癲癇抽搐發(fā)作診斷及藥物治療

主要內(nèi)容癲癇的定義與流行病學(xué)1抽搐性發(fā)作在癲癇發(fā)作中的地位2癲癇抽搐發(fā)作的診斷3癲癇的藥物治療4新型AED左乙拉西坦的療效與安全性5癲癇的定義ILAE（2005）：“癲癇是一種腦部疾病，其特點是腦部有持續(xù)存在的癲癇反復(fù)發(fā)作的易感性，以及由于這種疾病引起的神經(jīng)生物學(xué)、認(rèn)知、心理和社會后果，癲癇的確診應(yīng)至少有一次癲癇發(fā)作”FrenchandPedley（2008）：“至少有兩次發(fā)作（Seizure），發(fā)作前沒有其他疾病或情景誘因”FreuchJA,PedlayTA.NEnglJMed2008;359:166-167.癲癇的定義Fisher等（2014）癲癇實用性定義1.間隔24小時以上有兩次非誘發(fā)性發(fā)作2.一次非誘發(fā)性發(fā)作unprovokedseizures（或反射性發(fā)作），發(fā)作后在未來10年發(fā)作的可能性與兩次非誘發(fā)性發(fā)作相同（至少60%）3.應(yīng)做出癲癇綜合征的診斷Fisheretal.Epilepsia.2014Apr;55(4):475-82.癲癇是常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病癲癇為常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，可發(fā)病于任何年齡，治療周期長為其特點患病率(Prevalence)7‰(我國有900萬癲癇病人)發(fā)病率(Incidence)35/10萬每年新增40萬例治療缺口(TreatmentGap)40.6%吳建中.癲癇學(xué)新進(jìn)展(吳遜主編癲癇樣發(fā)作不等同于癲癇神經(jīng)元過度及不可控制的一過性發(fā)放，導(dǎo)致發(fā)作性癥狀；可由多種病因引起。HartandSander2008.癲癇樣發(fā)作（EpilepticSeizure）≠癲癇主要內(nèi)容癲癇的定義與流行病學(xué)1抽搐性發(fā)作在癲癇發(fā)作中的地位2癲癇抽搐發(fā)作的診斷3癲癇的藥物治療4新型AED左乙拉西坦的療效與安全性5抽搐發(fā)作（CovulsiveSeizure或Convulsion）抽搐發(fā)作包括強(qiáng)直陣攣發(fā)作、陣攣發(fā)作、強(qiáng)直發(fā)作“第一個臨床表現(xiàn)的開始即涉及兩側(cè)半球，運動性癥狀為雙側(cè)的。發(fā)作時腦電圖為雙側(cè)性的。表明發(fā)作性發(fā)放涉及雙側(cè)半球”Engeletal.EpilepsyAcomprehensiveTextbook.2008.P553.抽搐發(fā)作的癥狀學(xué)“抽搐的強(qiáng)直期突然開始或從限局部位開始，并逐漸擴(kuò)布。頭軀干及四肢僵硬并固定于某一姿勢，面部扭曲，睜眼，雙眼球向上或向一側(cè)。同時窒息、面部青紫而后變紅，此后變?yōu)樗{(lán)紫色直到發(fā)作終止。10～20秒后全身肌肉輕度抖動進(jìn)入陣攣期，呈有節(jié)律的抽動，兩次抽動的間隔逐漸變長，強(qiáng)度增加持續(xù)30～60秒，同時唾液分泌增加，心率及血壓上升。在陣攣期最后可有尿失禁。最后一次陣攣后病人完全放松、昏迷、閉目、呼吸恢復(fù)。這種發(fā)作后狀態(tài)可持續(xù)約數(shù)分鐘”。Hartetal.EpilepsyQuestionsandAnswer.2008,P19抽搐發(fā)作在癲癇分類中的地位ILAE1981年分類一.