侵襲性真菌病

侵襲性真菌病早期診斷與治療1整理課件侵襲性真菌病的流行病學資料侵襲性真菌病的高危因素實驗室檢查侵襲性真菌病的臨床診斷侵襲性真菌病的治療2整理課件近年來，隨著惡性腫瘤、免疫缺陷病、各類移植患者增多以及廣譜抗生素的長期應用、體內留置導管增多等因素影響，國內外IFD發(fā)生率呈逐年上升趨勢，死亡率亦居高不下。

3整理課件比較有影響的國內指南2006年?中華內科雜志?“侵襲性肺部真菌感染的診斷標準與治療原那么〔草案〕〞2007年?中華內科雜志?“血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷與治療指南〔修訂版〕〞2007年中華醫(yī)學會重癥學分會的“重癥患者侵襲性真菌感染的診斷與治療指南〞2007年?中華結核和呼吸雜志?“肺真菌病診斷和治療專家共識〞4整理課件國外指南2021年歐洲癌癥研究和治療組織/侵襲性真菌感染協(xié)作組和美國國立變態(tài)反響和感染病研究院真菌病研究組〔EORCT/MSG〕的“侵襲性真菌病修訂定義〞2021年美國感染性疾病學會〔IDSA〕的“曲霉病診治指南〞2021年IDSA的“念珠菌病診治指南〞5整理課件侵襲性真菌病

〔InvasivefungaldiseaseIFD〕既往稱侵襲性真菌感染〔IFI〕，指真菌直接侵犯〔非寄生、過敏和毒素中毒〕深部組織，引起病理損害的疾病。是院內感染常見的類型之一。6整理課件侵襲性肺真菌病

〔InvasivepulmonaryfungaldiseaseIPFD〕國內指南將其分為原發(fā)性和繼發(fā)性2種類型：原發(fā)性是指免疫功能正常者發(fā)生的肺真菌病，如肺隱球菌病、組織胞漿菌病等；繼發(fā)性指免疫功能受損者發(fā)生的肺真菌病，如肺曲霉菌病、肺念珠菌病和肺孢子菌病等。7整理課件真菌廣泛存在于自然界的土壤、水、空氣和有機物中。按菌落形態(tài)分為：霉菌〔曲霉和毛霉〕、酵母〔念珠菌和隱球菌〕和雙相型真菌〔組織胞漿菌、球孢子菌和副球孢子菌〕三大類，按感染部位分為：淺部致病菌和深部致病菌，按其致病性分為：條件致病菌和致病菌兩類。

CandidaAspergillus8整理課件淺部真菌病：是指皮膚角蛋白組織〔包括角質層、甲板、毛發(fā)等〕感染，深部真菌病：指累及皮膚、皮下組織，甚至全身組織和器官感染，后者亦稱為播散性感染，預后多嚴重。引起深部真菌病的條件致病菌包括：念珠菌、曲霉菌、隱球菌、毛霉菌等；致病性真菌主要有：組織胞漿菌、球孢子菌、皮炎芽生菌、足癬菌、孢子絲菌等。

9整理課件

念珠菌屬仍然是侵襲性真菌病最常見的病原真菌

侵襲性念珠菌病的歸因病死率高達47%念珠菌病處理臨床實踐指南美國感染病學會--IDSA2021PappasPGetal.ClinicalInfectiousDiseases2021;48:503–35.10整理課件SCOPE(致病菌流行病學調查和控制),

1995-2001;2652例患者

凝固酶陰性葡萄球菌腸球菌金黃色葡萄球菌念珠菌大腸桿菌克雷伯氏菌腸桿菌假單胞菌發(fā)生率%30141198735死亡率%3334234535242836國外院內血行感染的發(fā)生率及死亡率

