結(jié)核性腦膜炎診斷評(píng)分與標(biāo)準(zhǔn)解讀

結(jié)核性腦膜炎診斷標(biāo)準(zhǔn)解讀1整理課件結(jié)核性腦膜炎〔tuberculousmeningitis,TBM〕是由結(jié)核分枝桿菌〔Mtb〕感染引起的非化膿性細(xì)菌性腦膜炎。中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核桿菌感染約占結(jié)核感染5-10%，在肺外結(jié)核中診斷難度、病死率、致死率均最高，病死率在20%~50%左右。

2整理課件◆TBM早期臨床表現(xiàn)、腦脊液變化、影像學(xué)不典型

◆腦脊液收集有限，Mtb是細(xì)胞內(nèi)寄生菌，很多檢

測(cè)TBM的方法敏感度、特異度不高、易誤診漏診。

◆目前，尚無(wú)一種方法可完全解決TBM診斷的問題TBM的診斷3整理課件1.臨床依據(jù)

2.腦脊液依據(jù)

3.腦影像學(xué)依據(jù)

4.其他部位結(jié)核依據(jù)臨床上常用TBM診斷依據(jù)

4整理課件臨床依據(jù)：

結(jié)核中毒病癥，頭痛，嘔吐，發(fā)熱，局灶性神經(jīng)功能缺損，意識(shí)障礙等。

臨床上常用TBM診斷依據(jù)

5整理課件

◆約1/3不典型

◆多數(shù)壓力增高，可達(dá)200-400mmH2O

◆無(wú)色透明，渾濁或出現(xiàn)薄膜；細(xì)胞數(shù)多在50-500/μL,

◆分類：早期中性粒細(xì)胞明顯增高，恢復(fù)期以淋巴為主

◆蛋白含量多在1-3g/L

◆60%以上葡萄糖低于正常腦脊液臨床上常用TBM診斷依據(jù)

6整理課件◆無(wú)特征性，可為腦積水、腦梗死、腦膜增厚及腦結(jié)核瘤等多種形式◆頭CT早期主要為腦膜強(qiáng)化，后期主要為阻塞性腦積水◆頭MRI，較CT敏感，尤其是涉及腦膜或腦干時(shí)影像學(xué)臨床上常用TBM診斷依據(jù)

7整理課件◆分為直接病原學(xué)檢查和間接病原學(xué)檢查◆公認(rèn)確實(shí)認(rèn)結(jié)核桿菌的方法為：i腦脊液鏡下檢出抗酸桿菌ii腦脊液培養(yǎng)出結(jié)核桿菌iiiPCR法檢出結(jié)核桿菌◆TBM患者腦脊液Mtb載量較低，敏感度明顯低于顱外結(jié)核◆PCR檢測(cè)也存在較高假陽(yáng)性與假陰性率，不作為唯一手段病原學(xué)依據(jù)臨床上常用TBM診斷依據(jù)