部分性發(fā)作1.簡單純部分性發(fā)作2.復(fù)雜部分性發(fā)作3.部分性發(fā)作繼發(fā)全面發(fā)作二.全面性發(fā)作1.強(qiáng)直陣攣發(fā)作2.強(qiáng)直發(fā)作3.陣攣發(fā)作三.不能分類的發(fā)作抽搐發(fā)作流行病學(xué)在癲癇的諸多發(fā)作類型中僅為抽搐發(fā)作（Convulsiveseizure）者為20.6%（Rochester,Minnesota）,23%（Hauseetal）抽搐發(fā)作的病人近親的發(fā)作危險性為（95%CI：），親兄弟為3.4（95%CI：）雙胞胎抽搐發(fā)作的差異比（oddsratio）（即兩個兒童同時發(fā)生抽搐的可能性）為（95%CI：）Engeletal.EpilepsyAComprehensiveTextbook.2008.主要內(nèi)容癲癇的定義與流行病學(xué)1抽搐性發(fā)作在癲癇發(fā)作中的地位2癲癇抽搐發(fā)作的診斷3癲癇的藥物治療4新型AED左乙拉西坦的療效與安全性5抽搐發(fā)作的類型急性誘發(fā)性抽搐發(fā)作(acuteprovokedseizure)特發(fā)性全面性癲癇的抽搐發(fā)作癥狀性全面性癲癇的抽搐發(fā)作肌陣攣發(fā)展至（合并）抽搐發(fā)作失神發(fā)作發(fā)展至（合并）抽搐發(fā)作部分性發(fā)作發(fā)展至（合并）抽搐發(fā)作Engeletal.EpilepsyAComprehensiveTextbook2008;P515有修訂抽搐發(fā)作分型1強(qiáng)直陣攣發(fā)作tonic–clonicseizure強(qiáng)直發(fā)作tonicseizure陣攣發(fā)作clonicseizures23抽搐發(fā)作的診斷非抽搐發(fā)作非癲癇性發(fā)作nonepilepticseizures癲癇性發(fā)作epilepticseizures抽搐發(fā)作有否誘因有否病因遺傳性病因結(jié)構(gòu)性病因代謝性病因炎癥性病因免疫性病因病因不明發(fā)作性癥狀癲癇性抽搐診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”兩者結(jié)合臨床癥狀Clinicalsemiology腦電圖，尤其是錄像腦電圖監(jiān)測（VEEG）EEGFindings癲癇性抽搐的鑒別診斷首先與非癲癇性“抽搐”鑒別熱性驚厥急性誘發(fā)性抽搐（腦炎、腦外傷、腦血管疾病急性期發(fā)作不應(yīng)診斷為癲癇）與非抽搐性運動性發(fā)作鑒別肌陣攣（Myoclonus）痙攣（Spasm）過度運動（Hypermotor）肌張力障礙（Dystonia）強(qiáng)直性非對稱性姿勢（TonicAsymmetryPosture）是否合并于其他發(fā)作失神肌陣攣痙攣自動癥是否為癲癇綜合征的癥狀之一家族性良性新生兒驚厥(benignfamilialneonatalconvulsions,BFNC)Dravet綜合征(Severemyoclonicepilepsyininfancy)Lennox-Gastout綜合征Landau-Kleffner綜合征(acquiredepilepticaphasia)皮質(zhì)發(fā)育畸形，包括局灶性皮質(zhì)發(fā)育障礙FCD額葉癲癇顳葉癲癇頂葉癲癇枕葉癲癇主要內(nèi)容癲癇的定義與流行病學(xué)1抽搐性發(fā)作在癲癇發(fā)作中的地位2癲癇抽搐發(fā)作的診斷3癲癇的藥物治療4新型AED左乙拉西坦的療效與安全性5一旦做出癲癇的診斷，幾乎均應(yīng)治療FrenchandPedley.NEngelJMed