Wisplinghoffetal.ClinInfectDis2003;36:1103-1011整理課件白色念珠菌是念珠菌屬中最主要的病原體1.粟芳等。中華醫(yī)院感染學雜志。2006，16〔4〕：445-447。2004年6月-2005年3月期間，北京朝陽醫(yī)院對350株深部真菌感染標本別離鑒定結果1312整理課件非白念、曲霉等其它真菌的檢出率逐年增加1、BassettiMetal.BMCinfectdis.2006;6:21-27.2、PfallerMAetal.JClinMicrobiol.2007;45:1735-1745.3、MeerssemanWetal.AmJRespirCritCareMed.2004;170:621-625.近年來，非白色念珠菌的檢出率呈逐年增加趨勢1新型隱球菌是最常見的非念珠菌屬類酵母菌，其檢出率達33%2曲霉感染的發(fā)病率遠高于臨床實際所見3發(fā)病率(%)發(fā)病率*尸檢檢出率*127/185027/46百分率(%)13整理課件1980-1997年美國侵襲性真菌感染的死亡率.McNeilMMetal.ClinInfectDis.2001；33：641-647.19811986199119960.00.60.40.2每100,000人群的死亡率曲霉菌其它真菌念珠菌侵襲性曲霉菌病死亡率逐年上升14整理課件侵襲性真菌病的流行病學資料侵襲性真菌病的高危因素實驗室檢查侵襲性真菌病的臨床診斷侵襲性真菌病的治療15整理課件侵襲性真菌病主要高危因素念珠菌感染高危因素曲霉、念珠菌感染高危因素曲霉菌感染高危因素中心靜脈插管廣譜抗生素的使用外科手術多部位念珠菌定植糖尿病長時間激素治療血液惡性腫瘤COPD多器官功能衰竭嚴重粒細胞缺乏器官移植免疫功能低下者入住ICU16整理課件美國器官移植真菌感染率(1998)

腎移植：0-20%

肝移植：4-42%胰腺移植：6-38%心肺移植：10-35%

小腸移植：33-53%17整理課件中性粒細胞減少癥：中性粒細胞絕對數減少與持續(xù)時間是真菌侵入的主要因素，在中性粒細胞減少并靜脈營養(yǎng)支持的病人中,大約有60%發(fā)生真菌感染。

18整理課件長期使用廣譜抗生素：已證實大局部的真菌血癥患者主要致病因素是大量使用廣譜抗生素。宿主粒細胞吞噬功能下降，胃腸道菌群失調，念珠菌大量繁殖，抗生素使用≥7天，聯(lián)合使用3種或3種以上抗生素，ICU的病人，使用抗生素后平均13.5天，泌尿系統(tǒng)可發(fā)生光滑念珠菌感染。

19整理課件體內留置導管：包括：中心靜脈插管、氣管插管、氣管切開、導尿管等。破壞皮膚粘膜屏障的保護作用；損傷血管內皮，增加念珠菌的附著時機，營養(yǎng)液輸入會促進念珠菌生長。

20整理課件外科手術腹部大手術可以破壞胃腸道粘膜屏障，使真菌容易侵入血循環(huán)系統(tǒng)和器官。破壞腸道運動，導致腸道內念珠菌大量繁殖，增加念珠菌血癥的發(fā)病時機。腹部大手術后3周內約有25%的患者發(fā)生念珠菌血癥。二度或三度燒傷或燒傷面積＞50%心臟手術(人工心臟瓣膜換瓣)

21整理課件長期住院、ICU的危重病人：目前研究發(fā)現(xiàn)：病人平均住院時間為18天,易發(fā)生念珠菌血癥。70%的真菌感染病人有屢次住院史。病情危重，機體免疫功能下降，多種因素可導致真菌感染。在ICU病房念珠菌是第四位常見的病源菌。

22整理課件侵襲性真菌病的流行病學資料侵襲性真菌病的易感因素實驗室檢查侵襲性真菌病的臨床診斷侵襲性真菌病的治療23整理課件實驗室檢查直接鏡檢〔涂片〕及培養(yǎng)：標本分為無菌〔血液、胸液、經皮穿刺標本〕、污染〔痰、咽拭子、無保護的纖支鏡標本〕兩種。組織病理：“金標準〞血清抗體檢測：用于后期或回憶性診斷血清抗原檢測：最常用的是1,3-β-D葡聚糖抗原〔G試驗〕和曲霉半乳甘露聚糖抗原〔GM〕，還有隱球菌莢膜多糖抗原等。分子生物學方法：實時PCR技術檢測血液、BALF中曲霉特異性DNA片段，有較好敏感性和特異性。但假陽性較高。

