抗腫瘤藥對心臟的毒性反應(yīng)及防治課件

抗腫瘤藥對心臟的毒性反應(yīng)及防治

310058）1抗腫瘤藥對心臟的毒性反應(yīng)及防治

腫瘤患者應(yīng)用某些抗癌藥物時(shí)會出現(xiàn)心臟毒性反應(yīng)，例如蒽環(huán)類抗癌抗生素較易引起心臟毒性反應(yīng)；大劑量環(huán)磷酰胺、米托蒽醌、絲裂霉素亦可引起心肌病、心力衰竭，但發(fā)生率低，一般不超過2%；紫杉醇、胺苯吖啶可致心律失常，發(fā)生率<1%；氟尿嘧啶因冠脈痙攣收縮，引起心肌缺血，順鉑可引起高血壓，心肌缺血。赫賽汀可引起心功能異常。對以上心臟毒性反應(yīng)均應(yīng)采取積極措施加以預(yù)防并積極治療，如降低危險(xiǎn)因素，使用對心臟有毒性的藥物（如蒽環(huán)類）時(shí)，除限制其累積劑量外，尚應(yīng)定時(shí)監(jiān)測心功能狀態(tài)，以便及早發(fā)現(xiàn)、及時(shí)處理。2抗腫瘤藥對心臟的毒性反應(yīng)及防治蒽環(huán)類抗癌抗生素：

多柔吡星（Adriamycin,ADM,ADR）

ADM為常用的抗癌藥，是聯(lián)合化療中的主要成員之一。本藥的毒性反應(yīng)中除骨髓抑制、脫發(fā)、消化道反應(yīng)較常見外，尚可引起心臟毒性反應(yīng)。（一）心臟毒性反應(yīng)的臨床表現(xiàn)有三種類型：

1．急性心臟毒性反應(yīng)：常發(fā)生在用藥后不久或正在用藥期間，主要表現(xiàn)為心電圖的改變?nèi)绲碗妷海琓波變平，S-T段下降，竇性心動過速和心律失常等。大多數(shù)病例該反應(yīng)短暫、可逆，不會造成慢性心功能障礙，但亦有報(bào)道個(gè)別出現(xiàn)急性左心功能障礙、心包炎－心肌炎綜合病的嚴(yán)重癥狀，偶有死亡。根據(jù)目前使用的ADM治療方案，這種情況極少見。急性反應(yīng)發(fā)生率較高，約30%，尤易發(fā)生在單次大劑量靜脈給藥時(shí)，一般不影響繼續(xù)用藥。3抗腫瘤藥對心臟的毒性反應(yīng)及防治2．慢性（亞急性）劑量累積性心臟毒性：常發(fā)生在治療后數(shù)周或數(shù)年，但大多數(shù)病例可于一年內(nèi)診斷出嚴(yán)重的心功能障礙。主要是左心室功能受損，最后導(dǎo)致心力衰竭。病理上可見心肌細(xì)胞融合，空泡樣變，甚至壞死，肺間質(zhì)水腫。這種毒性一旦發(fā)生后死亡率可高達(dá)50%以上，對洋地黃類藥物和利尿藥不敏感。

3．遲發(fā)性心臟毒性：可能發(fā)生在停藥后幾年到幾十年，表現(xiàn)為遲發(fā)性心室功能不全，心衰，傳導(dǎo)障礙和其它心律失常。慢性及遲發(fā)性心臟毒性的發(fā)生與ADM的累積劑量密切有關(guān)。ADM總量>550mg/m2時(shí)，發(fā)生率30%。<500mg/m2時(shí)，則<10%，<450mg/m2時(shí)為1～2%。4抗腫瘤藥對心臟的毒性反應(yīng)及防治（二）多柔吡星引起的心臟毒性機(jī)制

多柔吡星引起的心臟毒性機(jī)制尚未完全闡明，文獻(xiàn)報(bào)道與自由基產(chǎn)生、脂質(zhì)過氧化、心室

-腎上腺能受體密度減少、血管活性胺的釋放等有關(guān)，但一般認(rèn)為與其在體內(nèi)形成大量自由基及脂質(zhì)過氧化有關(guān)，多柔吡星中的蒽醌基團(tuán)，在多種還原酶及NADH脫氫酶等酶系統(tǒng)的作用下，還原為半醌自由基，后者與氧作用產(chǎn)生超氧離子（），經(jīng)歧化可生成O2和H2O2；H2O2裂解產(chǎn)生的羥自由基()，較更活潑。這些自由基可以引起線粒體、微粒體脂質(zhì)過氧化，對多種細(xì)胞產(chǎn)生強(qiáng)烈的損傷作用。5抗腫瘤藥對心臟的毒性反應(yīng)及防治

