帕金森病和運(yùn)動(dòng)障礙疾病

帕金森病和運(yùn)動(dòng)障礙疾病ANESSAYONTHESHAKINGPALSYCHAPTERIDEFINITION-HISTORY-ILLUSTRATIVECASESSHAKINGPALSY.(ParalysisAgitans.)MonographbyJamesParkinson1817JamesParkinsonArvidCarlsson2000NobelPrizeinMedicineandPhysiology

Inthelate1950sAdministeredreserpine

tolaboratoryanimalsReserpinecausedbradykinesia

LevodopareversedbradykinesiaSpeculatedthatdopaminedeficiencycausedPD.帕金森病的流行病學(xué)發(fā)病率全世界：5-24/105(美國(guó):20.5/105)隨年齡增長(zhǎng)而增高患病率全世界：57-371/105(美加300/105)未診斷率：35%-42%北京、上海和西安調(diào)查：65歲2.1%，約40~70%未診斷發(fā)病年齡平均62.4歲30歲前少見;40歲前4-10%PD的病因不清;與老化有關(guān)但不是單純的acceleratedaging遺傳常染色體顯性〔或隱性〕遺傳性家族性陽性家族史、雙胞胎研究環(huán)境大局部病例為散發(fā)性,支持環(huán)境因素的作用遺傳與環(huán)境的相互作用？與家族性PD相關(guān)的基因和位點(diǎn)已克隆;5AD;4AR;1LOSPDPINK1可能導(dǎo)致帕金森綜合征的毒素MPTP一氧化碳中毒金屬錳氰化物農(nóng)藥、殺蟲劑EtiologyofParkinson’sDiseaseDegenerationofthesubstantianigra(withLewybodies?)Parkinson’sdiseasePARK-1

(a-Synuclein)PARK-2(Parkin)mitochondrial

dysfuction?oxidativestress?geneticsusceptibilies

Debrisoquinhydroxylase?PARK-5(UbiquitinCterminalhydrolaseL1)Toxins?(MPTP,Rotenone)Neuroinflammation?InfectionPARK-4

