妊娠與靜脈血栓栓塞性疾病

妊娠與靜脈血栓栓塞性疾病1231.肺栓塞（PE）：是以各種栓子阻塞肺動脈系統(tǒng)為發(fā)病原因的一組疾病或臨床綜合征的總稱，包括肺血栓栓塞癥、脂肪栓塞綜合征、羊水栓塞、空氣栓塞等。

相關(guān)概念2.肺血栓栓塞癥（PTE）：為來自靜脈系統(tǒng)或右心的血栓阻塞肺動脈或其分支所致疾病，以肺循環(huán)和呼吸功能障礙為主要臨床和病理生理特征。

PTE為PE的最常見類型，占PE中的絕大多數(shù)，通常所稱PE即指PTE。43.肺梗死（PI）：是指肺動脈發(fā)生栓塞后，其支配區(qū)的肺組織因血流受阻或中斷而發(fā)生壞死，稱為肺梗死。

肺栓塞接踵發(fā)生肺梗死不足10％，原因是肺有肺A和支氣管A雙重血供，而且肺組織可以不經(jīng)血管而與肺泡氣直接進(jìn)行氣體交換。相關(guān)概念5

引起PTE的血栓主要來源于深靜脈血栓形成（DVT）。PTE常為DVT的并發(fā)癥。

DVT

血栓

脂肪羊水空氣肺栓塞肺梗死（10％±）病因流行病學(xué)1.約30%的肺栓塞患者有無癥狀性靜脈血栓形成；2.有癥狀的靜脈血栓形成患者中，無癥狀性肺栓塞的發(fā)生率約占40%～50%；3.靜脈血栓栓塞癥在妊娠時更常見，且更難診斷；4.妊娠時靜脈血栓栓塞癥的發(fā)生率約為千分之0.76～1.72，是非妊娠的4倍；5.薈萃分析顯示：三分之二的深靜脈血栓形成發(fā)生在產(chǎn)前，且三個妊娠階段發(fā)生率相當(dāng)，43%～60%的妊娠相關(guān)肺栓塞發(fā)生在產(chǎn)褥期.

AnnInternMed1997;126:775-781.ArchInternMed2000;160:159-164.妊娠VTE的危害性1.在發(fā)展中國家肺栓塞是產(chǎn)婦死亡第一位的原因，目前在歐美分娩死于肺栓塞的比例是十萬分之1.1～1.5；2.在英國，靜脈血栓栓塞癥占全部產(chǎn)婦死亡的三分之一；3.妊娠期與產(chǎn)褥期VTE發(fā)生率約0.5‰~7‰；3.死亡的原因主要是：延誤診斷、延誤治療、不適當(dāng)治療、不適當(dāng)?shù)念A(yù)防血栓形成。

AnnInternMed2005;143:697-706.AmJObstet

Gynecol2006;194:1311-1315.Obstet

Gynecol

Surv1999;54:265-271.BJOG2001;108:56-60.

妊娠期靜脈血栓栓塞癥的危險因素1.纖維蛋白產(chǎn)生增加；2.纖溶活性降低；3.凝血因子II,VII,VIII,andX是增高的；4.游離蛋白S水平降低；5.對活化蛋白C獲得性耐受（acquiredresistance）；6.無并發(fā)癥的妊娠可見凝血激活的表現(xiàn)：凝血酶原碎片F(xiàn)1+2及D-dimer增高；7.自妊娠25～29周到分娩后6周，下肢靜脈血流速度大約減少50%；8.遺傳傾向及抗磷脂抗體綜合征、以前的血栓形成史等，增加妊娠與產(chǎn)后靜脈血栓栓塞癥危險。ThrombRes2004;114:409-414.Thromb

Haemost1999;82:1232-1236.妊娠期靜脈血栓栓塞癥的其他危險因素1.黑人；2.心臟病；3.鐮刀細(xì)胞?。╯icklecelldisease）；4.糖尿??；5.狼瘡；6.吸煙；7.多胎妊娠（multiplepregnancy）；8.35歲以上孕婦；9.肥胖；10.剖腹產(chǎn)術(shù)（特別急診剖）；最危險Obstet