正常情況下體內(nèi)的超氧歧化酶（SOD）和谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-PX）可以及時(shí)催化H2O2及過氧化脂質(zhì)，使其還原為H2O和O2，從而減少過氧化脂質(zhì)的形成，減少其對膜、微粒體及線粒體的損傷，但由于正常心肌組織中SOD水平較低，加上ADM又可降低GSH-PX及SOD在心肌組織中含量，因此ADM所產(chǎn)生的自由基及超氧化物不能被充分清除，而損傷心肌細(xì)胞。6抗腫瘤藥對心臟的毒性反應(yīng)及防治

此外ADM還可通過非酶過程產(chǎn)生自由基，即ADM對Fe3+有很高親和力，形成ADM-Fe3+復(fù)合物，它可通過電子進(jìn)行巰基化合物到氧分子間的傳遞，如從GSH中獲得H+或進(jìn)行自我氧化還原形成ADM-Fe2+自由基，再與氧反應(yīng)形成超氧陰離子和ADM-Fe3+，后者又可重復(fù)以上反應(yīng)，產(chǎn)生大量活性自由基。ADM-Fe3+同時(shí)對心臟磷脂的親和力亦很高，當(dāng)與心磷脂結(jié)合后亦會導(dǎo)致細(xì)胞器膜功能的損傷而毒害心肌細(xì)胞。心肌組織中抗脂質(zhì)過氧化酶（SOD、GSH-PX和過氧化氫酶等）水平偏低，亦是ADM易損害心肌的機(jī)理之一。

ADM在體內(nèi)進(jìn)行廣泛代謝，除主要代謝為阿霉素醇仍保留其細(xì)胞毒作用外，另一代謝產(chǎn)物為去糖甙阿霉素去甲基化，它與硫酸及/或葡萄糖醛酸結(jié)合成酯后可能與心臟的毒性亦有關(guān)。7抗腫瘤藥對心臟的毒性反應(yīng)及防治（三）誘發(fā)ADM引起心臟毒性的危險(xiǎn)因素①兒童或年老者（超過70歲）使用ADM易增加心臟毒性。荷蘭的一項(xiàng)長期隨訪研究顯示，接受ADM治療后長達(dá)27年時(shí)，患者心功能仍可能繼續(xù)惡化。該項(xiàng)研究納入22例因惡性骨腫瘤接受ADM治療的長期生存患兒，治療后中位隨訪22年。中位隨訪年齡為39歲，ADM中位累積劑量為360mg/m2。研究者采用超聲心動圖和24小時(shí)心電圖評價(jià)心功能，并比較治療后第9年（1992年）和第14年（1997年）的結(jié)果。8抗腫瘤藥對心臟的毒性反應(yīng)及防治

結(jié)果顯示，在1992年，22例患者中，27%（6例）患者出現(xiàn)心臟收縮功能減退，1997年為9%，同時(shí)伴有室壁運(yùn)動異常，提示可能有缺血性心臟??；45%（10例）患者出現(xiàn)舒張功能減退，1997年為18%。與1992年相比，心率變異性也進(jìn)一步下降。研究者指出，ADM治療后可導(dǎo)致心臟功能進(jìn)行性惡化，且沒有消退的趨勢，因此，接受ADM治療的癌癥生存者需終生監(jiān)測心功能，有必要定期接受心電圖檢查。9抗腫瘤藥對心臟的毒性反應(yīng)及防治②接受過縱膈放療（心臟在放射區(qū)內(nèi)）者，如使用ADM，累積量應(yīng)限于400mg/m2以下。正在進(jìn)行縱膈或胸腔放射期間不宜用ADM。③伴有冠心病、高血壓病、心瓣膜病、糖尿病心臟病者。④近來有心肌損害史或明顯心功能不全者禁用。⑤ADM與環(huán)磷酰胺、絲裂霉素、更生霉素等合用，亦可增加心臟毒性的危險(xiǎn)。10抗腫瘤藥對心臟的毒性反應(yīng)及防治（四）防護(hù)ADM心臟毒性的措施

1．降低誘發(fā)心臟毒性的危險(xiǎn)因素：將ADM的累積劑量一般限于450～500mg/m2；盡量不與對心臟會產(chǎn)生毒性的抗癌藥物（如大劑量環(huán)磷酰胺、絲裂霉素等）合用；接受過縱膈放療者ADM累積量應(yīng)降到400mg/m2以下。11抗腫瘤藥對心臟的毒性反應(yīng)及防治2．改變ADM給藥方案：如將每3周給藥一次的劑量分成3周給3次的方案。并且持續(xù)靜滴48或72小時(shí)，該方案能降低心臟毒性，但不能防止其發(fā)生。