(3xa-Synuclein)PARK-7(DJ1)基底神經(jīng)節(jié)Parentetal1993帕金森病的病理生化改變黑質(zhì)和藍(lán)斑核含黑色素的多巴胺神經(jīng)元大量喪失〔50－70％〕以及膠質(zhì)細(xì)胞增生。路易氏〔Lewy〕小體：胞槳內(nèi)園形嗜酸性致密包含體，周圍呈暈輪狀。含大量共核蛋白。紋狀體多巴胺含量顯著減少〔80－99％〕。該生化異常與臨床病癥的嚴(yán)重程度成正比。進(jìn)行性多巴胺神經(jīng)元變性和死亡。帕金森病病理改變Whatfeaturehaveyouobserved?Asymmetriclesions帕金森病的臨床特點(diǎn)靜止性震顫運(yùn)動(dòng)緩慢肌張力增高姿勢(shì)平衡障礙帕金森震顫多數(shù)患者以震顫為首發(fā)病癥。靜止性震顫，4～6次/秒。多為不對(duì)稱性。情緒沖動(dòng)或精神緊張時(shí)加劇，睡眠中可完全消失。原發(fā)性震顫的鑒別特點(diǎn)原發(fā)性震顫帕金森病震顫雙側(cè)、肢體或頭身、姿勢(shì)性、動(dòng)作性加重、進(jìn)展慢單側(cè)、肢體、靜止性、進(jìn)展快肌張力正常增高運(yùn)動(dòng)遲緩無有治療不用、或用心得安等左旋多巴等預(yù)后好差運(yùn)動(dòng)緩慢指病人有〔1〕運(yùn)動(dòng)起動(dòng)困難和〔2〕動(dòng)作執(zhí)行困難，是病人最常見和較特殊的表現(xiàn)。早期以肢體遠(yuǎn)端受累對(duì)左旋多巴治療反響好運(yùn)動(dòng)緩慢的具體表現(xiàn)一般性表現(xiàn)：動(dòng)作啟動(dòng)困難自主動(dòng)作變慢、幅度變小重復(fù)動(dòng)作易疲勞做序列性動(dòng)作困難不能同時(shí)做多個(gè)動(dòng)作僵住特殊表現(xiàn)：解系鞋帶、扣紐扣難“小寫癥〞“面具臉〞手?jǐn)[動(dòng)減少流涎言語減少，語音消沉、單調(diào)。肌強(qiáng)直初期患者感到患肢運(yùn)動(dòng)不靈活，有僵硬或緊張的感覺，出現(xiàn)動(dòng)作困難。對(duì)側(cè)肢體的自主運(yùn)動(dòng)可誘導(dǎo)出肌張力的增高?！般U管樣強(qiáng)直〞、“齒輪樣強(qiáng)直〞。姿勢(shì)平衡障礙慌張步態(tài)病人站立不穩(wěn)，肢體反射減弱，容易向前或向后倒。后拉試驗(yàn)提示疾病已進(jìn)入中晚期Posturalinstability其他植物神經(jīng)功能紊亂現(xiàn)象，如唾液和皮脂腺分泌增多，汗分泌增多或減少。小便排泄困難或/和直立性低血壓，多在疾病晚期，使用左旋多巴后。疾病晚期，局部病人可合并癡呆或抑郁等精神病癥。定義帕金森病綜合征：以震顫、運(yùn)動(dòng)緩慢、肌張力增高、和平衡障礙為臨床特征的一組疾病癥侯群。帕金森病：病因不明的帕金森病綜合征。繼發(fā)性帕金森病：由原因所致的帕金森病綜合征，如腦炎或MPTP引起的。帕金森病疊加綜合征或非典型性帕金森?。壕哂信两鹕【C合征和其它病癥的一組神經(jīng)變性疾病。帕金森病綜合征分類〔1〕原發(fā)性帕金森病(Primary)繼發(fā)性帕金森病(Secondary)藥物引起〔抗精神病藥〕感染〔腦炎、梅毒〕代謝性〔肝腦變性、缺氧、甲狀腺功能紊亂〕結(jié)構(gòu)性〔腦腫瘤、腦積水、腦外傷〕中毒性〔CO、二硫化碳、錳、氰化物、MPTP〕血管性〔動(dòng)脈硬化〕帕金森病綜合征分類〔2〕帕金森疊加綜合征(Parkinsonism-plussyndrome)進(jìn)行性核上性麻痹(Progressivesupranuclearpalsy,PSP)多系統(tǒng)萎縮〔Multiplesystematrophy，MSA〕紋狀體黑質(zhì)變性〔Striatonigraldegeneration，SND〕Shy-Drager綜合征〔SDS〕橄欖橋腦小腦萎縮〔Olivopontocerebellaratrophy，OPCA〕皮層基底節(jié)變性〔Corticobasaldegeneration,CBD〕彌散型露易小體病〔DiffuseLewybodydisease,LBD〕提示帕金森疊加綜合征的病癥和體征無靜止性震顫左旋多巴治療效果差小腦和植物神經(jīng)功能障礙眼球共視運(yùn)動(dòng)障礙神經(jīng)行為功能障礙神經(jīng)系統(tǒng)檢查簡(jiǎn)短的認(rèn)知功能檢查眼共視運(yùn)動(dòng)障礙；皮層感覺檢查震顫：區(qū)別類型運(yùn)動(dòng)緩慢：對(duì)指試驗(yàn)，輪替試驗(yàn)，踏地試驗(yàn)等肌張力：類型其它：共濟(jì)失調(diào)，體位性低血壓帕金森病的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)存在至少兩個(gè)以下主征：靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)緩慢、齒輪樣肌強(qiáng)直和姿勢(shì)性反射障礙；但至少要包括頭兩項(xiàng)其中之一。沒有可以引起繼發(fā)性帕金森病的病因：如腦外傷、腦血管疾病、病毒感染、金屬中毒、一氧化碳中毒等。沒有以下體征：眼外肌麻痹、小腦征、體位性低血壓、錐體系損害以及肌萎縮。AsymmetricsymptomsandresponsetoL-dopaDefinitivediagnosiscanonlybemadebyautopsy帕金森病疾病臨床分期Hoehn-Yahr疾病分期評(píng)分I期：?jiǎn)蝹?cè)受影響II期：雙側(cè)受影響但無姿勢(shì)平衡障礙III期：出現(xiàn)姿勢(shì)平衡障礙IV期：病人日常生活明顯受限，但在他人幫助下仍可進(jìn)行一定活動(dòng)V期：病人生活完全不能自理，必須臥床ClinicalStage臨床前期神經(jīng)細(xì)胞進(jìn)行性變性死亡可能至少存在2-5年P(guān)ET和SPECT可能有助于早期診斷神經(jīng)保護(hù)性治療的理論根底PD治療原那么改善病人運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)功能----康復(fù)增加神經(jīng)遞質(zhì)傳遞功能-----對(duì)癥治療阻斷神經(jīng)細(xì)胞的變性和死亡----治愈帕金森病治療方法藥物治療抗膽堿能藥物促多巴胺釋放藥物左旋多巴類制劑多巴胺受體沖動(dòng)劑B型單胺氧化酶抑制劑〔MAO-BI〕兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑〔COMTI〕腦保護(hù)劑外科治療毀損術(shù)〔蒼白球或丘腦〕腦深部刺激術(shù)〔DBS〕干細(xì)胞治療基因治療多巴胺的合成和代謝DADADADOPAC+H2O2.OHMAOpost-synapticreceptorL-DOPATyrosineCOMT3-MTHVA+H2O2MAOquinone+H2O2+.OHhydroquinoneAADCTHNQO1reuptakepre-synapticreceptorTyrosine左旋多巴制劑L-DOPAVMT單胺氧化酶抑制劑PargylineDeprenylSODReserpineTasmarPargylineDeprenylAmphetamineCocaineGTPBH4多巴胺受體沖動(dòng)劑一、多巴胺受體沖動(dòng)劑作用：對(duì)早期病人可單用，也可與多巴制劑合用治療中、晚期病人。它不易引起異動(dòng)癥和病癥波動(dòng)，并可推遲和減少多巴制劑的使用。機(jī)制：直接作用突觸后多巴胺受體。使用：應(yīng)從小劑量開始，緩慢增加劑量，使用劑量應(yīng)個(gè)體化。副作用：消化道病癥、體位性低血壓、幻覺及意識(shí)模糊等。睡眠發(fā)作是值得注意的副作用。帕金森病對(duì)癥治療：多巴胺受體沖動(dòng)劑嗅隱停協(xié)良行泰舒達(dá)藥物劑量作用受體7.5-20mg/dD2+，D1ˉ0.25-1.5mg/dD2+，D1+50-150mg/dD2+，D3+二、單胺氧化酶B抑制劑

