海洋資源與藥物研究進(jìn)展-馬瑜璐

海洋資源與藥物研究進(jìn)展馬瑜璐2023/12/111.年11月18日星期二Contents2023/12/112.年11月18日星期二海洋是一個(gè)巨大的天然產(chǎn)物寶庫。動(dòng)物界28（32）個(gè)主要?jiǎng)游镩T有26（22）門生活在海洋水域，低等海洋生物物種更多達(dá)15～20萬種，據(jù)估計(jì)約有50余萬種動(dòng)物和13000余種植物棲息于海洋環(huán)境之中，海洋生物物種的豐度遠(yuǎn)高于陸地生物。

強(qiáng)于世界者必盛于海洋海洋是座超級藥庫2023/12/113.年11月18日星期二海洋環(huán)境：高鹽、高壓、缺氧、缺少光照。

海洋生物,在其生長和代謝過程中,產(chǎn)生并積累了大量具有特殊化學(xué)結(jié)構(gòu)并具特殊生理活性和功能的物質(zhì)。1/2以上的物質(zhì)具有抗腫瘤、抗菌、抗艾滋病、抗病毒、抗凝血、抗老年癡呆癥、防治心血管疾病、延緩衰老及免疫調(diào)節(jié)功能等藥理活性。濃度甚微、毒副作用低2023/12/114.年11月18日星期二海洋生物有天然自衛(wèi)、抵抗疾病的能力。

海洋中豐富多樣的生物物種，無論大小、軟硬、抑或速度快慢，都能生存下來。身上充滿生物活性分子、利用化學(xué)方式保護(hù)自己的海洋物種，很可能蘊(yùn)含著豐富的藥物資源，其開發(fā)價(jià)值不可估量。

柳珊瑚2023/12/115.年11月18日星期二

海洋藥物marinemedicament是指以海洋生物及礦產(chǎn)資源為藥源，運(yùn)用現(xiàn)代科學(xué)方法和技術(shù)制得的有效藥物。

海洋藥物是天然藥物的重要來源，包括海洋植物藥、海洋動(dòng)物藥和海洋礦物藥。Defincion2023/12/116.年11月18日星期二

拓寬尋找新藥的途徑迫在眉睫藥物失去作用的速度=科學(xué)家發(fā)現(xiàn)新藥的速度差不多海洋是人類賴以生存與發(fā)展的資源寶庫，人類社會(huì)正在以全新的姿態(tài)向海洋進(jìn)軍，國際海洋競爭日趨激烈。

人類生存和可持續(xù)發(fā)展的三大問題：人口劇增、資源匱乏、環(huán)境惡化2023/12/117.年11月18日星期二

前些年制約海洋藥物的發(fā)展的原因：海洋藥物采集不易

生物活性物質(zhì)含量低微藥源問題成為限制海洋藥物發(fā)展的主要瓶頸2023/12/118.年11月18日星期二向海洋要藥的原因：癌癥、艾滋病、心腦血管疾病，病毒性疾病等各種疾病對人類健康構(gòu)成了嚴(yán)重威脅?，F(xiàn)有藥物效果不理想的情況?？茖W(xué)技術(shù)的快速發(fā)展2023/12/119.年11月18日星期二研究與開發(fā)產(chǎn)業(yè)化現(xiàn)代生物技術(shù)生物活性物質(zhì)的分離和提取技術(shù)快速分子篩選技術(shù)微量化合物結(jié)構(gòu)測定技術(shù)現(xiàn)代藥物制劑技術(shù)和現(xiàn)代海洋科學(xué)技術(shù)等學(xué)科領(lǐng)域的發(fā)展2023/12/1110.年11月18日星期二21世紀(jì)是海洋世紀(jì)

