靶向藥物 阿帕替尼

肝癌治療新途經(jīng)——抗血管生成治療HCC診治現(xiàn)狀HCC信號通路研究進展抗血管生成治療在肝癌診治中的應(yīng)用及肝癌靶向藥物的研發(fā)進展Contents目錄01020304阿帕替尼在肝癌診治中的研究探索我國屬肝癌高發(fā)區(qū),全球每年新發(fā)肝癌中國占55%，原發(fā)性肝癌的死亡率已占我國部分農(nóng)村和城市的第一、二位,是影響我國人民健康的重大疾病。全球因HCC而死亡的患者中，也有45%-50%發(fā)生在中國，所以肝癌對全人類有嚴重威脅，并且是全球常見，中國高發(fā)的惡性疾病。肝癌：全人類的嚴重威脅?全球常見，中國高發(fā)0

3.0

5.3

8.3

17.6

117Age-standardised

incidence

rates

per

100,000年發(fā)?。?4.8萬年病死：69.6萬病死/發(fā)病比例接近0.9。CA

CANCER

J

CLIN

2011;61:69–90全球每年新發(fā)HCC，中國占到55%；全球因HCC而死亡的患者中，也有45%-50%發(fā)生在中國；中國的HCC，具有許多特殊性，明顯地與眾不同。肝癌最主要的危險性因素是慢性肝炎病毒感染全球超過70%肝癌的發(fā)生與病毒感染相關(guān)，食物中黃曲霉毒素K8

攝入.長期過量飲酒和遺傳性肝病肝硬化等病因，相當一部分最終發(fā)展為HCC。肝癌危險因素各不相同病毒感染（全球范圍內(nèi)，超過70%肝癌的發(fā)生與病毒感染相關(guān)）HBV感染（中國等中低收入國家的主要風險因素）HCV感染（日本、東亞地區(qū)）黃曲霉毒素暴露（非洲、東亞）環(huán)境/生活因素（肝癌低發(fā)地區(qū)主要風險因素）吸煙（高收入國家）酗酒（北美、歐洲等高收入國家）自身疾病糖尿病肥胖遺傳因素自身免疫肝炎等在眾多的肝癌分期標準中，巴塞羅那分期是目前國外肝癌學(xué)術(shù)界認可度較高的一個分期方法，巴塞羅那分期（Barcelona

ClinicLiver

Cancer

）是一種肝癌臨床分期系統(tǒng)，這種系統(tǒng)的引入將有助于評估病人的患病情況，提供準確治療方案和預(yù)測患者預(yù)后。根據(jù)病人一般狀態(tài)，腫瘤和肝功能的情況，將肝癌分為4期，其中只有0、A期的患者可以手術(shù)切除治療，B期推薦為

TACE治療，C期推薦為靶向藥物治療?？梢姶蠖鄶?shù)肝癌的患者將帶瘤生存。巴塞羅那分期指導(dǎo)下肝癌治療肝癌的自然病程及其短暫，可見終末期肝癌患者生存期僅有3-4個月。其實巴塞羅那分期并不是板上釘釘、一成不變的，2年前復(fù)旦大學(xué)有一個研究表明：單發(fā)腫瘤直徑≤9

cm;或多發(fā)腫瘤≤3

個，且最大腫瘤直徑≤5

cm，全部腫瘤直徑總和≤9

cm，無大血管侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及肝外轉(zhuǎn)移，經(jīng)“2011