8整理課件結(jié)核性腦膜炎診斷2021年專家共識(shí)9整理課件10整理課件先前的TBM診斷標(biāo)準(zhǔn)Adultsonly◆Torok(2021，PlosOne)◆Kalita(2007，EJN,歐洲神經(jīng)科學(xué)雜志)◆Thwaites(2004，NEnglJMed)Childrenonly◆vanWell(2021，Pediatrics，?兒科雜志?，美國(guó))◆Andronikou(2006，PediatrRadiol〕◆Saitoh(2005，PediatrInfectDisJ〕AdultsandChildren◆NageshBabu(2021，NeurosciLett〕◆Rafi(2007，IntJTubercLungDis〕11整理課件Thwaites結(jié)核性腦膜炎診斷標(biāo)準(zhǔn)〔2004,GuyThwaites,倫敦King‘s學(xué)院〕12整理課件Thwaites〔2004〕◆病例對(duì)象：HIV陽(yáng)性或陰性，>14歲◆診斷分類為：確診TBM，很可能TBM，可能的TBM◆確診TBM：臨床腦膜炎證據(jù)及腦脊液檢測(cè)出抗酸桿菌13整理課件Thwaites〔2004〕◆很可能的TBM：臨床腦膜炎證據(jù)及以下3條中至少1條i〕CSF以外標(biāo)本結(jié)核桿菌培養(yǎng)陽(yáng)性ii〕胸部放射資料提示活動(dòng)性肺結(jié)核iii)其他肺外結(jié)核的臨床證據(jù)14整理課件Thwaites〔2004〕◆可能的TBM臨床腦膜炎證據(jù)及以下7條中至少4條1.既往結(jié)核病史2.CSF中淋巴細(xì)胞為主3.病史超過5天4.CSF糖/血糖<0.55.神志改變6.CSF黃色7.局灶性神經(jīng)系統(tǒng)定位體征15整理課件2021專家共識(shí)—診斷評(píng)分16整理課件結(jié)核性腦膜炎2021年診斷評(píng)分●臨床標(biāo)準(zhǔn)●腦脊液標(biāo)準(zhǔn)●腦影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)●其他部位結(jié)核的證據(jù)17整理課件結(jié)核性腦膜炎2021年診斷評(píng)分18整理課件臨床評(píng)分〔最大分=6分〕癥狀持續(xù)5天4結(jié)核全身癥狀（至少1項(xiàng)）：體重下降（兒童生長(zhǎng)緩慢），盜汗，持續(xù)咳嗽>2周2過去1年內(nèi)肺結(jié)核接觸史或PPD試驗(yàn)陽(yáng)性或γ-干擾素試驗(yàn)陽(yáng)性（僅<10歲兒童）2局灶性神經(jīng)功能缺損（不包括腦神經(jīng)麻痹）1腦神經(jīng)麻痹1意識(shí)障礙1結(jié)核性腦膜炎2021年診斷評(píng)分19整理課件臨床評(píng)分多項(xiàng)研究說明患者出現(xiàn)病癥至典型TBM表現(xiàn)平均時(shí)間為5-30天，但該病程證據(jù)不能區(qū)分TBM與隱球菌腦膜炎新近〔12個(gè)月內(nèi)〕接觸結(jié)核感染患者是TBM重要線索，尤其是兒童，感染時(shí)機(jī)超過50%3.結(jié)核菌素皮試敏感度不一，成人17-32%，兒童30-77%，嬰兒可達(dá)86%，γ-干擾素釋放試驗(yàn)成人敏感性約69%〔51-83%〕，特異性57%〔42-70%〕4.最終的診斷分類依賴于診斷評(píng)分，臨床評(píng)分當(dāng)中，病程超過5天是最有價(jià)值的臨床信息結(jié)核性腦膜炎2021年診斷評(píng)分20整理課件腦脊液評(píng)分〔最大分=4分〕外觀清亮1細(xì)胞數(shù)：10-500/ul1淋巴細(xì)胞占優(yōu)勢(shì)（≥50%）1蛋白>1g/L1腦脊液葡萄糖/血漿葡萄糖<50%或腦脊液葡萄糖<2.2mmol/L1結(jié)核性腦膜炎2021年診斷評(píng)分21整理課件腦脊液評(píng)分〔最大=4分〕1.多數(shù)腦脊液常規(guī)檢查外觀清亮，細(xì)胞數(shù)5-1000/μL，〔50-450/μL〕,淋巴細(xì)胞占優(yōu)〔>50%〕，蛋白升高〔0.5-3g/L〕,糖下降〔<2.2mmol/L或低于血漿糖50%〕2.