海洋藥物開發(fā)是競爭的熱點(diǎn)之一

許多沿海國家紛紛投入巨資，研究開發(fā)海洋藥物。20世紀(jì)末以來，對海洋天然產(chǎn)物的研究進(jìn)入了穩(wěn)定的快速發(fā)展期。

目前每年發(fā)表的論文有500～600篇，發(fā)現(xiàn)新結(jié)構(gòu)化合物1000種左右。2023/12/1111.年11月18日星期二海洋藥物研究現(xiàn)狀構(gòu)建新的生物篩選技術(shù)發(fā)掘新的海洋生物資源的研究海洋生物活性成分的研究開展海洋化學(xué)生態(tài)學(xué)研究2023/12/1112.年11月18日星期二表1已發(fā)現(xiàn)的天然活性產(chǎn)物主要結(jié)構(gòu)類型及其生物來源生物活性作用主要結(jié)構(gòu)類型主要生物來源抗腫瘤核苷類、酰胺類、聚醚類、萜類、大環(huán)內(nèi)酯類、肽類海綿、海鞘、軟珊瑚、柳珊瑚、海兔、苔蘚蟲抗心血管疾病萜類、多糖類、高不飽和脂肪酸類、喹啉酮類、肽類、核苷類海藻、魚類、海綿、珊瑚抗病毒萜類、核苷類、生物堿類多糖類、雜環(huán)類、脂肪酸類、糖酯類、丙烯酸類、苯酚類、溴苯酚類海綿、珊瑚、海鞘、海藻抗菌、抗炎吲哚類、酮類、多糖類、多肽類、N-糖苷類、β-胡蘿卜素類細(xì)菌、真菌、海藻、珊瑚、海綿鎮(zhèn)痛、神經(jīng)毒氨基酸類、脂肪酸類、生物堿類、皂苷類、萜類、大環(huán)內(nèi)酯類、聚醚類、肽類、蛋白質(zhì)類微藻、魚類、貝殼、棘皮動(dòng)物2023/12/1113.年11月18日星期二抗腫瘤藥物膜海鞘素DidemninB第一個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的抗癌海洋藥物2023/12/1114.年11月18日星期二

阿糖胞苷(Cytarabine)：第一個(gè)人工合成的海綿尿苷類抗嘧啶藥物。主治：急性白血病及消化道癌2023/12/1115.年11月18日星期二Ecteinascidin743：來源：加勒比海鞘seasquirt主治：肺癌和皮膚癌

抗腫瘤藥物2023/12/1116.年11月18日星期二草苔蟲素（大環(huán)酯化合物）來源：草苔蟲海兔毒素（肽）來源：海兔主治：白血病、乳腺癌（均進(jìn)入Ⅱ期臨床美國Pettit研究小組）抗腫瘤藥物2023/12/1117.年11月18日星期二抗腫瘤藥物環(huán)肽化合物來源：被囊動(dòng)物Trididemnum作用：抗白血病和黑色素瘤活性。2023/12/1118.年11月18日星期二昆布多糖、海帶多糖等8種多糖制成的復(fù)方海藻多糖是很好的抗癌中藥制劑。海力特（多糖類藥物）來源：海洋昆布和麒麟菜主治：慢性乙肝和各種腫瘤抗腫瘤藥物2023/12/1119.年11月18日星期二神經(jīng)系統(tǒng)藥物和心血管系統(tǒng)藥物螺旋藻類主治：高血脂和動(dòng)脈粥樣硬化海洋生物毒素：海洋天然產(chǎn)物的重要組成部分海洋生物活性物質(zhì)中研究進(jìn)展最迅速的領(lǐng)域結(jié)構(gòu)特異、活性廣泛且活性強(qiáng)2023/12/1120.年11月18日星期二海洋毒素

芋螺毒素：種類多，結(jié)構(gòu)復(fù)雜，毒性強(qiáng)，作用快，臨床上用作特異診斷試劑，作為鎮(zhèn)痛藥療效確切，不成癮。

ω-芋螺毒素MVIIA，用于癌癥、愛滋病晚期的頑痛治療，成本比鴉片類止痛劑大大降低，它比常用麻醉藥強(qiáng)萬倍以上。α-芋螺毒素在小細(xì)胞肺癌的治療中顯示極好的應(yīng)用前景。2023/12/1121.年11月18日星期二海洋毒素

河豚毒素：較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛劑（可代替嗎啡、杜冷丁等治療神經(jīng)痛）

聚醚類毒素PTX（巖沙海葵毒素）

、CTX（西加毒素）、MTX（刺尾魚毒素）：強(qiáng)抑癌，高強(qiáng)心（已成為新藥開發(fā)的特殊模式結(jié)構(gòu)）

多肽類海葵毒素：強(qiáng)心藥物的重要先導(dǎo)化合物2023/12/1122.年11月18日星期二海洋毒素

水母毒素medusocongestin：心血管藥、神經(jīng)分子生物學(xué)