Gynecol1999;94:595-599.BJOG2008;115:453-461.ThrombRes2007;120:505-509.孕婦DVT特點(diǎn)1.左下肢深靜脈血栓明顯多見，占70%～90%，原因可能因?yàn)槭軌好黠@：左髂靜脈與右髂動脈交叉壓迫致；2.髂靜脈血栓形成發(fā)生率比非孕婦高，表現(xiàn)為腹痛、背痛及全腿腫脹。Obstet

Gynecol2006;107:468-470.AmJObstet

Gynecol2006;194:436-437.遺傳性血栓形成傾向與靜脈血栓栓塞癥1.血栓形成傾向(thrombophilia)是指止血障礙患者易于發(fā)生血栓形成事件的臨床征象，遺傳性血栓形成傾向(inheritedthrombophilia)常見,西方國家發(fā)生率約15%;2.50%以上的妊娠婦女存在遺傳/獲得性血栓形成傾向，其中妊娠期VTE患者約50%有遺傳性血栓形成傾向,但真正發(fā)生VTE的僅為0.1%;3.妊娠與血栓形成一樣可引起循環(huán)血中凝血因子水平的變化,影響血栓形成傾向的監(jiān)測，從而易于誤診.歐洲人妊娠期間血栓栓塞風(fēng)險NEJM，2008；359（19）：2025～33妊娠期PTE的臨床表現(xiàn)1.與其他PE類似，妊娠容易掩蓋PE表現(xiàn)，易于漏診；2.癥狀：呼吸困難，胸痛，咳嗽，出汗，咯血，暈厥等；3.體征：心動過速，呼吸急促，肺部啰音，發(fā)紺，心臟雜音等。DiagnosisofVTE

1.臨床懷疑最關(guān)鍵，即使妊娠懷疑VTE患者最后確診比例不足10%,而非妊娠為25%;2.妊娠與VTE典型表現(xiàn)混淆:下肢腫脹、心動過速、呼吸急促/呼吸困難；3.研究發(fā)現(xiàn)妊娠VTE患者猝死不常見,因此對有癥狀體征患者可快速進(jìn)行客觀檢查;4.確診前,除非嚴(yán)格禁忌癥外,均給予低分子肝素或普通肝素,直至客觀檢查確診。Lancet1997;350:1795-1798.Chest2008;133:Suppl:844S-886S.Thromboprophylaxisduringpregnancy,labourandaftervaginaldelivery.Guidelineno.37.London:RoyalCollegeofObstetriciansandGynaecologists,2004.

妊娠VTE的實(shí)驗(yàn)室檢查D-dimer

1.隨妊娠而增高,前6個月陰性預(yù)測值是100%,陽性的敏感性為100%,特異性60%；2.陰性不能排除VTE,但加壓超聲與D-dimer均陰性有排除價值,陽性要進(jìn)一步檢查。妊娠VTE的輔助檢查1.Compressionultrasonography(CU):在近端DVT普通人群敏感性為97%,特異性為94%,在妊娠時可選擇,無危險，但CU對孤立性腓腸/髂靜脈血栓形成準(zhǔn)確性較低;2.胸片:適合于懷疑PE而CU正常者,為了排除其他診斷;3.磁共振直接血栓成像(Magneticresonancedirectthrombusimaging,MRDTI):對胎兒無害,對髂靜脈有高度敏感性與特異性;

AnnInternMed1998;128:663-677.AnnInternMed2002;136:89-98.JUltrasoundMed1988;7:33-37.AJRAmJRoentgenol1980;134:753-758.妊娠VTE的輔助檢查4.無MRI設(shè)備,可進(jìn)行脈沖多普勒/CT檢查髂靜脈,但CT會使胎兒有放射線暴露;5.下肢靜脈造影6.Ventilation–perfusionlungscanning:對胎兒接受放射線高于CTPA6~30倍,單獨(dú)灌注掃描可減少放射線;輕度增加兒童癌癥發(fā)生率;7.CTPA:對母親的放射線損害大于通氣灌注掃描(1.5~5倍),稍微增加母親乳腺癌發(fā)生率.AnnInternMed2007;147:165-170.JObstet