24整理課件直接鏡檢對于念珠菌，如可見大量菌絲，有診斷價值，但應除外不產生假菌絲的光滑念珠菌。對于隱球菌性腦膜炎，通過腦脊液墨汁涂片鏡檢可迅速診斷。25整理課件真菌培養(yǎng)對于念珠菌，無菌部位標本培養(yǎng)陽性有診斷價值；開放部位標本培養(yǎng)陽性需結合直接鏡檢結果，如直接鏡檢未見假菌絲，那么需慎重考慮。曲霉菌，BALF及無菌部位標本培養(yǎng)陽性有診斷價值；痰培養(yǎng)陽性意義不大。26整理課件組織病理檢查病理組織中發(fā)現(xiàn)真菌是診斷真菌感染的“金標準〞，但病理陰性并不能排除真菌感染，且病理不能完全明確真菌類型，而必須同時行培養(yǎng)鑒定。近年有研究結果說明，免疫組化可準確鑒定組織中真菌類別。27整理課件抗原檢測1,3-β-D葡聚糖抗原檢測〔G試驗〕：1,3-β-D葡聚糖是真菌細胞壁成分，檢測標本為血液、腦脊液及BALF。隱球菌除外。曲霉半乳甘露聚糖抗原檢測〔GM試驗〕：半乳甘露聚糖是曲霉細胞壁的成分之一，對于曲霉感染有較好的特異性和敏感性。尤其動態(tài)監(jiān)測較單次檢測意義更大。隱球菌莢膜多糖抗原：對于早期診斷隱球菌感染甚為重要。28整理課件影像學檢查CT表現(xiàn)：多種多樣，特異性差，肺念珠菌病以實變、滲出為主，肺曲霉菌病多表現(xiàn)為暈輪征及新月征，以空洞多見。29整理課件曲霉菌肺炎X線表現(xiàn)念珠菌肺炎X線表現(xiàn)30整理課件肺念珠菌病典型的X線表現(xiàn)：

支氣管肺炎型特點：密度高、界限相對清、沿支氣管分布

31整理課件典型曲霉菌病的影像表現(xiàn)：早期結節(jié)實變影并有暈輪征，后肺實變區(qū)液化、空洞，或新月征32整理課件目前診斷方法的優(yōu)點診斷方法優(yōu)點培養(yǎng)可區(qū)分曲霉和其它絲狀真菌組織病理學可獲取明確的曲霉病診斷證據CT檢查暈輪征、空氣-新月征等有助于早期診斷GM試驗是診斷侵襲性曲霉病的替代指標是建立早期診斷的有效輔助檢查，尤其適用于存在高危因素患者的篩查G試驗可早期檢出侵襲性真菌感染PCR檢測有較好的前景WalshTJetal.ClinInfectDis.2021;46:327-60.33整理課件存在的問題診斷方法存在問題培養(yǎng)血培養(yǎng)作用有限，某些播散性感染常常為假陽性全身使用抗真菌治療或其它原因易導致假陰性組織病理學需侵入性手段獲取標本全身使用抗真菌治療或其它原因易導致假陰性CT檢查其它某些真菌或細菌感染也有可能出現(xiàn)相似征象GM試驗有一定假陽性G試驗對曲霉不具特異性有一定假陽性PCR檢測目前方法尚未標準化，尚在研究階段WalshTJetal.ClinInfectDis.2021;46:327-60.34整理課件診斷面臨的問題眾多方法用于診斷深部真菌感染，但各方法均存在不同程度缺陷多種方法用于診斷曲霉感染，但對念珠菌感染目前尚無有效方法35整理課件目前組織活檢、無菌部位體液培養(yǎng)是真菌感染確診的金標準。綜合宿主、臨床特征、微生物學及組織病理學等因素也可作為診斷真菌感染的依據。影像學CT檢查及血清學抗原檢測在早期診斷方面有重要意義。36整理課件侵襲性真菌病的流行病學資料侵襲性真菌病的易感因素實驗室檢查侵襲性真菌病的臨床診斷侵襲性真菌病的治療37整理課件侵襲性肺真菌病的診斷宿主因素臨床特征微生物學檢查組織病理學