頭足毒素cephalopodiumtoxins（也稱章魚毒素）：抗心絞痛

海膽毒素和海蛇毒素：心血管、抗血栓藥2023/12/1123.年11月18日星期二抗菌、抗病毒類藥物

頭孢菌素來源：頂頭孢霉真菌（第一次世界大戰(zhàn)后，從意大利海岸污水中發(fā)現(xiàn)的）半合成頭孢菌素類抗生素抗生素：氨基糖苷8510–I，小諾霉素2023/12/1124.年11月18日星期二抗菌、抗病毒類藥物阿拉伯糖苷Ara2A(arabinoside)1955年FDA批準(zhǔn)了第一個(gè)抗病毒海洋藥物治療人眼皰疹感染2023/12/1125.年11月18日星期二抗菌、抗病毒類藥物Avarol/Avarone來源：貪婪倔海綿抑制HIV的復(fù)制（在體外w=0.1μg/L），對正常細(xì)胞無細(xì)胞毒活性。

2023/12/1126.年11月18日星期二peyssonolsA、B海藻Peyssondiasp.的代謝產(chǎn)物抑制HIV1、2型逆轉(zhuǎn)錄酶的作用，有望成為新的抗愛滋病毒藥物?？咕?、抗病毒類藥物2023/12/1127.年11月18日星期二抗菌、抗病毒類藥物

紅海海綿中的Toximsol：抑制多種病毒逆轉(zhuǎn)錄酶

對大量的海洋動(dòng)物提取物進(jìn)行抗細(xì)菌和抗病毒試驗(yàn)表明，鮑魚、牡蠣、硬殼蛤和某些腹足動(dòng)物提取物中的大分子化合物，在體內(nèi)、體外均顯示出抗菌和抗病毒活性。2023/12/1128.年11月18日星期二消炎鎮(zhèn)痛及消化系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)的藥物

氨基葡萄糖硫酸酯鹽來源：甲殼質(zhì)中水解的單糖產(chǎn)物作用：骨關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕痹痛、腰酸腿痛、跌打損傷、傷筋動(dòng)骨2023/12/1129.年11月18日星期二Manoalide從海洋天然產(chǎn)物中分離的最引人注目的活性成分磷酸酯酶A2抑制劑典型的抗炎劑消炎鎮(zhèn)痛及消化系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)的藥物2023/12/1130.年11月18日星期二消炎鎮(zhèn)痛及消化系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)的藥物海星皂苷(AsterosaponinA,B)來源：多棘海盤車(Asteriasamurensis)總皂苷（胃可安）來源：羅氏海盤車(A.rollentoni)“海洋胃藥”主治：胃潰瘍，已應(yīng)用于臨床。海螵蛸具有止血、制酸吞酸、劍瘡等功效。

2023/12/1131.年11月18日星期二海星皂苷(AsterosaponinA,B)2023/12/1132.年11月18日星期二消炎鎮(zhèn)痛及消化系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)的藥物Epibatidin來源：南美厄瓜多爾蛙(epipedobatestridcolor)毒素半合成化合物作用：鎮(zhèn)痛Ⅱ期臨床美國Abbott公司2023/12/1133.年11月18日星期二消炎鎮(zhèn)痛及消化系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)的藥物IB–367來源：動(dòng)物白血細(xì)胞抗微生物肽先導(dǎo)化合物主治：口腔粘膜炎美國IntraBioticsⅢ期臨床2023/12/1134.年11月18日星期二消炎鎮(zhèn)痛及消化系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)的藥物Methopterosin來源：Pseudopterogorgiaelisabethae作用：抗炎Ⅰ期臨床2023/12/1135.年11月18日星期二小結(jié)海洋天然產(chǎn)物：可直接作為藥用資源作為新藥研究的結(jié)構(gòu)模式，提供有用的化學(xué)信息。2023/12/1136.年11月18日星期二國外海洋藥物研究概況

90年代以來，許多沿海國家都加緊開發(fā)海洋，把利用海洋資源作為基本國策。美、日、英、法、俄等國家分別推出包括開發(fā)海洋微生物藥物在內(nèi)的“海洋生物技術(shù)計(jì)劃”“海洋藍(lán)寶石計(jì)劃”“海洋生物開發(fā)計(jì)劃”等，投入巨資發(fā)展海洋藥物及海洋生物技術(shù)。2023/12/1137.年11月18日星期二