中國肝移植注冊年度科學(xué)報告”證實，符合“上海復(fù)旦標準”患者(n=3401)的5

年生存率達69.9，這既擴大了肝癌肝移植適應(yīng)證的范圍，又未降低術(shù)后總體生存率及無瘤生存率，可能更符合中國國情。HCC分期1早期2BCLC

A中期3BCLC

B晚期3BCLC

C終末期3BCLC

D自然病程5年生存率20%*16月6月3-4月HCC的自然病程及預(yù)后HCC的自然病程(未治療者、歷史數(shù)據(jù))單發(fā)腫瘤直徑≤9

cm;或多發(fā)腫瘤≤3個，且最大腫瘤直徑≤5

cm，全部腫瘤直徑總和≤9

cm，無大血管侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及肝外轉(zhuǎn)移，均行了手術(shù)切除或肝移植，這些患者(n=3401)的5年生存率達69.9%)，既擴大了肝癌肝移植適應(yīng)證的范圍，又未降低術(shù)后，總體生存率及無瘤生存率，這可能更符合中國國情。HCC：復(fù)雜的發(fā)病機理在實體腫瘤中，HCC具有格外復(fù)雜的分子和遺傳發(fā)病機理1,2多數(shù)是與肝細胞的死亡和再生后的肝硬變、纖維變性等有關(guān)。肝細胞內(nèi)引起致癌作用的第一步被啟動后，隨著腫瘤的生長和進展即會發(fā)展為臨床上可檢測出的HCC。這個過程又是比較漫長復(fù)雜的所以當前，大多數(shù)HCC病例在確診時即已屬于晚期、基本不可治愈的分期階段3現(xiàn)正積極進行HCC的發(fā)生和進展研究，因為這是發(fā)現(xiàn)這一嚴重疾病新的診斷和治療方法的至關(guān)重要的第一步2在HCC的多因子發(fā)病機理中，有2個主要的并相互關(guān)聯(lián)的機制1,2：肝硬變與肝組織損傷后的肝再生密切相關(guān)1-4感染（例如，乙型肝炎[HBV]和丙型肝炎[HCV]病毒）毒素（例如，曲霉菌產(chǎn)生的黃曲霉毒素B1、乙醇酒精、吸煙）一個或更多胚系基因發(fā)生突變、缺失或擴增2,5促有絲分裂的（促進生長的）致癌基因抑制生長的腫瘤抑制基因HCC：復(fù)雜的發(fā)病機理慢性肝損害肝硬變肝細胞再生HCC遺傳學(xué)改變正常肝慢性HCV肝病肝硬化HCCMarotta

F,

et

al.

Clin

Ter

2004;155:187–1993;

Thorgeirsson

S,

Grisham

J2002;31:339–346;

Wiesenauer

CA,

et

al.

J

Am

Coll

Surg.

2004;198:410–42al.

Toxicology

2002;181-182:43–47

Feitelson

MA,

et

al.

Surg

Clin

N

Am

2HCC多因子發(fā)病機理包括：肝細胞死亡和再生后的肝硬變/纖維變性感染性損害（例如，肝炎病毒）毒素損害（例如，酒精、黃曲霉毒素）胚系基因的突變/缺失/擴增促有絲分裂的致癌基因腫瘤抑制基因VEGF

可以促進細胞DNA

的合成、增加細胞的侵襲性和遷移性、抑制腫瘤細胞的凋亡以及增加對放化療的耐受性、促進細胞的增殖[12],而外源性的VEGF

抑制劑可表現(xiàn)出這些生物學(xué)功能的拮抗作用。VEGF

與腫瘤的生長、浸潤、轉(zhuǎn)移密切相關(guān),肝癌的不同臨床生物學(xué)特性可能與其VEGF

不同的表達水平相關(guān)HCC分子發(fā)病機制涉及多條信號通路Wnt

pathwayEGFR

pathwayRaf/MAPK

pathwayAkt

pathwayJak/Stat

pathwayVEGFR

pathwayHCC分子發(fā)病機制極其復(fù)雜，涉及多條信號通路：信號傳導(dǎo)途徑異常導(dǎo)致細胞異常增生及存活

異常的生長因子激活(TGF-β,EGFR)

細胞分裂信號途徑的持續(xù)活化

(Raf/MEK/ERK,

PI3K/AKT,

Wnt)

抗細胞凋亡信號途徑失調(diào)(p53,PTEN)新生血管異常增生(如VEGF途徑),促進腫瘤生長及進展HCC的多種治療手段手術(shù)介放藥物射頻化療治療手段多樣目前在用的治療手段:手術(shù)，介入，射頻，化療，放療，藥物等治療手段介入治療作為一種微創(chuàng)療法是目前公認的，肝癌綜合治療的重要方法!它在抑制腫瘤生長!提高患者生存率等方面取得了明顯效果。TACE通過栓塞腫瘤供血動脈達到使腫瘤缺血壞死!同時抗腫瘤藥物在腫瘤局部緩慢釋放起到化療作用!是不能手術(shù)切除的中晚期肝癌的首選療法!對于小肝癌也是首選療法之一!特別是隨著微導(dǎo)管的應(yīng)用!超選擇性節(jié)段性肝動脈栓塞可達到動脈與門靜脈雙重栓塞作用，甚至使部分肝癌達到治愈的效果。然而，單純TACE治療，大多數(shù)腫瘤壞死不完全!需多次治療!這可能與腫瘤存在多支動脈供血，或栓塞不完全及術(shù)后側(cè)支循環(huán)形成，TACE后VEGF水平上調(diào)、新生血管增生等因素有關(guān)。由此多模式的綜合治療優(yōu)于單一治療，根據(jù)患者的具體病情，盡量發(fā)揮各種治療方法的最大治療效果，合理序貫應(yīng)用，增強互補，避免拮抗，將有助于提高總體療效。