相對(duì)于細(xì)菌性腦膜炎鑒別而言，以下證據(jù)更支持TBMi外觀清亮ii細(xì)胞數(shù)≤900-1000μLiii中性粒細(xì)胞少于30-75%iv蛋白濃度高于1g/L3.類似CSF改變同樣鑒于隱球菌腦膜炎及HIV感染患者4.Meta分析說明CSF結(jié)核菌核酸檢測(cè)敏感度約56%，特異性約98%，推薦疑診病例常規(guī)檢測(cè)結(jié)核性腦膜炎2021年診斷評(píng)分22整理課件影像學(xué)評(píng)分〔最大=6分〕腦積水1腦膜強(qiáng)化2結(jié)核瘤2腦梗死1增強(qiáng)前顱底高信號(hào)2結(jié)核性腦膜炎2021年診斷評(píng)分23整理課件影像學(xué)評(píng)分1.影像學(xué)證據(jù)很重要，但并非必須2.TBM在顱腦CT最常見改變?yōu)槟X積水和顱底腦膜強(qiáng)化，兒童中80%腦積水，75%腦膜強(qiáng)化；青少年及成人腦積水約45%，腦膜強(qiáng)化8-34%。3.腦梗死約有8-44%，結(jié)核瘤有8-31%，4.Andronikou等的研究顯示兒童TBM患者中，增強(qiáng)前顱底高信號(hào)表現(xiàn)其特異性高達(dá)100%，但尚未得到其他研究的驗(yàn)證。5.聯(lián)合腦膜強(qiáng)化、腦梗死以及腦積水3方面證據(jù)，其特異性仍可達(dá)100%，3者中腦膜強(qiáng)化為最敏感證據(jù)。6.MRI較CT更為敏感，腦膜強(qiáng)化約82%，腦積水77%，無(wú)病癥性結(jié)核瘤約有74%結(jié)核性腦膜炎2021年診斷評(píng)分24整理課件其他部位結(jié)核證據(jù)〔最大分=4分〕胸部X片顯示活動(dòng)性肺結(jié)核：肺結(jié)核征（2分），粟粒性結(jié)核（4分），2/4CT/MRI/超聲在CNS外發(fā)現(xiàn)結(jié)核灶2痰、淋巴結(jié)、胃刷洗液、尿液、血培養(yǎng)抗酸染色陽(yáng)性或結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陽(yáng)性4神經(jīng)系統(tǒng)外結(jié)核菌核酸檢測(cè)陽(yáng)性4結(jié)核性腦膜炎2021年診斷評(píng)分25整理課件結(jié)核性腦膜炎2021年診斷評(píng)分其他部位結(jié)核證據(jù)1.胸部X片異常約有33-60%，HIV合并感染者比率更高2.CNS外結(jié)核證據(jù)部位包括肺、淋巴結(jié)、肝臟、骨髓、尿液、腹水、胃液等3.血清結(jié)核桿菌培養(yǎng)的陽(yáng)性病例較為罕見，即使是合并免疫功能缺陷的TBM4.專家共識(shí)建議常規(guī)尋找CNS外結(jié)核證據(jù)，包括胸部放射，或CT、MRI及超聲，在痰液、胃嘔吐物、淋巴結(jié)、腹水、尿液以及骨髓或其它任何可能的標(biāo)本中尋找結(jié)核桿菌，26整理課件2021專家共識(shí)—診斷標(biāo)準(zhǔn)27整理課件可能的TBM很可能TBM確診的TBM無(wú)TBMTBM診斷分為4個(gè)類型28整理課件結(jié)核性腦膜炎2021年診斷標(biāo)準(zhǔn)臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)：具備以下一項(xiàng)或多想腦膜炎的病癥和體征：頭痛、易激惹、嘔吐、發(fā)熱、頸強(qiáng)直、抽搐、局灶性神經(jīng)功能缺損、意識(shí)障礙或倦怠29整理課件結(jié)核性腦膜炎2021年診斷標(biāo)準(zhǔn)確診的結(jié)核性腦膜炎患者應(yīng)符合A或者B的標(biāo)準(zhǔn)A.符合臨床標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)具備以下一項(xiàng)或多項(xiàng)1.腦脊液中找到抗酸桿菌2.腦脊液結(jié)核菌培養(yǎng)陽(yáng)性3.或腦脊液結(jié)核菌核酸檢測(cè)陽(yáng)性B.腦或脊髓中發(fā)現(xiàn)抗酸桿菌或結(jié)核性病理改變，同時(shí)有臨床征象和相應(yīng)的腦脊液改變或尸檢呈腦膜炎改變30整理課件結(jié)核性腦膜炎2021年診斷標(biāo)準(zhǔn)很可能的結(jié)核性腦膜炎

