中國兒童遺傳性肺表面活性物質(zhì)功能障礙疾病的診斷與治療專家共識(shí)

病理生理和遺傳學(xué)機(jī)制多管能體自身抗體物質(zhì)降解”結(jié)合盒A家族成分3;NKX2.1:NK2同源框1;TTF-1:甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子1;proteinB:SP-C:surfactantproteinC;PmSPB;ProSP-C:prosurfactantproteinC;ABCA3:ATPbindingAmember3;NKX2.1:NK2homeoboxtranscniptionfactor圖1;GM-CSF:granulocyte-macrophagecolony-stimulati1肺表面活性物質(zhì)合成和代謝示意圖。representationofsurfactantpmductionandmetabolism病理生理和遺傳學(xué)機(jī)制攝取和利用，另一部分被肺泡巨噬細(xì)胞吞噬·肺泡巨噬細(xì)胞的分化成熟需要GM-CSF結(jié)合巨噬細(xì)胞表面的CSF受體，進(jìn)一步激活下游信將導(dǎo)致肺泡巨噬細(xì)胞功能異常，PS清除障礙，最終引起脂蛋白在肺泡沉積[2]。病理生理和遺傳學(xué)機(jī)制病理生理和遺傳學(xué)機(jī)制病理生理和遺傳學(xué)機(jī)制基因蛋白功能熱點(diǎn)變異及頻率分子機(jī)制臨床表型NKX2.I/TTF-114pl3.3370%等位基因或散發(fā)性)(p.Ile73Thr);或散發(fā)性)或散發(fā)性)他蛋白在肺、甲狀腺、30%~40%等位基因<10%等位基因微缺失各占一半)無無蛋白缺失新生兒呼吸窘迫顯性抑制間質(zhì)性肺疾病(主要)、新null/null間質(zhì)性肺疾病足注：SMDP:表面活性物質(zhì)代謝障礙性疾??；GM-CSF:粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子；AR:常染色體隱性遺傳；AD:常染色體顯性遺傳；在短期的呼吸支持和表面活性物質(zhì)替代治療后可能完全緩解一段·NKX2.1變異引起腦-肺-甲狀腺綜合征，除了RDS,在新生兒期還可以出現(xiàn)喂養(yǎng)困難、肌張力低下、甲狀腺功能低下等臨床表現(xiàn)或?qū)嶒?yàn)室檢查異常[5]。根據(jù)國外數(shù)據(jù)，表現(xiàn)為新生兒RDS的GDSD以檢異大，即使致病位點(diǎn)完全相同，臨床的輕重和預(yù)后也可以不同[78]。根據(jù)國外報(bào)道，3/4的度有關(guān)。如果2個(gè)等位基因都是功能喪失性變異(如無義變異和移碼變異),(如錯(cuò)義變異),導(dǎo)致ABCA3功能降低而非完全喪失，多表現(xiàn)為暫時(shí)性新生診斷GDSD。肺組織病理學(xué)用于基因檢測不能明確診斷，或病情進(jìn)查常用于排除感染等其他導(dǎo)致彌漫性肺病的病因以及輔助診斷PAP;肺功能主要用于疾病的隨訪監(jiān)測；心臟彩超用于評估有無肺動(dòng)脈通過CT表現(xiàn)難以區(qū)分不同基因型)。病位點(diǎn)，再對家系3人(患兒和父母)的樣本進(jìn)行一代測序驗(yàn)證。如有條件對可能無法獲得足夠的肺組織樣本，陽性率低[34];經(jīng)支氣管冷凍肺活檢可獲得較大的組織樣本[35],但應(yīng)用于兒童技術(shù)難度較大。sloughedepithelialcells,redbloodcells,andmacrophagespresentingfiltration,aswellasinterlobularseptalthickening.SP-B(+),S數(shù)量不等的顆粒狀蛋白物質(zhì)(圖3)。性肺炎(chronicpneumonitisofinfancy,·ABCA3變異的板層小體較小且密度較高，可見偏心位包涵體、2個(gè)或多個(gè)大小、均質(zhì)和非均質(zhì)的致密體及其融合，可有部分形態(tài)正常[16]?！FTPC變異患者的板層小體形態(tài)可正常，或形成大的板層小體。板層小體出現(xiàn)以上特征性異常支持GDSD診斷。