VEGF可使腫瘤增長，那么TACE聯(lián)合抗血管生成藥物可能減少介入后的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率。介入治療的現(xiàn)狀大肝癌難以徹底清除，需要反復(fù)多次治療不適宜肝功能失代償者可伴嚴重并發(fā)癥TACE后復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移率較高栓塞不全、側(cè)支循環(huán)建立TACE后VEGF上調(diào)、新生血管增生1.Liou

TC．et

a1．Pulmonary

metastasis

hepatocellular

carcinoma

associated

with

transarterial

chemoembolization

．J

Hepatology．1995，23：563—568．2.

Sergio

A,

et

al.

Am

JGastroenterol

2007;23:563-568抗血管生成藥物可能減少介入后的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率腫瘤血管生成過程受促血管生成因子及血管生成抑制因子的雙重調(diào)節(jié),是兩種因子復(fù)雜調(diào)節(jié)的結(jié)果，這個過程中可過度分泌多種促血管生成因子。HCC與血管發(fā)生在HCC中,許多促血管生成因子過度分泌，包括：血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)血小板衍生生長因子(PDGF)胎盤生長因子轉(zhuǎn)化生長因子α與β基本的成纖維細胞生長因子(FGF)表皮生長因子(EGF)肝細胞生長因子血管生成素白介素(IL)-4,IL-8Semela

D,

Dufour

J-F.

J

Hepatol

2004;41:864–80VEGF

是目前發(fā)現(xiàn)的最重要的促血管生成因子之一,被認為是血管內(nèi)皮細胞高度特異的促有絲分裂原。血管生成通路是怎樣的呢？VEGF

與受體Flk-1

結(jié)合后,通過蛋白激酶或ras

信號傳導(dǎo)通路，激活促分裂原，活化蛋白激酶(MAPK)系統(tǒng),引起內(nèi)皮細胞增殖，促進腫瘤周圍新生內(nèi)皮細胞的遷移、增殖、生存，同時蛋白水解酶、間質(zhì)膠原酶等過度表達，來降解基底膜和基質(zhì)，從而誘導(dǎo)成纖維細胞分泌細胞外基質(zhì)，最終形成新的肝癌血管。在此過程中，VEGFR1

主要負責對單核細胞和巨噬體遷移的正調(diào)控。VEGFR3

主要與淋巴管的生成相關(guān)。VEGFR2

在血管內(nèi)皮激活的下游效應(yīng)包括細胞增殖，遷移，通透性和生存，在血管發(fā)生和血管生成中起首首要要作作用用。VEGF/VEGFR是血管生成的重要通路Anna-Karin

Olsson

et

al.

Nature

Reviews

Molecular

Cell

Biology

7,

359-371

(May

2006)VEGFR2

在血管內(nèi)皮激活的下游效應(yīng)包括細胞增殖，遷移，通透性和生存，在血管發(fā)生和血管生成中起首要作用。VEGFR1VEGFR2VEGFR3VEGFR1

主要負責對單核細胞和巨噬體遷移的正調(diào)控。VEGFR3

主要與淋巴管的生成相關(guān)。HCC診治現(xiàn)狀HCC信號通路研究進展抗血管生成治療在肝癌診治中的應(yīng)用及肝癌靶向藥物的研發(fā)進展Contents目錄01020304阿帕替尼在肝癌診治中的研究探索VEGF與VEGFR2的胞外區(qū)特異性結(jié)合，激活MAPK、PI3K、PKC、FAK等多條下游信號通路，參與了內(nèi)皮細胞芽生、遷移、血管通透性、腫瘤細胞存活。VEGFR2在血管生成中起首要作用VEGF與VEGFR2的胞外區(qū)特異性結(jié)合，激活MAPK、PI3K、PKC、FAK等多條下游信號通路，參與了內(nèi)皮細胞芽生、遷移、血管通透性、腫瘤細胞存活。Holmes

K,

et

al.