符合臨床標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)具備1.臨床評(píng)分≥10分（無(wú)腦影像學(xué)）2.或臨床評(píng)分≥12分（有腦影像學(xué)）3.腦脊液或腦影像學(xué)評(píng)分至少2分4.排除其他腦膜炎31整理課件結(jié)核性腦膜炎2021年診斷標(biāo)準(zhǔn)可能的結(jié)核性腦膜炎符合臨床標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)具備1.臨床評(píng)分6-9分（無(wú)腦影像學(xué)）2.或臨床評(píng)分6-11分（有腦影像學(xué)）3.排除其他腦膜炎4.未行腰穿或腦影像學(xué)檢查不得診斷或排除可能的結(jié)核性腦膜炎32整理課件結(jié)核性腦膜炎2021年診斷標(biāo)準(zhǔn)無(wú)結(jié)核性腦膜炎已有其他疾病的診斷成立，無(wú)確診的結(jié)核性腦膜炎或令人信服的二元疾病征象。33整理課件結(jié)核性腦膜炎2021年診斷標(biāo)準(zhǔn)無(wú)結(jié)核性腦膜炎根據(jù)患者年齡，免疫狀態(tài)機(jī)地域分布應(yīng)行相應(yīng)的微生物學(xué)〔染色、培養(yǎng)、核酸檢測(cè)〕、血清學(xué)或病理學(xué)檢查，建議常規(guī)行革蘭氏染色、墨汁染色、梅毒螺旋體及HIV檢測(cè)。34整理課件疑診TBM結(jié)核性腦膜炎診斷分類圖腰椎穿刺腦CT/MRI確診TBM很可能的TBM診斷評(píng)分≥10/12可能的TBM診斷評(píng)分≥6-9/6-11無(wú)TBM：其它替代診斷35整理課件結(jié)核性腦膜炎2021年診斷標(biāo)準(zhǔn)與先前的診斷標(biāo)準(zhǔn)相比：1.沿用了結(jié)核性腦膜炎診斷分類的方法，分為確診、很可能、可能、無(wú)結(jié)核性腦膜炎4種診斷類別。2.引入了結(jié)核性腦膜炎診斷評(píng)分。3.制定了疑診TBM病例的診斷流程表。36整理課件結(jié)核性腦膜炎診斷2021年專家共識(shí)對(duì)治療的意見：由于腦脊液細(xì)胞涂片和結(jié)核桿菌培養(yǎng)陽(yáng)性檢出率極〔<10%〕，按照上述診斷標(biāo)準(zhǔn)，絕大多數(shù)臨床病例僅能診斷為很可能的或可能的結(jié)核性腦膜炎。鑒于該病的嚴(yán)重后果，專家共識(shí)建議，高度疑心結(jié)核桿菌感染的腦膜炎患者應(yīng)盡早開始抗結(jié)核藥物治療。37整理課件TBM2021年標(biāo)準(zhǔn)—總結(jié)■本專家共識(shí)旨在提供一個(gè)有力且貼近實(shí)踐的診斷標(biāo)準(zhǔn)，以應(yīng)對(duì)目前TBM診斷的困難這一挑戰(zhàn)?！霰M管仍存在局限性，但是我們相信一個(gè)統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)在今后的臨床研究中的應(yīng)用無(wú)處不在?！黾訌?qiáng)證據(jù)根底至關(guān)重要，診斷技術(shù)的進(jìn)步有利于標(biāo)準(zhǔn)的持續(xù)完善，最終改善病患診療。38整理課件結(jié)核性腦膜炎—檢測(cè)方法進(jìn)展39整理課件■又稱尼氏染色〔Ziehl-Neelsenstain〕，為最傳統(tǒng)方法，特異性高，敏感度低〔痰液13%-23%〕。■腦脊液檢出率更低，有研究顯示，腦脊液中Mtb數(shù)量需超過1000×10-6/L方能在鏡下觀察到?！鼋Y(jié)核菌細(xì)胞壁脂質(zhì)含量較高，約占干重的60%,尤其有大量分支菌酸〔mycolicacid〕包圍在肽聚糖外層，染料較難傳入，革蘭染色無(wú)效?！隹顾崛旧袘?yīng)用石碳酸具有腐蝕性，可以破壞結(jié)核菌菌壁，使用品紅進(jìn)入菌內(nèi)與核酸結(jié)合，從而顯色。傳統(tǒng)方法—抗酸染色