近年來，走在世界生物制藥前列的美國、日本和歐盟等發(fā)達(dá)國家不斷加強(qiáng)海洋藥物研究的經(jīng)費(fèi)投入。1967年在美國召開了首次海洋藥物國際學(xué)術(shù)討論會(huì)。美國國家研究委員會(huì)每年用于海洋藥物研究的經(jīng)費(fèi)為5000多萬美元。1988年，日本就設(shè)立了海洋生物技術(shù)研究所，并投資10億日元建立兩個(gè)藥物實(shí)驗(yàn)室。日本海洋生物技術(shù)研究院及日本海洋科學(xué)技術(shù)中心每年用于海洋藥物研究開發(fā)的經(jīng)費(fèi)約為1億多美元。

2023/12/1138.年11月18日星期二法國、瑞士等國也先后建立了有關(guān)海洋藥物的研究機(jī)構(gòu)。歐盟國家強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合，于1989年制定了海洋科學(xué)和技術(shù)計(jì)劃，每年用于海洋藥物開發(fā)研究的經(jīng)費(fèi)約為1億多美元，由歐洲8個(gè)國家的19個(gè)海洋生物科研機(jī)構(gòu)共同承擔(dān)，主要尋找抗癌和抗艾滋病的海洋藥物。2023/12/1139.年11月18日星期二

反映海洋天然產(chǎn)物研究最高學(xué)術(shù)水平的會(huì)議——《國際海洋天然產(chǎn)物研討會(huì)》(InternationalSympozsiumonMarineNaturalProducts)

歐共體制定——海洋科學(xué)和技術(shù)(MarineSciencesandTechnology簡稱MAST)計(jì)劃（強(qiáng)-強(qiáng)聯(lián)合策略）2023/12/1140.年11月18日星期二

迄今為止，科學(xué)家已經(jīng)從海葵、海綿、腔腸動(dòng)物、被囊動(dòng)物、棘皮動(dòng)物和微生物體內(nèi)分離和鑒定了新型化合物3000多種，截至2000年，全世界范圍內(nèi)已從海洋動(dòng)植物及微生物中分離得到的新型化合物有10000多種，其中申請專利的化合物有200余種。2023/12/1141.年11月18日星期二Table2Majormarinedrugsunderclinicaltrialsintheworld來源化合物名稱作用臨床階段海綿AgelasmauritianusKRN700抗癌I海綿PetrosiacontignataIPL-567抗炎I海綿PetrosiacontignataIPL512602抗炎/哮喘II海綿Discodermiadissolutediscodermolide抗癌I海綿Siphonochalinasp.HTI286抗癌I海綿JaspisdigonoxeaLAF389抗癌I海蛤蝓Dolabellaauriculariadolastain10抗癌II海蛤蝓DolabellaauriculariaLU103793抗癌II海蛤蝓DolabellaauriculariaILX651抗癌I海蛤蝓Dolabellaauriculariacemadotin抗癌II2023/12/1142.年11月18日星期二來源化合物名稱作用臨床階段海蛤蝓/海藻Elysiarufescens/Bryopsissp.kahalalideF抗癌I海鞘Ecteinascidiaturbinataecteinascidin743抗癌III海鞘Aplidiumalbicansaplidine抗癌II軟珊瑚Pseudopterogorgiaelisabethaemethopterosin抗炎/創(chuàng)傷I軟珊瑚PseudopterogorgiaelisabethaeOAS1000抗炎/創(chuàng)傷I/II芋螺Conusmagusziconotide鎮(zhèn)痛III芋螺ConusmagusAM336鎮(zhèn)痛I/II芋螺Conusmagusbryostain1抗癌II紐蟲AmphiponuslactifloreusGTS-21抗精神分裂癥I/II鯊魚Squalusacanthiassqualaminelactate抗癌II2023/12/1143.年11月18日星期二國內(nèi)海洋藥物研究現(xiàn)狀

自1978年全國科技大會(huì)上關(guān)美君教授“向海洋要藥”提案及后來提出了“開發(fā)海洋湖沼資源，創(chuàng)建中國藍(lán)色藥業(yè)”的戰(zhàn)略設(shè)想,海洋藥物的科研、教學(xué)機(jī)構(gòu)，創(chuàng)辦了學(xué)術(shù)組織和海洋藥物專業(yè)刊物，取得了一批重大科研成果和創(chuàng)新藥物。

2023/12/1144.年11月18日星期二“九五”期間，中國海洋藥物發(fā)展較快，形成了以青島為主，帶動(dòng)其他沿海城市并重的蓬勃發(fā)展的新局面。