作用：對(duì)早期病人可單用，也可與多巴制劑合用治療中期病人。可能有神經(jīng)保護(hù)作用？它不易引起異動(dòng)癥和病癥波動(dòng)。機(jī)制：抑制多巴胺的氧化降解，減少氧化自由基的生成。使用：司吉林(seleegiline)、丙炔苯丙胺(deprenyl)；5-10mg,兩次／日。副作用：消化道病癥、體位性低血壓。失睡多見，故不宜晚上用。三、左旋多巴制劑左旋多巴合并多巴脫羧酶抑制劑是目前最有效的藥物。作用：對(duì)各期病人均有效。但一般主張?jiān)诓∪顺霈F(xiàn)姿勢(shì)平衡障礙或工作受到影響時(shí)使用。它對(duì)運(yùn)動(dòng)緩慢和肌強(qiáng)直療效好，對(duì)震顫亦有效。機(jī)制：補(bǔ)沖外源性多巴胺前體藥物：左旋多巴+芐絲肼=美多巴左旋多巴+卡比多巴=帕金寧

左旋多巴制劑劑型劑型：普通劑型：美多巴：200mg左旋多巴+50mg芐絲肼復(fù)方左旋多巴：100mg左旋多巴+25mg芐絲肼左旋多巴控釋劑：息寧200mg左旋多巴+50mg卡比多巴左旋多巴彌散型制劑或水劑100mg左旋多巴+25mg芐絲肼左旋多巴制劑治療原那么治療原那么：以小劑量緩慢開始，劑量應(yīng)個(gè)體化〔病人需求和生活質(zhì)量〕，求長(zhǎng)效，而不求全效。一般62.5-125mgbid，每2-4天后，加125mg/天，以到達(dá)能維持一般生活質(zhì)量的最低劑量為維持劑量。飯前或飯后1小時(shí)服用四、兒茶酚甲基轉(zhuǎn)移酶〔COMT〕抑制劑作用：增加左旋多巴的生物利用度和作用時(shí)間，而不增加左旋多巴的峰值血槳濃度；可增加左旋多巴通過血腦屏障進(jìn)入腦；機(jī)制：抑制外周和／或中樞多巴的降解代謝，使血漿或腦內(nèi)多巴胺明顯增加；適用癥：出現(xiàn)劑末效應(yīng)或“開-關(guān)〞現(xiàn)象，與左旋多巴同時(shí)服用；藥物：恩托卡朋(entacapone，comtan)；100~200mg副作用：肝臟損害五、其它對(duì)癥治療：抗膽堿能藥物1867年Ordenstein首先使用作用：只對(duì)以震顫為主的早期病人有效機(jī)制：乙酰膽堿抑制劑藥物：安坦(2-4mgtid)副作用：口干、排尿障礙、擴(kuò)瞳、心動(dòng)過速、記憶減退、意識(shí)模糊等。對(duì)６５歲以上和有認(rèn)知障礙者不用。五、其它對(duì)癥治療：金鋼烷胺1969年Schwab等使用作用：早期病人的運(yùn)動(dòng)緩慢和震顫、或與左旋多巴聯(lián)合用藥，可出現(xiàn)耐受性。機(jī)制：弱興奮性氨基酸受體阻斷劑。藥物：金鋼烷胺(50-100mg,bidortid)副作用：少，惡心、眩暈，可加重精神病癥。腎功能減退時(shí)不用。忌急撤藥。治療PD藥物的分類DopaminergicagentsLevodopa美多巴、泰舒達(dá)Dopamineagonists協(xié)良行、COMTinhibitors恩托卡朋MAO-Binhibitors司吉寧OthersAnticholinergics安坦Amantadine金剛烷胺L-dopa的并發(fā)癥藥效并發(fā)癥病程5年劑未現(xiàn)象開關(guān)現(xiàn)象異動(dòng)癥僵住現(xiàn)象DA儲(chǔ)存2.01.37認(rèn)知功能障礙1.47左旋多巴治療并發(fā)癥發(fā)生機(jī)理疾病早期疾病晚期左旋多巴療效減退的階段性StageI:感覺不到每次劑量之間的差異StageII:感覺中午藥效減退StageIII:睡眠后病癥改善效果消失，早晨動(dòng)作不能及足肌張力不全StageIV:開始較常出現(xiàn)劑未現(xiàn)象，“開〞時(shí)間逐漸縮短StageV:頻繁出現(xiàn)劑未現(xiàn)象、突然出現(xiàn)的開-關(guān)現(xiàn)象劑未現(xiàn)象長(zhǎng)期使用左旋多巴制劑后出現(xiàn)的有規(guī)律的、可預(yù)測(cè)的藥物療效減退以運(yùn)動(dòng)波動(dòng)為最常見調(diào)整方法:改換息寧,or增加美多芭次數(shù)減少美多芭,增加恩托卡朋或沖動(dòng)劑病癥波動(dòng)—原因外周原因:胃排空速度減慢飲食中蛋白太多血中半衰期縮短中樞原因:對(duì)多巴胺受體脈沖式刺激多巴胺貯存能力下降多巴胺受體的變化病癥波動(dòng)--治療增加劑量增加多巴脫羧酶抑制劑的劑量增加多巴胺受體沖動(dòng)劑增加COMT抑制劑注意減少左旋多巴的藥物峰期移動(dòng)癥舞蹈病癥較異動(dòng)癥更常見病癥重一側(cè)可能更容易出現(xiàn)較動(dòng)作不能和肌張力增高導(dǎo)致的對(duì)生活質(zhì)量的影響輕處理：減少每次左旋多巴制劑用量但增加用藥次數(shù)改用左旋多巴控釋劑：息寧左旋多巴減量、加用沖動(dòng)劑、COMT抑制劑,或MAO-B抑制劑常見死因肺部感染泌尿道感染肺栓塞