2008;359:166-176首次發(fā)作藥物治療三原則首次發(fā)作—腦電圖無癲癇樣異常，或病史中無可能的病因可暫不用藥，密切觀察首次發(fā)作—腦電圖有癲癇樣異常或病史中有可能的病因應(yīng)開始用AEDs首次發(fā)作—如證明為癥狀性癲癇應(yīng)給予AEDs同時病因治療Beghi1998.抗癲癇藥治療的目的Dam1998選擇AEDs應(yīng)考慮的因素療效不良反應(yīng)

特異性/過敏

急性與劑量相關(guān)慢性、組織器官、代謝、認(rèn)知

致畸性藥代動力學(xué)特性藥物間相互作用易于應(yīng)用病人的情況青春期，尤其是女性孕期老年地區(qū)生活習(xí)慣價格理想抗癲癇藥物應(yīng)具備的特點新的作用機(jī)制抗發(fā)作譜廣可與其他AEDs合用可長期應(yīng)用治療指數(shù)增加無嚴(yán)重或慢性不良反應(yīng)無致畸作用多種劑型多種給藥途徑線性藥代動力學(xué)不與血漿蛋白結(jié)合不被代謝不誘導(dǎo)肝酶代謝不抑制其他藥物的代謝與其他AEDs或無藥物間相互作用Mattson,1994理想抗癲癇藥物應(yīng)具備的特點不良反應(yīng)療效藥物學(xué)藥代動力學(xué)單藥治療的優(yōu)點無藥物間相互作用不良反應(yīng)少依從性好致畸作用少提高生活質(zhì)量費用少王薇薇.神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物治療學(xué)（匡培根主編）2008,P641.合理的多藥治療單藥治療無效時可以考慮合理的多種藥物治療，但不應(yīng)超過三種不同機(jī)制的AEDs合用，可以提高療效藥代動力學(xué)及藥效學(xué)應(yīng)為優(yōu)勢互補(bǔ)不良反應(yīng)無相加作用抗癲癇藥（AEDs）品類眾多溴化物1857ILAE成立1909苯巴比妥1912苯妥英1938卡馬西平1965丙戊酸1967乙琥胺1958氨己烯酸/唑尼沙胺（日本）1989非氨酯/加巴噴丁1993拉莫三嗪1994托吡酯1996替加賓1997左乙拉西坦1999奧卡西平/唑尼沙胺（美國）2000唑尼沙胺（歐盟）2005普瑞巴林2005盧非酰胺（歐盟）2007拉科酰胺2008醋酸艾司利卡西平2009傳統(tǒng)AEDs新型AEDs常用AEDs的作用機(jī)制MargolisJMet,al.JAMANeurol.2014Aug;71(8):985-93.作用機(jī)制AEDs鈉通道阻滯劑卡馬西平、乙基苯妥英、磷苯妥英、拉科酰胺、拉莫三嗪、奧卡西平、苯妥英γGABA衍生物氯硝西泮、安定、加巴賁丁、苯巴比妥、普瑞巴林、撲癇酮、替加賓、氨己烯酸多種機(jī)制雙丙戊酸鈉、丙戊酸鈉、非爾氨酯、托吡酯、唑尼沙胺與突觸囊泡蛋白2A（SV2A）結(jié)合左乙拉西坦Machanismofactionofpolytherapy主要內(nèi)容癲癇的定義與流行病學(xué)1抽搐性發(fā)作在癲癇發(fā)作中的地位2癲癇抽搐發(fā)作的診斷3癲癇的藥物治療4新型AED左乙拉西坦的療效與安全性5常用AEDs的評分AEDs口服吸收劑量藥代動力學(xué)代謝相互作用