目前，國內(nèi)沿海省市都相繼建立了研究機(jī)構(gòu)，有數(shù)千名科研人員從事海洋藥物及海洋生物工程制品的研究與開發(fā)。1996年，中國正式啟動(dòng)了海洋“863”計(jì)劃，將海洋生物技術(shù)和海洋藥物的研究與開發(fā)列為重點(diǎn)課題。2023/12/1145.年11月18日星期二經(jīng)過多年的努力，中國海洋藥物的研究與開發(fā)在一些項(xiàng)目上已經(jīng)取得了可喜的成效，發(fā)現(xiàn)了一批新型抗艾滋病、抗腫瘤和抗動(dòng)脈粥樣硬化的海洋藥物。中國海洋生物醫(yī)藥研發(fā)在豐厚的海洋資源支持下，前景光明。2008－海洋前沿技術(shù)論壇2023/12/1146.年11月18日星期二表3國內(nèi)已應(yīng)用于臨床的海洋藥物藥物名稱來源主要成分結(jié)構(gòu)類型臨床功效藻酸雙酯鈉海洋褐藻多糖硫酸酯抗凝血、降低血粘度、降血脂甘糖酯海洋褐藻低分子多糖抗凝血、抗血栓、降血脂海力特昆布、麒麟菜多糖硫酸酯免疫調(diào)節(jié)、保肝、治肝炎降糖寧海藻復(fù)方多糖降血糖螺旋藻螺旋藻脂肪酸、多糖、β-胡蘿卜素等治療高脂血癥,延緩動(dòng)脈粥樣硬化,增強(qiáng)免疫力甲殼胺蝦、蟹甲殼聚糖(甲殼胺)促進(jìn)創(chuàng)傷愈合魚油烯康深海魚類不飽和脂肪酸降低血粘度、降血脂、降血壓、抑制血栓形成海昆腎喜海洋褐藻多糖硫酸酯用于各種腎病河豚毒素河豚喹唑啉類鎮(zhèn)痛、局麻、解痙2023/12/1147.年11月18日星期二？海洋藥物研究開發(fā)趨勢2023/12/1148.年11月18日星期二海洋生物功能基因組技術(shù)海洋化學(xué)生態(tài)學(xué)方法高通量篩選細(xì)胞培養(yǎng)生物活性物質(zhì)的分離純化生物技術(shù)海洋藥物產(chǎn)業(yè)化的主導(dǎo)技術(shù)和關(guān)鍵手段2023/12/1149.年11月18日星期二2023/12/1150.年11月18日星期二宏觀調(diào)控產(chǎn)業(yè)孵化基地我國海洋藥物研發(fā)的策略2023/12/1151.年11月18日星期二投入大、風(fēng)險(xiǎn)大、難度大、周期長2023/12/1152.年11月18日星期二組合化學(xué)高通量篩選充分發(fā)揮藥物的療效降低藥物的不良反應(yīng)2023/12/1153.年11月18日星期二策略:搶先、合理設(shè)防、壟斷、防衛(wèi)、防御、技術(shù)儲(chǔ)備2023/12/1154.年11月18日星期二海納百川，取則行遠(yuǎn)2023/12/1155.年11月18日星期二與海洋藥物有關(guān)的期刊著作[1]劉永梅,黃澤波.海洋生物藥物研究進(jìn)展.[A]2007年全國生化與生物技術(shù)藥物學(xué)術(shù)年會(huì)論文集[C],2007.[2]王長云,耿美玉,管華詩.海洋藥物研究進(jìn)展與發(fā)展趨勢[J].中國新藥雜志,2005,(03).[3]王淑民,管華詩.海洋藥物的研究進(jìn)展[J].中國海洋藥物,2006,(06).2023/12/1156.年11月18日星期二[4]卞俊.國內(nèi)外海洋藥物研究進(jìn)展與展望[J].海軍醫(yī)學(xué)雜志,2007,(01).[5]黃美珍,李志棠.海洋藥物研究開發(fā)趨勢[J].福建水產(chǎn),2006,(03).[6]許實(shí)波.海洋生物制藥[M].第二版.北京:化學(xué)工業(yè)出版社,2007年.2023/12/1157.年11月18日星期二[1]ProkschP,EdradaRA,EbelR.Drugsfromtheseacurrentstatusandmicrobiologicalimplications[J].Appl.MicrobBiotechnol,2002,59(4):125.[2]

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