Gynaecol2008;28:222-223.Radiology2006;240:765-770.Radiology2002;224:487-492.妊娠合并VTE的治療CHEST2012;141(2)(Suppl):e691S–e736SSummaryofRecommendations1.妊娠婦女推薦應(yīng)用LMWH預(yù)防或治療VTE，而不用普通肝素（ⅠB）；2.孕婦VTE接受抗凝治療，推薦應(yīng)用LMWH以及Vit-K拮抗劑在孕早期（ⅠA），孕中晚期（ⅠB），即將分娩時（ⅠA）；3.對于試圖懷孕的長期應(yīng)用華法林者，可用LMWH替代，建議反復(fù)行妊娠試驗(yàn)，一旦懷孕則應(yīng)用LMWH替代華法林（ⅡC）；4.建議對肝素嚴(yán)重過敏（如HIT）也不能用達(dá)那肝素（

danaparoid

）的孕婦限制應(yīng)用磺達(dá)肝葵（

fondaparinux

）及靜脈凝血酶抑制劑（ⅡC）；SummaryofRecommendations5.推薦孕婦避免應(yīng)用口服凝血酶抑制劑（如達(dá)比加群，dabigatran）和抗Xa制劑（如利伐沙班，rivaroxaban；阿哌沙班，apixaban）（ⅠC）；6.應(yīng)用華法林、醋硝香豆素（acenocoumarol）或肝素（UFH）的希望母乳喂養(yǎng)的哺乳期婦女繼續(xù)應(yīng)用（ⅠA）；7.應(yīng)用LMWH、達(dá)那肝素或重組水蛭素（

r-hirudin

）的希望母乳喂養(yǎng)的哺乳期婦女繼續(xù)應(yīng)用（ⅠB）；8.哺乳期婦女建議不用磺達(dá)肝葵抗凝（ⅡC）；9.哺乳期婦女建議不用磺達(dá)肝葵抗凝口服凝血酶抑制劑和抗Xa制劑（ⅠC）；SummaryofRecommendations10.對于因血管適應(yīng)癥應(yīng)用小劑量阿司匹林希望母乳喂養(yǎng)的的哺乳期婦女繼續(xù)應(yīng)用（ⅡC）；11.接受人工受孕婦女不推薦常規(guī)用預(yù)防血栓藥（ⅠB）；12.接受人工受孕伴嚴(yán)重卵巢過度刺激綜合征（severeovarianhyperstimulationsyndrome）患者建議預(yù)防性LMWH應(yīng)用3月，待該綜合征消失停用（ⅡC）；13.剖宮產(chǎn)無易栓危險因素者不推薦應(yīng)用預(yù)防血栓藥，可早期活動（ⅠB）；14.對于剖宮產(chǎn)術(shù)后存在1個主要或至少2個次要VTE危險因素者，在醫(yī)院分娩后推薦應(yīng)用血栓形成預(yù)防藥物（預(yù)防性LMWH）或?qū)鼓齽┻^敏患者采用機(jī)械性預(yù)防措施（彈力襪或間歇性充氣加壓方法）；SummaryofRecommendations15.VTE特高危剖宮產(chǎn)術(shù)后，且在產(chǎn)褥期持續(xù)存在多種血栓栓塞危險因素者，推薦聯(lián)合預(yù)防性LMWH加彈力襪和/或間歇充氣加壓優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用LMWH（ⅡC）；16.分娩后持續(xù)存在明顯高危因素者，推薦出院后延長預(yù)防性抗凝治療達(dá)分娩后6周（ⅡC）；17.妊娠合并急性VTE患者推薦按公斤體重調(diào)整劑量的皮下LMWH而不用普通肝素（ⅠB）；18.妊娠合并急性VTE患者推薦產(chǎn)前應(yīng)用LMWH而非華法林（ⅠA）；19.妊娠合并急性VTE患者推薦抗凝治療至少達(dá)產(chǎn)后6周（總療程至少3月）（ⅡC）；SummaryofRecommendations20.接受公斤體重LMWH的孕婦計劃分娩時，推薦剖宮產(chǎn)或引產(chǎn)前停用LMWH至少24h（為了椎管內(nèi)麻醉）（ⅠB）；21.之前有VTE病史的孕婦推薦應(yīng)用預(yù)防性或中等劑量LMWH或華法林使INR達(dá)2-3之間達(dá)產(chǎn)后6周（ⅡB）；22.VTE復(fù)發(fā)低危孕婦（一過性危險因素導(dǎo)致單次VTE發(fā)作，而非因妊娠或應(yīng)用雌激素），推薦產(chǎn)前警惕而不預(yù)防用藥（ⅡC）；23.VTE復(fù)發(fā)中-高危孕婦（單次無誘因VTE或妊娠/雌激素相關(guān)VTE，未接受長期抗凝治療的之前多次無誘因VTE），推薦產(chǎn)前應(yīng)用預(yù)防性或中等劑量LMWH預(yù)防（ⅡC）；SummaryofRecommendations24.