3．防護(hù)ADM心臟毒性藥物：根據(jù)ADM損害心肌的機(jī)理，研究者主要通過不同途徑清除自由基方面來尋找防治ADM引起心臟毒性的藥物。如VitC、VitE、輔酶Q10、ATP等。近年來發(fā)現(xiàn)的鐵離子螯合劑右丙亞胺具有明顯防護(hù)心臟毒性作用。氨磷汀可能亦有一定保護(hù)作用。12抗腫瘤藥對心臟的毒性反應(yīng)及防治

右丙亞胺（右雷佐生，Dexrazoxane,ICRF-187）

為消旋丙亞胺的d-異構(gòu)體，可以防護(hù)ADM引起的心臟毒性，而不影響其抗瘤作用。本藥能迅速被哺乳動物細(xì)胞攝入并在細(xì)胞內(nèi)水解為EDTA樣結(jié)構(gòu)ICRF-198，對鐵、銅具有較強(qiáng)的絡(luò)合作用，它可結(jié)合已與ADM結(jié)合的鐵，減少ADM所誘導(dǎo)的半醌自由基及超氧離子的產(chǎn)生，減輕脂質(zhì)過氧化及心臟毒性。并可增加鐵、銅、鋅的腎清除率。給小鼠、大鼠、田鼠、兔和犬等以中毒劑量的阿霉素引起心臟毒性時(shí)，應(yīng)用右丙亞胺均能有效地保護(hù)該毒性，表現(xiàn)為心臟病灶明顯減少，生存率提高，特別對自發(fā)性高血壓大鼠的心臟保護(hù)作用更著，而該大鼠對阿霉素引起的心臟毒性特別敏感。13抗腫瘤藥對心臟的毒性反應(yīng)及防治Speyer等報(bào)道美國進(jìn)行三期臨床試驗(yàn)，采用CAF（環(huán)磷酰胺500mg/m2+ADM50mg/m2+5-FU500mg/m2）聯(lián)合方案，每隔3周用藥一次，治療150例乳腺癌病人。其中一組單用CAF（n=74），另一組CAF加用右丙亞胺（在用ADM前30分鐘靜脈注射1000mg/m2），結(jié)果單用CAF組27%（20/74）發(fā)生心衰，而合用右丙亞胺組僅3%（2/76）發(fā)生。同時(shí)后者有11例ADM累積劑量超過1000mg/m2，26例累積量≥700mg/m2，無一例引起心力衰竭。本藥與安慰劑組相比，其不良反應(yīng)可有輕度骨髓抑制，如血小板減少及粒細(xì)胞減少。劑量>1000mg/m2時(shí)可引起中度骨髓抑制和靜脈炎。14抗腫瘤藥對心臟的毒性反應(yīng)及防治

除對成年乳腺癌病人觀察外發(fā)現(xiàn)本藥亦能保護(hù)ADM治療小細(xì)胞肺癌或軟組織肉瘤病人引起的心臟毒性反應(yīng)。用法與劑量：靜注：500～1000mg/m2（推注時(shí)間2～15min），在ADM用前30min或少于30min使用，一般本藥和ADM的劑量比例為10:1。例如病人用ADM50mg/m2，則需用右丙亞胺500mg/m2，為了保證抗癌藥的抗腫瘤效果，在完成該藥注入后不要推遲抗癌藥的輸入。一般建議當(dāng)病人接受ADM的積累量達(dá)300mg/m2時(shí)可用本藥保護(hù)之。15抗腫瘤藥對心臟的毒性反應(yīng)及防治其它

N-乙酰半胱氨酸可提高含巰基化合物水平，如還原型谷胱甘肽，從而具有抗脂質(zhì)過氧化能力。文獻(xiàn)報(bào)道，小鼠在注射ADM前給予本藥，可減輕ADM的心臟毒性。另外

-胡蘿卜素、茶多酚等通過清除自由劑作用亦可保護(hù)ADM引起大鼠的心臟毒性，但這些藥物尚有待臨床進(jìn)一步驗(yàn)證。應(yīng)用脂質(zhì)體ADM亦可減少心臟毒性。Raham等給荷瘤鼠分別腹腔注射脂質(zhì)體ADM（L-DOX），結(jié)果前者生存期較后者長2.6倍。16抗腫瘤藥對心臟的毒性反應(yīng)及防治紫杉醇（泰素，Taxol,Paclitaxel）紫杉醇的常見不良反應(yīng)有骨髓抑制、過敏反應(yīng)、神經(jīng)毒性及心臟毒性等，它可引起不同類型的心律失常，最常見的為心動過緩，發(fā)生率為30%左右，有些病例心率可慢到40次/min以下，一般無明顯癥狀，可不必治療，但如伴Ⅱ、Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯，以及出現(xiàn)胸部不適者，則需對癥治療甚至安置心臟起搏器。順鉑與紫杉醇同用時(shí)可加重后者的心臟毒性，如可引起左束支傳導(dǎo)阻滯及短時(shí)的室性心動過速。另有報(bào)道紫杉醇引起心肌梗死者，尸檢時(shí)心臟改變與動脈硬化性心臟病類似，有關(guān)其心臟毒性的機(jī)制尚未闡明，亦可能與其制劑中的賦形劑聚氧乙基蓖麻油釋放組胺有關(guān)，因釋放的組胺可刺激心臟H1及H2受體，使心肌耗氧量增加，冠脈收縮以及心率減慢。17抗腫瘤藥對心臟的毒性反應(yīng)及防治