iii理想程度%a左乙拉西坦33323394%氨已烯酸33333294%加巴噴丁31-2233386%托吡酯23311172%拉莫三嗪33211267%丙戊酸33211167%卡馬西平33211161%噻加賓32311161%苯妥英33111156%3滿意，2尚滿意，1不滿意i受其他AEDs影響，ii影響其他AEDsa將每項的分?jǐn)?shù)相加除以滿分18本表評分不包括不良反應(yīng)PatsalosPN.PharmacolTher2000;8577-85.左乙拉西坦為吡拉西坦（腦復(fù)康）的類似物，是一種具有全新抗癲癇作用機(jī)制的新型抗癲癇藥，2007年在中國上市新型AED左乙拉西坦2007年來到中國吡拉西坦左乙拉西坦0.11100.0020.11105002014年基于RCT的Meta分析發(fā)現(xiàn)：左乙拉西坦添加治療成人癲癇無發(fā)作率優(yōu)于安慰劑，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（），癲癇發(fā)作減少≥50%的結(jié)果也優(yōu)于對照組（）FangY,etal.JClinNeurosci.2014Jan;21(1):55-62.左乙拉西坦添加治療癲癇療效顯著左乙拉西坦添加治療療效與安慰劑比較安慰劑更好左乙拉西坦更好安慰劑更好左乙拉西坦更好無發(fā)作率優(yōu)勢比發(fā)作減少≥50%優(yōu)勢比n=630n=1064n=1245n=735Betts20003.67[0.42,32.02]Boon20024.27[1.27,14.33]Cereghino11.85[0.69,203.28]Shorvon20003.79[0.46,31.20]Tsai200610.06[0.53,192.36]Wu20095.92[1.28,27.45]Xiao20081.56[0.24,10.14]Total4.66[2.35,9.24]ORM-H,Fixed,95%CIOR[95%CI]研究/亞組ORM-H,Fixed,95%CIOR[95%CI]研究/亞組Ben20003.50[1.94,6.29]Betts20003.21[1.07,9.66]Boon20023.09[1.97,4.86]Cereghino7.70[3.38,17.55]Shorvon20003.14[1.61,6.14]Tsai20066.46[2.16,19.32]Wu20093.61[1.99,6.53]Xiao20081.34[0.46,3.87]Total3.57[2.81,4.55]42開浦蘭?不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑相似左乙拉西坦添加治療與安慰劑的不良反應(yīng)發(fā)生率比較以上各研究中左乙拉西坦不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑相似，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞）不良反應(yīng)發(fā)生率（%）FangY,etal.JClinNeurosci.2014Jan;21(1):55-62.不同年份發(fā)表的文獻(xiàn)BodaliaPN,etal.BrJClinPharmacol.2013Nov;76(5):649-67.Meta分析比較11種AEDs治療成人難治性局灶性癲癇療效與安全性，療效和耐受性的短期綜合效益分析結(jié)果證實：左乙拉西坦、丙戊酸、加巴賁丁、氨己烯酸綜合效益均較好。NNT：需治療人數(shù)，表示得到1例有利結(jié)果需要治療的患者數(shù)NNH：每治療多少例患者才會發(fā)生1例因治療所致的不良事件左乙拉西坦具有良好的療效和耐受性綜合效益11種AEDs治療難治性局灶性癲癇的有效性和耐受性情況GBP加巴賁丁LCS拉科酰胺LMG拉莫三嗪LEV左乙拉西坦OXC奧卡西平PGB普瑞巴林VPA丙戊酸TGB替加賓TPM托吡酯VGB氨己烯酸ZNS唑尼沙胺44挪威調(diào)查1999-2011年間妊娠登記人群，771412名嬰兒母親無癲癇，2600名嬰兒母親患有癲癇且服用抗癲癇藥。左乙拉西坦單藥治療的癲癇孕婦僅有2例畸胎；致畸率（1.7%）與非癲癇孕婦（2.9%）相似（）；僅丙戊酸單藥治療與非癲癇孕婦相比，致畸率明顯增加（P＜）VeibyG,etal.JNeurol.

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