對于長期接受華法林的孕婦，建議孕期按公斤體重給予LMWH劑量或給平時治療量的75%，待產(chǎn)后恢復(fù)長期劑量，不要給予預(yù)防性LMWH劑量（ⅡC）；25.對于無VTE史但已知是純合子VLeiden或凝血酶原20210A突變或有VTE陽性家族史的孕婦，建議產(chǎn)前應(yīng)用預(yù)防性或中等劑量LMWH，產(chǎn)后預(yù)防應(yīng)用預(yù)防性或中等劑量LMWH或華法林使INR達(dá)2-3達(dá)6周（ⅡB）；26.

對于無VTE史但有其他所有血栓形成傾向或VTE家族史的孕婦，建議產(chǎn)前警惕，產(chǎn)后預(yù)防性應(yīng)用預(yù)防量或中等劑量LMWH，對于無蛋白C或S缺乏女性可給予華法林使INR達(dá)2-3之間（ⅡC）；SummaryofRecommendations27.無VTE病史和家族史，但確定為純合子VLeiden或凝血酶原20210A突變的孕婦，建議產(chǎn)前警惕，產(chǎn)后預(yù)防性應(yīng)用預(yù)防量或中等劑量LMWH或華法林6周（ⅡB）；28.無VTE病史和家族史但有其他所有血栓形成傾向的孕婦，建議產(chǎn)前、產(chǎn)后警惕，不需藥物預(yù)防（ⅡC）；29.反復(fù)早期流產(chǎn)（3次以上10周內(nèi)流產(chǎn)）推薦篩查抗磷脂抗體（antiphospholipidantibodies，APLAs）（ⅠB）；30.對于臨床（依據(jù)3次以上流產(chǎn)史）或?qū)嶒?yàn)室達(dá)到APLA診斷標(biāo)準(zhǔn)女性，建議產(chǎn)前給予預(yù)防性或中等劑量UFH，或預(yù)防量LMWH加小劑量阿司匹林（75~100mg/d）（ⅠB）；SummaryofRecommendations31.有遺傳性易栓癥和妊娠合并癥病史的女性，不推薦預(yù)防性抗栓治療（ⅡC）；32.對于有先兆子癇危險性的孕婦，建議自妊娠中期開始應(yīng)用小劑量阿司匹林（ⅠB）；33.有2次及以上流產(chǎn)但無APLA和易栓癥的女性，反對預(yù)防性抗栓治療（ⅠB）；34.有機(jī)械性心臟瓣膜的孕婦推薦下述抗凝措施之一（ⅠA）：（1）整個妊娠期間應(yīng)用體重計算的LMWH；（2）整個妊娠期間應(yīng)用體重計算的UFH，每12h皮下注射1次，使APTT延長至少2倍；（3）LMWH或UFH用至孕13周后更換為華法林，接近分娩時恢復(fù)LMWH或UFH。SummaryofRecommendations35.血栓栓塞風(fēng)險性非常高而上述LMWH與UFH劑量安全性與有效性有擔(dān)憂時（如老年二尖瓣置換或血栓栓塞史），建議整個妊娠期間用華法林替代LMWH與UFH（ⅡC）；36.有人工瓣膜的孕婦建議附加小劑量阿司匹林75~100mg/d（ⅡC）。ManagementofVTEduringPregnancy