紫杉醇與多柔吡星合用治療多種腫瘤有提高療效作用，但卻存在著與藥動學(xué)有關(guān)的相互作用。如紫杉醇在多柔吡星前使用，可增加嚴(yán)重粘膜炎和粒細(xì)胞減少的發(fā)生率，并出現(xiàn)ADM及其代謝物doxorubicinol1（DOL）水平升高，后者與心臟毒性有關(guān)。

Gianni觀察35例病人合用紫杉醇和ADM，他們無論在ADM（60mg/m2）結(jié)束后15分鐘給予紫杉醇或在紫杉醇結(jié)束后用ADM，結(jié)果有5個(gè)女病人在ADM累積量達(dá)480mg/m2及1個(gè)病人僅用120mg/m2時(shí)發(fā)生心衰，心衰的發(fā)生率高達(dá)21%，明顯高于單用ADM者。18抗腫瘤藥對心臟的毒性反應(yīng)及防治

在嗣后藥動學(xué)研究中顯示有給藥次序依賴性。如先用紫杉醇200mg/m2靜滴3小時(shí)后15分鐘給ADM（60mg/m2），則血中ADM峰值濃度（Cpk）明顯高于相反的序貫。這可解釋紫杉醇增加ADM的心臟毒性的原因。再者二藥給藥的間隔時(shí)間亦很重要，如果在ADM用后立即給予紫杉醇，則ADM的Cpk要比ADM靜滴3小時(shí)后再給紫杉醇高30%。TABLESummaryofDoxorubicinPharmacokineticDataPublishedbyGiannietal.PaclitaxelbeforeDOXDOXbefore.PaclitaxelCmax(mol/L)9.9±3.6*7.3±4.6*AUC(mol/Lh-1)3.33±2.52.7±1.1*P<0.05byttestforpaireddata19抗腫瘤藥對心臟的毒性反應(yīng)及防治

由于大量研究表明該二藥合用會增加心臟毒性的發(fā)生率，故為盡量減少該毒性，有專家提出以下建議：

1、ADM至少在用紫杉醇前24小時(shí)給予；

2、同用時(shí)，ADM的累積量應(yīng)限制在≤360mg/m2；

3、可使用表吡柔星或脂質(zhì)體多柔吡星代替ADM；

4、合用方案中可加用右丙亞胺。20抗腫瘤藥對心臟的毒性反應(yīng)及防治赫賽?。℉erceptin,trastuzumab）本藥為人源化嵌合單抗，用于治療女性轉(zhuǎn)移性乳腺癌腫瘤中過度表達(dá)HER2蛋白的病人。單用有效率為11～15%，與某些抗癌藥合用有協(xié)同作用。赫賽汀單用的不良反應(yīng)一般屬輕到中度，最常見的為與滴注相關(guān)的感冒樣癥狀，包括發(fā)冷、發(fā)熱等，極少伴有惡心、嘔吐、頭痛、呼吸困難、低血壓等。約有25%病人可出現(xiàn)腹瀉，對血液系統(tǒng)毒性少見，且程度輕，臨床三期試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)本藥單用時(shí)可引起心功能異常，特別和蒽環(huán)類抗生素合用時(shí)。據(jù)初步報(bào)道單用和合用一種蒽環(huán)類及環(huán)磷酰胺引起心臟毒性的危險(xiǎn)性分別為4%和27%，因此引起人們注意。21抗腫瘤藥對心臟的毒性反應(yīng)及防治

其心臟毒性常見為無癥狀的LVEF下降，與劑量無關(guān)，臨床對這種下降的重要性尚不清楚。一旦出現(xiàn)心臟癥狀和癥候時(shí)，則多與多柔吡星相似，包括心動過速、心悸、運(yùn)動性呼吸困難和偶見胸痛，這可能發(fā)展為心力衰竭。但赫賽汀引起的心臟毒性大多數(shù)是輕到中度，為非特異性和可治療性的，極