臨床診斷IFD時要充分結合宿主因素，除外其他病原體所致的肺部感染或非感染性疾病。38整理課件IFD診斷因素宿主因素臨床特征微生物學檢查組織病理學39整理課件宿主因素外周血中性粒細胞減少:中性粒細胞計數＜0.5×109/L,且持續(xù)>10d；體溫＞38℃或＜36℃，并伴有以下情況之一：①之前60d內出現(xiàn)過持續(xù)的中性粒細胞減少〔>10d〕；②之前30d內曾接受或正在接受免疫抑制劑治療；③有侵襲性真菌感染病史；④患有艾滋病；⑤存在移植物抗宿主病的病癥和體征；⑥持續(xù)應用類固醇激素3周以上；⑦有慢性根底疾病，或外傷、手術后長期住ICU，長期使用機械通氣，體內留置導管，全胃腸外營養(yǎng)和長期使用廣譜抗生素治療等。40整理課件IFD的診斷因素宿主因素臨床特征微生物學檢查組織病理學41整理課件臨床特征：主要特征：⑴侵襲性肺曲霉感染的胸部X線和CT影像學特征為：早期出現(xiàn)胸膜下密度增高的結節(jié)實變影，數天后病灶周圍可出現(xiàn)暈輪征，約1015d后肺實變區(qū)液化、壞死，出現(xiàn)空腔陰影或新月征；⑵肺孢子菌肺炎的胸部CT影像學特征為：兩肺出現(xiàn)毛玻璃樣肺間質病變征象，伴有低氧血癥。次要特征：⑴肺部感染的病癥和體征；(2)影像學出現(xiàn)新的肺部浸潤影；(3)持續(xù)發(fā)熱96h，經積極的抗菌治療無效。肺念珠菌病較典型的臨床表現(xiàn)：痰呈膠凍狀、粘稠、可抽出長絲，偶帶血絲。42整理課件IFD的診斷因素宿主因素臨床特征微生物學檢查組織病理學43整理課件

微生物學檢查：合格痰液經直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲，真菌培養(yǎng)2次陽性；BALF經直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲，真菌培養(yǎng)陽性；合格痰液或BALF直接鏡檢或培養(yǎng)新生隱球菌陽性；BALF或痰液中發(fā)現(xiàn)肺孢子菌包囊、滋養(yǎng)體或囊內小體；血液標本GM〔ELISA〕檢測連續(xù)2次陽性；血液標本G試驗連續(xù)2次陽性；血液、胸液標本隱球菌抗原陽性。

血液標本真菌抗體測定作為疾病動態(tài)監(jiān)測指標有臨床意義，但不能用于早期診斷。血液標本各種真菌PCR測定方法，包括二步法、巢式和實時PCR技術，雖然靈敏度高，但容易污染，其臨床診斷價值有待進一步研究。44整理課件IFD的診斷因素宿主因素臨床特征微生物學檢查組織病理學45整理課件組織病理學

可經支氣管鏡肺活檢、經皮肺活檢及開胸肺活檢等方法取得病理標本。病理染色對檢查結果甚為關鍵，有常規(guī)HE染色、PAS染色等。

46整理課件診斷IFD的三個級別

臨床診斷確診擬診47整理課件診斷IFD的三個級別

臨床診斷確診擬診48整理課件確診IFD至少符合1項宿主因素肺部感染的1項主要或2項次要臨床特征及以下1項微生物學或組織病理學依據49整理課件確診IFD的微生物學或組織病理學依據霉菌：肺組織標本檢出菌絲或球形體，并發(fā)現(xiàn)伴有相應的肺組織損害。肺組織標本、胸液或血液霉菌培養(yǎng)陽性。酵母菌肺組織標本檢出酵母菌細胞和〔或〕假菌絲。肺組織標本、胸液或血液酵母菌培養(yǎng)陽性，或經鏡檢發(fā)現(xiàn)隱球菌。肺孢子菌肺組織標本染色、支氣管肺泡灌洗液或痰液中發(fā)現(xiàn)肺孢子菌包囊、滋養(yǎng)體或囊內小體。50整理課件診斷IFD的三個級別

臨床診斷確診擬診51整理課件臨床診斷IFD至少符合1項宿主因素肺部感染的1項主要或2項次要臨床特征1項微生物學檢查依據52整理課件診斷IFD的三個級別

臨床診斷確診擬診53整理課件擬診IFD至少符合1項宿主因素肺部感染的1項主要或2項次要臨床特征54整理課件宿主因素臨床特征微生物學組織病理學確診＋＊＋＋△＋臨床診斷＋＋＋－擬診＋＋－－注：＊原發(fā)性者可無宿主因素，△肺組織、胸液、血液真菌培養(yǎng)陽性〔除外肺孢子菌〕診斷IFD的三個級別

55整理課件侵襲性真菌病的流行病學資料侵襲性真菌病的易感因素實驗室檢查侵襲性真菌病的臨床診斷侵襲性真菌病的治療56整理課件深部真菌感染防治策略高危患者擬診臨床診斷確診預防性治療經驗性治療早期治療目標性治療感染病程57整理課件早期治療可顯著降低患者死亡率P=0.0009采集血培養(yǎng)當天*采集血培養(yǎng)后1天*采集血培養(yǎng)后2天*采集血培養(yǎng)后≥3天*41.4%死亡率(%)*自首次陽性血培養(yǎng)的血標本采集后開始計時。KevinW.etal.ClinInfectDis.2006;43:25–31.58整理課件美國感染性疾病協(xié)會(IDSA)念珠菌病治療指南指出:

侵襲性念珠菌病缺乏早期確診工具有效預防和治療(包括經驗性治療)可能挽救更多患者生命應根據體外藥敏結果指導念珠菌病的治療預防和治療侵襲性念珠菌病的原那么中國衛(wèi)生部深部真菌感染治療原那么：抗真菌感染的療程一般為6－12周或更長59整理課件治療時機的掌握需要參考3個根本因素，即根底疾病種類與嚴重程度、臨床感染的緊迫性和嚴重性、肺真菌病的類型和診斷級別?？偟脑敲词羌纫盐障葯C，不失良機，又要防止過診和過治。如果經驗性治療5~7d仍無反響，那么及早停止經驗性治療，進一步尋找診斷依據。何禮賢.中華結核和呼吸雜志，2021，32：396-39860整理課件經驗性治療〔針對擬診患者治療〕時機到達擬診標準即開始抗真菌治療目的防止延誤治療導致病死率增加仍起局部預防作用更適用于以下人群〔同時滿足以下條件〕免疫損害不明原因發(fā)熱適當的廣譜抗生素治療無效抗真菌藥物的選擇對白念作用強且平安性較好的藥物61整理課件經驗性治療的合理性〔1〕念珠菌在高危病人中發(fā)病率高。〔2〕定殖還是侵襲性感染很難區(qū)別?！?〕肺部真菌感染的診斷〔確診〕有一定困難。〔4〕延遲治療可明顯增加死亡率。〔5〕經驗性用藥要求平安性相對較高。62整理課件早期治療〔針對臨床診斷的治療〕

時機：符合臨床診斷標準后刻不容緩的抗真菌治療

選擇藥物：針對病原學檢查結果63整理課件常用抗真菌藥物多烯類吡咯類丙烯胺類嘧啶類棘白菌素類64整理課件多烯類：包括制霉菌素、兩性霉素B1、制霉菌素：主要局部用藥，口服不易吸收。2、兩性霉素B：抗菌譜廣，但毒副作用大，目前，臨床應用少。取而代之為兩性霉素B脂質體。65整理課件吡咯類：包括咪唑類和三唑類衍生物1、咪唑類：代表藥有克霉唑、酮康唑、咪康唑、益康唑等。主要用于局部治療淺部真菌病。2、三唑類衍生物：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、拉夫康唑、泊沙康唑等。66整理課件氟康唑大量研究證實其有良好平安性、臨床療效及藥物動力學特征；有口服、靜脈、滴眼劑、陰道栓劑等多種劑型，口服吸收率達90%，可通過血腦屏障；主要用于治療念珠菌〔克柔除外〕、隱球菌、球孢子菌等，對酵母菌以外的其他真菌根本無抗菌活性。67整理課件伊曲康唑對酵母菌、曲霉和組織胞漿菌抗菌活性較好，對接合菌無效；口服、靜脈；可用于淺部和深部真菌病治療。用法：第1、2天，每天2次，每次200mg；第3天起，每天1次，每次200mg.68整理課件伏立康唑是氟康唑的衍生物廣譜抗菌活性，對多種曲霉和所有念珠菌均有較強的活性；可口服、靜脈；口服后絕對生物利用度約96%；首次給藥時第1天應給予首次負荷劑量，靜脈和口服之間可以進行序貫治療。組織分布廣泛，可通過血腦屏障。69整理課件丙烯胺類：主要有鹽酸特比奈芬和鹽酸萘替芬臨床上主要用于治療淺部真菌感染，如皮膚和指甲真菌感染，而不作為深部真菌感染的首選。70整理課件嘧啶類：5-氟胞嘧啶抗菌譜窄，主要作用于念珠菌、隱球菌和曲霉菌的敏感菌株，單用極易發(fā)生耐藥，與兩性霉素B和三唑類聯(lián)合可減少耐藥發(fā)生。71整理課件棘白菌素類：近年新上市的一類抗真菌藥，是1,3-β-D葡聚糖合成酶的抑制劑，主要破壞真菌細胞壁糖苷合成，為殺菌劑。目前有3個品種：卡泊芬凈、米卡芬凈和阿米芬凈。棘白菌素類藥物分子量大，故只有靜脈制劑，沒有口服制劑。隱球菌因不含1,3-β-D糖苷合成酶，故對棘