Cell

Signal.

2007;19(10):2003-12.抗VEGF/VEGFR的主要藥物概覽制劑類型作用主要靶點代表制劑抗VEGF抗體結(jié)合和中和游離的

VEGFVEGFBevacizumab（貝伐珠單抗）抗VEGFR抗體通過與受體結(jié)合阻斷

VEGFVEGFR-2IMC-1121B（Ramucirumab)可溶性VEGFR結(jié)合和中和游離的

VEGFVEGF,

PIGFVEGF

Trap

（AVE0005Aflibercept)奠定索拉非尼肝癌適應(yīng)癥的大型研究START中國患者亞組結(jié)果START研究中國患者亞組統(tǒng)計報告中位TTP：12.3個月中位OS：25.1個月概率時間(天)75127.050(中位值)369.025748.0生存概率時間(天)75364.050(中位值)753.025-HCC診治現(xiàn)狀HCC信號通路研究進展抗血管生成治療在肝癌診治中的應(yīng)用及肝癌靶向藥物的研發(fā)進展Contents目錄01020304阿帕替尼在肝癌診治中的研究探索阿帕替尼是一個全新小分子靶向藥物，更為確切地說，阿帕替尼是血管內(nèi)皮生長因子受體-2（VEGFR-2）的小分子酪氨酸激酶抑制劑。通過高度選擇性競爭細胞內(nèi)VEGFR-2的STP結(jié)合位點，阻斷下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制酪氨酸激酶的生成從而抑制腫瘤組織新生血管的生成，最終達到治療腫瘤的目的。阿帕替尼具有高效抗血管生成作用阿帕替尼體外對VEGFR-2激酶活性產(chǎn)生高度、選擇性抑制激酶IC50（nM）阿帕替尼索拉菲尼舒尼替尼帕唑帕尼VEGFR-170--210VEGFR-2290930VEGFR-3----1747PDGFR-β537--884c-kit42068--74FGFR-1>10000580----FLT-3--58----阿帕替尼肝癌Ⅱ期臨床研究受到國際認可√入選2014

ASCO壁報

highlights

sessionIII期臨床研究正在開展中肝癌III期臨床研究進行中隨機、雙盲、安慰劑平行對照、全國多中心主要入選標準年齡≥18嚴格符合臨床診斷標準或經(jīng) 病理學(xué)確診的HCC系統(tǒng)化療或索拉非尼等靶向 治療失敗或不可耐受Child-Pugh肝功評級：A級和較好的B級（≤7分）；BCLC分期：B-C期ECOG評分0-1(N=360)

隨機阿帕替尼750

mg,

P.O.,

Q.D.隨訪至死亡(N=

240

)安慰劑

P.O.,Q.D.(N=

120

)主要療效指標：總生存期（OS）次要療效指標：至疾病進展時間（TTP），無進展生存期（PFS），3/6/12個月的無進展生存率，客觀緩解率(ORR)，疾病控制率(DCR)等既然介入治療中TACE對肝癌的治療是有效的，但是術(shù)后有部分研究證實可激活VEGF系統(tǒng)，促進血管的增生，而阿帕替尼是可特異性的抑制新生血管的增生，TACE聯(lián)合阿帕替尼治療肝癌的是不是會達到雙贏的效果呢？我們北京友誼醫(yī)院正在進行阿帕替尼聯(lián)合TACE的三期臨床，效果是怎樣的呢，在此我給大家分享一下我們的一些病例。阿帕替尼聯(lián)合TACE治療肝癌Internal

Data治療直至PD、死亡或不可耐受毒性研究設(shè)計晚期肝細胞癌患者研究單位北京大學(xué)第一醫(yī)院北京友誼醫(yī)院醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院

302醫(yī)院北京醫(yī)院

北京腫瘤醫(yī)院304醫(yī)院等TACE治療后4-7天

給予艾坦治療500mg

qd連續(xù)服用8周后進行后續(xù)TACE治療

TACE前4天停止服用艾坦阿帕替尼聯(lián)合

TACE治療病例實踐回顧性分析于我院接受TACE聯(lián)合口服阿帕替尼的21例患者，所有患者均經(jīng)影像學(xué)檢查及相關(guān)腫瘤指標臨床診斷,并接受—次或多次TACE