1.妊娠期VTE治療和預(yù)防的中心是普通和低分子肝素的應(yīng)用,因?yàn)槿A法林可通過胎盤并損害胎兒,而普通與低分子肝素均不能通過胎盤;2.華法林胚胎病(Warfarin

embryopathy)特點(diǎn)是:面中部發(fā)育不良、斑點(diǎn)狀軟骨鈣化、脊柱側(cè)凸、四肢近側(cè)短小、指趾骨短??；在妊娠6~9周接觸藥物的發(fā)生率為5%；3.在妊娠3~6月或7~9月的早期應(yīng)用華法林可引起胎兒顱內(nèi)出血和腦裂畸形.AmJObstet

Gynecol2007;197(5):457.e1-457.e21.Thromb

Haemost2001;85:609-613.JKoreanMedSci2003;18:764-767.ThrombRes1984;34:557-560.ManagementofVTEduringPregnancy

5.普通肝素可用于妊娠與產(chǎn)褥期,但首選LMWH，非妊娠按體重計算的qd給藥的LMWH,妊娠時分開給予,原因在于妊娠時腎臟排泄增加,推薦bid;6.LMWH的皮膚過敏反應(yīng)罕見,如:瘙癢、蕁麻疹、紅班，更罕見的如皮膚壞死；LMWH的交叉過敏見于不同品種更換時,可用fondaparinux

替代(直接抑制Xa因子);7.可回收腔靜脈濾器僅適用于抗凝禁忌或分娩2周內(nèi)發(fā)生廣泛VTE者;8.妊娠DVT患者不推薦臥床休息Blood2005;106:401-407.Chest2008;133:Suppl:340S-380S.Thromb

Haemost2002;87:182-186.BrJHaematol2006;134:590-595.AmJObstet

Gynecol1999;181:1113-1117.Obstet

Gynecol2003;101:1307-1311.JThromb

Haemost2003;1:859-861.早期妊娠推薦初始LMWH治療VTE的劑量NEJM，2008；359（19）：2025～33依據(jù)體重及危險性產(chǎn)前預(yù)防性LMWH劑量AnticoagulantTherapyduringLaborandDelivery

1.美國局麻與疼痛醫(yī)學(xué)會推薦:在預(yù)防性應(yīng)用低分子肝素12h后或治療性應(yīng)用24h后可施行蛛網(wǎng)膜下腔麻醉,普通肝素停止后6h,且APTT正常后可進(jìn)行軸索阻滯(neuraxialblockade)充分抗凝患者不行軸索麻醉,因?yàn)榭梢鸺顾柩[;2.分娩后無持續(xù)性出血,在12h內(nèi)可開始低分子肝素治療;3.預(yù)防性低分子肝素應(yīng)至少在拔除硬膜外導(dǎo)管12h后給予;4.軸索麻醉后治療性低分子肝素術(shù)后24h后給予,或分娩后在足夠止血條件下開始;Anesthesiol

Clin2008;26:1-22.Reg

AnesthPainMed2003;28:172-197.

AnticoagulantTherapyduringLaborandDelivery

5.低分子肝素與華法林規(guī)范治療推薦分娩后第一天開始，二者重疊至少5天，連續(xù)2天INR達(dá)2~3，華法林至少服用4~6周,或總療程至少達(dá)6月,VTE為復(fù)發(fā)或有易栓癥抗凝至少12月;6.血栓形成后綜合征(post-thromboticsyndrome)見于有DVT史的60%的患者,可引起嚴(yán)重并發(fā)癥,加壓長筒襪