精選ppt0.10.51.0102050磺脲類(lèi)格列奈類(lèi)噻唑烷二酮α-糖苷酶抑制劑DPP-4抑制劑GLP-1類(lèi)似物2.63(0.76,9.13)7.92(1.45,43.21)2.04(0.50,8.23)0.60(0.08,4.55)0.67(0.30,1.50)0.94(0.42,2.12)DPP-4抑制劑低血糖發(fā)生率低PhungOJetal.JAMA.2021;303:1410-1418.低血糖的發(fā)生率〔%〕〔95%CI〕一項(xiàng)薈萃分析納入27個(gè)實(shí)驗(yàn)11198名2型糖尿病患者,年齡53-62
歲,HbA1c水平波動(dòng)于6.4%-9.3%精選ppt-5-2.502.55磺脲類(lèi)格列奈類(lèi)噻唑烷二酮α-糖苷酶抑制劑DPP-4抑制劑GLP-1類(lèi)似物1.99(0.86,3.12)0.91(0.35,1.46)2.30(1.70,2.90)-1.80(-2.83,-0.77)-0.09(-0.47,0.30)-1.76(
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