或單純肝動脈栓塞術(shù)治療,術(shù)后3天均開始口服阿帕替尼。—般資料?4/8/2021特征例數(shù)（n）性別男20女1中位年齡（范圍，年）61

（36

-

75

）BCLC分級B級12C級6D級3AFP（例）升高16正常5腫瘤個數(shù)（例）單結(jié)節(jié)4多結(jié)節(jié)

?北京友誼醫(yī)院放射17介入科Case

1張XX，M，61yo2015年11月原發(fā)性肝癌，腹部B超檢查示S4段6.7×4.8cm低回聲結(jié)節(jié)，CT：考慮原發(fā)性肝癌PMH：高血壓20余年開始行TACE8次，病情穩(wěn)定2016年7月AFP進行性升高，腫瘤進展2016年8月16日加用艾坦，250mg，qd?4/8/2021?28北京友誼醫(yī)院放射介入科（圖A）腹部增強CT示：門靜脈期（箭頭指示）右肝S7、8段交界區(qū)單發(fā)病灶，邊緣及病灶內(nèi)強化；TACE聯(lián)合口服阿帕替尼250mg/d，治療一個療程。（圖B）復(fù)查腹部增強CT示：（箭頭指示）門靜脈期病灶內(nèi)強化消失，呈液性，提示腫瘤液化壞死?？诜购?月，病灶內(nèi)有不同程度強化。2016-072016-092016-12口服艾坦后4月Case

1口服艾坦前?4/8/2021口服艾坦后1月北京友誼醫(yī)院放射介入科（箭頭指示）右肝內(nèi)腫瘤血供豐富，邊緣毛糙，腫瘤局部血管團塊狀，給予碘油及化療藥物進行灌注化療栓塞。（箭頭指示）右肝內(nèi)腫瘤局部染色基本消失，腫瘤周圍血供明顯減小，目標病灶動脈期強化基本消失，療效判定為CR。2016-072016-092016-12Case

1口服艾坦前?4/8/2021口服艾坦后4月?30口服艾坦后1月北京友誼醫(yī)院放射介入科CASE

2崔XX，M，58yo2012年8月27日在我院外科行肝癌切除術(shù)病理肝細胞癌2012年11月行第一次TACE術(shù)2016年8月30日AFP突然升高既往：慢性乙型肝炎病史30余年于2016年9月1日口服阿帕替尼250mg

qd?4/8/2021?北京友誼醫(yī)院放射介入科CASE

22016-07艾坦前?4/8/2021?北京友誼醫(yī)院放射介入科2016-10艾坦后1月2017-01艾坦后4月CASE

2口服艾坦前?4/8/2021?北京友誼醫(yī)院放射介入科口服艾坦后1月口服艾坦后4月CASE

2AFP口服艾坦后明顯減低，降至正常?4/8/2021?北京友誼醫(yī)院放射介入科總膽紅素?4/8/2021?北京友誼醫(yī)院放射介入科20.07umol/L直接膽紅素6.76umol/L谷丙轉(zhuǎn)氨酶20

U/L谷草轉(zhuǎn)氨酶20

U/L白蛋白35

g/LAFP112.73ng/LCEA3.03

U/L總膽紅素14.82umol/L直接膽紅素3.32umol/L谷丙轉(zhuǎn)氨酶45

U/L谷草轉(zhuǎn)氨酶36

U/L白蛋白40.8

g/LAFP8.85ng/LCEA3.74U/LCA199

4.55U/LChild評分7分B級BCLC期C期2016-07口服艾坦前CA199

13.6U/LChild評分5分B級BCLC期C期2017-01口服艾坦后4月CASE

2趙XX，M，59yo2016年7月發(fā)現(xiàn)肝占位，行PET/CT提示原發(fā)性肝癌2016年7月30日行第一次肝動脈化療栓塞術(shù)2016年12月5日口服阿帕替尼250mg