40整理課件改進(jìn)的抗酸染色主要從三個(gè)方面改進(jìn)■玻片離心沉淀法收集腦脊液細(xì)胞，提高結(jié)核菌檢測(cè)濃度。■應(yīng)用脂質(zhì)溶解劑Triton-X100〔聚乙二醇辛基苯基醚〕破膜，增加細(xì)胞通透性及結(jié)核菌菌壁通透性?！銎芳t染料具有自發(fā)熒光特性，應(yīng)用熒光顯微鏡在546nm綠色熒光油鏡下觀察提高檢出率。傳統(tǒng)方法—抗酸染色

41整理課件傳統(tǒng)方法—抗酸染色

42整理課件■Mtb培養(yǎng)是診斷結(jié)核感染的金標(biāo)準(zhǔn)之一?！龃_診的同時(shí)可以鑒別非Mtb、Mtb分型，進(jìn)行藥敏試驗(yàn)、藥物研究。■常用羅氏培養(yǎng)法，敏感度約20-40%，需時(shí)4-8周。■分支桿菌生長(zhǎng)指示管〔MGIT-960〕系統(tǒng)，美國(guó)Becton公司研制的全自動(dòng)液體培養(yǎng)系統(tǒng)，敏感度較羅氏法提高10%以上，平均報(bào)告時(shí)間15.3-17.4天。傳統(tǒng)方法—結(jié)核菌培養(yǎng)

43整理課件結(jié)核菌培養(yǎng)

44整理課件■基于T細(xì)胞的γ干擾素釋放試驗(yàn)〔interferongammareleaseassay,IGRA〕是結(jié)核診斷領(lǐng)域期待已久的最新進(jìn)展■原理是當(dāng)體內(nèi)曾經(jīng)受到結(jié)核桿菌抗原刺激而致敏的T淋巴細(xì)胞再次遇到同類抗原時(shí)能夠產(chǎn)生IFN-γ，通過直接檢測(cè)其濃度或進(jìn)行斑點(diǎn)試驗(yàn)，可以從單個(gè)細(xì)胞的水平檢測(cè)分泌IFN-γ的細(xì)胞數(shù)量，從而判斷機(jī)體有無(wú)結(jié)核感染?！龀Ｓ媒Y(jié)核菌特異性抗原為早期分泌靶向抗原〔ESAT-6〕和培養(yǎng)濾過蛋白〔CFP-10〕■特異性較高〔85%-100%〕，與卡介苗及非結(jié)核分支桿菌不存在抗原交叉，敏感度達(dá)94%左右■美國(guó)FDA、歐盟、加拿大及日本等均已認(rèn)可用于臨床檢驗(yàn)結(jié)核桿菌T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)〔TB-spot〕

45整理課件結(jié)果前提：通常正常結(jié)果，空白對(duì)照孔沒有或有很少的斑點(diǎn)而植物血凝素PHA對(duì)照孔斑點(diǎn)數(shù)超過20個(gè)。1.陽(yáng)性結(jié)果：①空白對(duì)照孔斑點(diǎn)數(shù)為0～5個(gè)且〔抗原A或抗原B斑點(diǎn)數(shù))-〔空白對(duì)照孔斑點(diǎn)數(shù)〕≥6

②空白對(duì)照孔斑點(diǎn)數(shù)6-10個(gè)時(shí)且〔抗原A或抗原B斑點(diǎn)數(shù)〕≥