由于跌倒或骨折帶來的合并癥左旋多巴時(shí)代前后PD病人的存活率早期患者何時(shí)開始病癥治療？PD治療目的改善病人的運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)病癥提高病人的日常生活能力減少藥物治療后的并發(fā)癥治愈疾病決定早期病人治療時(shí)應(yīng)考慮的因素疾病的嚴(yán)重程度功能受損的程度日常生活受影響的程度病人的年齡合并癥藥物耐受的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)長(zhǎng)期治療后出現(xiàn)合并癥的風(fēng)險(xiǎn)初始治療選擇:老齡病人的考慮治療時(shí)間可能相對(duì)較短出現(xiàn)長(zhǎng)期藥物合并癥風(fēng)險(xiǎn)較小出現(xiàn)合并癥的風(fēng)險(xiǎn)較高Levodopa:耐受好、效果好慎重使用合并用藥防止使用鎮(zhèn)靜安眠藥初始治療選擇:年輕病人的考慮治療的時(shí)間可能較長(zhǎng)出現(xiàn)長(zhǎng)期藥物合并癥風(fēng)險(xiǎn)大病人往往有較大的家庭和社會(huì)責(zé)任單用多巴胺受體沖動(dòng)劑工作需要可選用Levodopa，但劑量要小使用可能有神經(jīng)保護(hù)作用的藥物神經(jīng)保護(hù)治療一種能夠保護(hù)和挽救易受損害的黑質(zhì)神經(jīng)元，減緩或阻止疾病進(jìn)展的一種干預(yù)措施。何時(shí)開始保護(hù)性治療？一旦診為PD，就應(yīng)開始治療如果保護(hù)性治療療效確切，應(yīng)在功能障礙出現(xiàn)前就開始治療可能的神經(jīng)保護(hù)劑Selegiline(MAO-Binhibitor)Anti-oxidants(vitaminCorE)Co-enzymeQ10DopamineagonistsGM1運(yùn)動(dòng)障礙病的定義錐體外系疾?。篍xtrapyramidaldiseases由于腦基底節(jié)或黑質(zhì)結(jié)構(gòu)功能紊亂導(dǎo)致的以隨意運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)功能障礙為特征的一組疾病運(yùn)動(dòng)障礙疾?。篗ovementDisorders發(fā)生于意識(shí)清醒病人的隨意運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)功能障礙為特征的一組疾病運(yùn)動(dòng)障礙疾病的特點(diǎn)通常與基底節(jié)或多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)傳導(dǎo)功能紊亂有關(guān)；臨床上導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)功能障礙，而非運(yùn)動(dòng)能力本身；故肌力、感覺和小腦一般不受影響；臨床上主要表現(xiàn)為：肌張力降低-運(yùn)動(dòng)過多所致的異常不自主運(yùn)動(dòng)和肌張力增高-運(yùn)動(dòng)減少所致的運(yùn)動(dòng)貧乏兩大類；所有不自主運(yùn)動(dòng)受病人精神狀態(tài)影響，緊張時(shí)加重，睡眠時(shí)消失。不自主運(yùn)動(dòng)的類型：運(yùn)動(dòng)障礙或異動(dòng)癥〔dyskinesia〕震顫〔tremor)舞蹈征(chorea)肌張力障礙(dystonia)抽動(dòng)癥〔Tic〕投擲癥〔Ballism〕手足徐動(dòng)癥(athetosis)不自主運(yùn)動(dòng)的類型：運(yùn)動(dòng)障礙或易動(dòng)癥〔Dyskinesia〕可指任何類型的不自主運(yùn)動(dòng)障礙。但通常指較復(fù)雜的舞蹈樣、手足徐動(dòng)癥或肌張力障礙常發(fā)生于長(zhǎng)期使用抗精神病藥后發(fā)生的遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙(tardivedyskinesia，TD)或長(zhǎng)期使用左旋多巴后舞蹈征〔chorea〕