qdCASE

3?4/8/2021?北京友誼醫(yī)院放射介入科CASE

32016年7月行TACE及口服艾坦前?4/8/2021?北京友誼醫(yī)院放射介入科2017年1月第2次TACE及口服艾坦2月后CASE

32016-07口服艾坦前?4/8/2021?北京友誼醫(yī)院放射介入科2016-12口服艾坦1月后CASE

3口服艾坦1月后，腫瘤標志物變化趨勢?4/8/2021?北京友誼醫(yī)院放射介入科術(shù)后于我院全身化療，貝伐單抗、樂沙定、希羅達Case

4倪XX，74yo結(jié)腸癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移3年姑息性右半結(jié)腸切除術(shù)，術(shù)后19周期全身化療病理：腺癌載藥微球：100-300um，后開始服用艾坦?4/8/2021?北京友誼醫(yī)院放射介入科?40S7、8可見結(jié)節(jié)狀，團快狀異常密度影，邊界不清，最大者可見10cm左右2016.07.01

CT?4/8/2021?北京友誼醫(yī)院放射介入科?41病變區(qū)域外周膽管管略擴張，開始服用艾坦2016.07.01

CT?4/8/2021?北京友誼醫(yī)院放射介入科?42瘤體液化2016-072016-08?4/8/2021?北京友誼醫(yī)院放射介入科?432016-102016-12本研究的療效隨訪觀察中，發(fā)現(xiàn)TACE聯(lián)合阿帕替尼的21例患者首次療程后，完全緩解3例，占14.3%；部分緩解6例，占28.6%；疾病穩(wěn)定5例，占23.8%。聯(lián)合治療效果好，疾病控制率為61.9%，客觀緩解率為38.1%?；颊忒熜芳眩渲屑膊∵M展2例隨訪期間共發(fā)生PD

2例占9.5%（其中1例口服阿帕替尼1療程后無任何不良反應(yīng)，腫瘤靶病灶最大徑由原來4.3cm進展為7.3cm，且有多發(fā)新出現(xiàn)病灶；1例患者口服阿帕替尼2周后出現(xiàn)胸悶氣短，呼吸困難，患者自行停藥，腫瘤靶病灶增大，病灶數(shù)量增多）。1例患者因口服阿帕替尼1周后因出現(xiàn)乏力、惡心、嘔吐癥狀，自行停藥；2例患者因口服阿帕替尼1周后出現(xiàn)不能控制的高血壓，停藥；1例患者因口服阿帕替尼14天后出現(xiàn)心動過緩，不穩(wěn)定性心絞痛，停藥。死亡1例（患者因腦轉(zhuǎn)移瘤死亡）?？偨Y(jié)分級TACE聯(lián)合阿帕替尼（例）百分率（%）CR314.3%PR628.6%SD523.8%PD29.5%?4/8/2021?北京友誼醫(yī)院放射介入科本本研研究究關(guān)關(guān)于于藥藥物物不不良良反反應(yīng)應(yīng)的的觀觀察察中中發(fā)發(fā)現(xiàn)：臨床治療中應(yīng)注意觀察不穩(wěn)定性心絞痛等不良反應(yīng)，因急性心肌梗死可導(dǎo)致短時間內(nèi)致命性損害，若出現(xiàn)這種不良反應(yīng)，應(yīng)立即停藥，并于?？浦委?，以免造成致命性危害。我們建議既往有冠狀動脈粥樣硬化，或心絞痛等心臟疾病病史的患者，謹慎口服阿帕替尼等抗血管生成藥物本本研研究究經(jīng)經(jīng)驗驗提提示示，，患患者者的的不不良良反反應(yīng)應(yīng)程程度度可可能能與與療療效效正正相相關(guān)關(guān)。21例患者中，3例CR及6例患者口服阿帕替尼治療后1-3天即出現(xiàn)乏力、手足綜合癥、高血壓等不良反應(yīng)：其反應(yīng)程度高于平均水平，經(jīng)對癥治療后可耐受的患者，治療一個療程后復(fù)查甲胎蛋白較前明顯降低，腹部CT顯示：所有靶病灶動脈期強化消失，腫瘤液化壞死明顯；2例PD患者中，1例患者無任何不良反應(yīng)出現(xiàn)，患者復(fù)查甲胎蛋白較前明顯增高大于2000ng/ml。本本研研究究仍仍發(fā)發(fā)現(xiàn)現(xiàn)，，停停用用阿阿帕帕替替尼尼治治療療后后，，較較未未口口服服阿阿帕帕替