注：支氣管肺泡灌洗液呈牛奶樣，靜置后沉淀，多次灌洗后逐漸轉(zhuǎn)清亮(從右至左)Thebronchoalveolarlavagefluidappearsmilky,withathicksettlinglayerofsedimentifl圖4肺泡蛋白沉積癥患者全肺灌洗術(shù)的支氣管肺泡灌洗液外觀Figure4Appearanceofbronchoalveolarlavagefluidinapulmonaryalve下降(圖4);光學(xué)顯微鏡檢查沉積物可見大量他基因變異以及原發(fā)和繼發(fā)性病因可起PAP,·除了診斷PAP以外，支氣管鏡和BALF檢查主要用于感染、源性過敏性肺泡炎等其他引起雙肺彌漫性病變的病因鑒別診斷。實(shí)驗(yàn)室研究表3變異[42],目前尚未用于臨床檢測。·肺功能主要用于定期隨訪監(jiān)測。GDSD患者的肺功能異常主要為限制性通氣診斷和鑒別診斷·診斷GDSD的臨床線索：(1)足月兒或晚期早產(chǎn)兒發(fā)生RDS;(3)新生兒期發(fā)生RDS,好轉(zhuǎn)后持續(xù)存在呼吸道癥狀；(5)體格檢查出現(xiàn)吸氣性三凹征、細(xì)濕啰音、異常呼吸音(附加音或爆裂音)、診斷和鑒別診斷胸部CT表現(xiàn)為彌漫性磨玻璃囊泡影等，初步檢查排除其他引起彌漫性肺病的病因后，損害等lungdisease;GDSD:geneticdisordersof診斷和鑒別診斷診斷和鑒別診斷·臨床線索+符合GDSD的肺組織病理類型，結(jié)構(gòu)異常，可做出病理診斷。GDSD的臨表2遺傳性表面活性物質(zhì)功能障礙疾病的臨床-放射-病理特點(diǎn)Table2Clinical.radiologieandpathologiefeaturesofgenetiedisorde臨床持征SF7PB變異SFTTE變異ABCB變異MZI/TF-1變異CY2RUCSF2RB變異肺氣腫病理類型PAP,DFcn,NPNSIPNAP.DPPAP(NDF大量MVBs心圓狀LB,大LB且形狀融合，形成煎蓋樣的LB、結(jié)構(gòu)量異常LB和斷滴支氣管肺泡洗液SPB城乏，hsPC增SPC缺乏，PhSP-C降低SPB,P-C降低SP-B,P-C,ABCA3降低可見泡誅細(xì)胞，PAS反應(yīng)及泊紅“0”染色(+)肺移植ntmia;注；PAP:肺泡張白沉積癥；DIP:脫屑性間質(zhì)性肺炎；CPntmia;夫PAP:pulmoraryalkeodlarproteinrsis;DIP:despuansativeinterditialpncumenitis;(T1:chrnirpneumcnitisdme/;eirh診斷和鑒別診斷ILD,在送檢基因前應(yīng)根據(jù)我國兒童ILD病因診斷程序[43],先除外環(huán)境暴(1)新生兒期起病的GDSD主要表現(xiàn)為新生兒RDS,需要與早產(chǎn)相關(guān)的新(2)嬰兒期起病的GDSD主要表現(xiàn)為ILD,需要與感染、吸入性肺炎、外源·糾正低氧血癥，通過吸氧、呼吸支持使脈搏血氧飽和度(SpO?)不低于0.92,·鼻導(dǎo)管吸氧是最常用的兒童家庭氧療方式，最大氧流量不超過2L/min,輸出的氧濃度范圍為0.22～0.95。指導(dǎo)家長正確的鼻導(dǎo)管固定方法，避免損傷皮膚，·年長兒童可使用面罩吸氧。加溫加濕高流量吸氧、呼吸機(jī)可提供>超過一半的GDSD患兒生長落后，注意監(jiān)測身高、體重生長曲線，>避免煙霧和污染的空氣等有害的環(huán)境暴露。>除了大劑量使用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑等需暫緩接種疫苗的情>合并急性感染時(shí)積極治療，避免感染導(dǎo)致慢性肺病急性加重[44]。移植后肺病好轉(zhuǎn)[52-53]。6、基因治療基因治療是GDSD最有前景的治療方法，目前仍處于臨床前研究階段?；蛑委熡胁煌姆椒?，如在體外、體內(nèi)基因編輯(修正異?；蚧蚴蛊涫Щ?,或體內(nèi)導(dǎo)入外源性正?；虿⒈磉_(dá)，在細(xì)胞和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)水平均有成功的報(bào)肺功能、胸部CT以及心臟超聲(