少動-強直綜合征(帕金森)診療規(guī)范2023版_第1頁
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胺能神經(jīng)元的變性脫失有關(guān)?!静∫蚺c發(fā)病機制】病因不明,可能與下列因素密切相關(guān)。1?遺傳因素約5%-10%的患者有家族史,a-突觸核蛋白基因位于4q21-q23,產(chǎn)生的a-突觸核蛋白(a-Synuclein)出現(xiàn)在路易(Lewy)小體中。它們分布在黑質(zhì)-紋狀體的多巴胺能細胞中,造成這些細胞死亡。Parkin、DJ-1、PINK-1、LRKK2、ATP13A2〔PLA2G6、GBA等帕金森病致病基因相繼被證實。環(huán)境因素80%以上帕金森病患者屬于散發(fā)病例。環(huán)境因素可能起重要作用。百草枯等環(huán)境毒物的接觸可以增加患帕金森病的風險。而吸煙、飲茶、咖啡因攝入和血清高尿酸鹽可使帕金森病發(fā)病風險降低。帕金森病的發(fā)病機制有以下幾種學(xué)說:線粒體功能障礙研究發(fā)現(xiàn),患者腦中黑質(zhì)部位線粒體呼吸鏈復(fù)合物I的活力顯著下降,該部位的神經(jīng)元在缺氧狀態(tài)下易發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng),且自由基增加,導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元變性丟失。氧化應(yīng)激患者黑質(zhì)紋狀體中,F(xiàn)e”含量增加,還原型谷胱甘肽缺乏,比。2不能被有效清除,生成大量有害的自由基,最終造成多巴胺能神經(jīng)元受損死亡。毒性蛋白質(zhì)聚集患者黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元胞質(zhì)內(nèi)Lewy小體中有多種蛋白聚集體(如a-突觸核蛋白等),這些錯誤折疊的蛋白過多積聚則對細胞產(chǎn)生毒性損害,引起氧化應(yīng)激增強和線粒體功能損傷,形成惡性循環(huán)。【病理】大腦外觀無明顯改變,切面顯示中腦黑質(zhì)、腦橋的藍斑及迷走神經(jīng)背核等處脫色,其中以黑質(zhì)最為顯著。光鏡下見黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元大量變性脫失,殘留神經(jīng)元胞質(zhì)內(nèi)有Lewy小體形成(a-突觸核蛋白是最主要的蛋白組分),是帕金森病最顯著的病理標志之一?!九R床表現(xiàn)】好發(fā)于50歲以上的中老年,但40歲前起病的青年型患者并不少見。男性稍多,起病緩慢,逐漸進展,癥狀常自一側(cè)上肢開始,逐漸擴展至同側(cè)下肢、對側(cè)肢體。靜止性震顫震顫常為首發(fā)癥狀,因肢體的促動肌與拮抗肌交替收縮引起,常從一側(cè)上肢遠端起病,典型者呈“搓丸樣”震顫。隨著病情的進展,可逐漸擴展至四肢;但上肢震顫通常比下肢明顯,先發(fā)病側(cè)比后出現(xiàn)的一側(cè)重,表現(xiàn)為明顯的不對稱性。動作遲緩(bradykinesia)此為最重要的運動癥狀,多因肌強直導(dǎo)致,表現(xiàn)為多種動作緩慢,隨意運動減少。重癥患者從臥床時翻身和從坐位起立均難以自行完成,系鞋帶、扣紐扣、洗臉、刷牙等感到困難??刹捎每焖佥喬鎰幼鳈z查出來?;颊呙娌勘砬榧∩賱?,面部表情缺乏,稱之為“面具臉”。因口、咽、舌和腭肌運動障礙使語速減慢、語調(diào)變低,嚴重時發(fā)音單調(diào)、重復(fù)言語、吐字不清。還可有流涎和吞咽困難。行走時雙上肢前后擺動減少或消失,走路拖步、步距變小,嚴重者起步困難,不能邁步,雙腳好像被粘在地上一樣,稱為“凍結(jié)步態(tài)”。而一旦邁步,就以較小的步伐向前沖,越?jīng)_越快,不能及時停步,稱為“慌張步態(tài)”。肌強直表現(xiàn)為伸肌和屈肌的張力同時增高。在關(guān)節(jié)做被動運動時,檢查者可感到肌張力始終保持一致,阻力均勻,類似彎曲軟鉛管的感覺,稱為“鉛管樣強直”。如果患者合并震顫,可感到在均勻阻力中出現(xiàn)斷續(xù)的停頓,如同齒輪轉(zhuǎn)動一般,則稱為“齒輪樣強直”。姿勢平衡障礙患者常呈現(xiàn)特殊的姿勢,稱為“屈曲體姿”,表現(xiàn)為頭部前傾,軀干俯屈,上臂內(nèi)收,肘關(guān)節(jié)屈曲,腕關(guān)節(jié)伸直,髓及膝關(guān)節(jié)均略彎曲。在疾病中晚期,大多數(shù)患者會岀現(xiàn)平衡困難,步態(tài)不穩(wěn)。非運動癥狀嗅覺減退、快動眼期睡眠行為障礙、抑郁、便秘、疼痛等?!驹\斷】根據(jù)本病有運動遲緩、震顫、肌強直三主征,結(jié)合“面具臉”、頭部前傾、軀干俯屈、行走時上肢無擺動及“慌張步態(tài)”、多巴制劑等藥物治療明顯改善等特征,有一定病程且表現(xiàn)典型的病例診斷往往并不困難。目前國際上主要應(yīng)用的是國際運動障礙疾病協(xié)會(MDS)帕金森病臨床診斷新標準(2015)(表23-6-1-1)。表23-6-1-1帕金森病臨床診斷標準(2015MDS)診斷標準診斷必須具備帕金森病(定義為運動遲緩,伴有靜止性震顫和肌強直其中一項)。一旦診斷為帕金森病:臨床確診為帕金森病要求:不含下列絕對排除標準注:*絕對排除標準:存在以下任何一項即可排除帕金森病。①小腦功能障礙;②下視不能,或向下垂直掃視減慢;③起病注:*絕對排除標準:存在以下任何一項即可排除帕金森病。①小腦功能障礙;②下視不能,或向下垂直掃視減慢;③起病5年內(nèi)有額顏葉癡呆證據(jù);④起病超過3年,帕金森病癥坎仍局限于下肢;⑤多巴胺受體阻斷劑或耗竭劑應(yīng)用史(劑量和時間均符合藥源性帕金森綜合征診斯);⑥中畫度病情,但對天劑量左旋多巴治療無效;⑦明確飾皮質(zhì)性感覺減退、失用或進行性失語;⑧突觸前多巴胺能系統(tǒng)的功館性神經(jīng)滲像學(xué)檢查結(jié)果正常;⑨其他可以解釋癥狀的病情。警示征象:①發(fā)病5年內(nèi)快速進展(需常規(guī)使用輪椅);②運動障礙5年或以上不進展(除非病情穩(wěn)定與洽療有關(guān));③早期延髓功能障礙;④不自主呼吸功能障礙(喘鳴等);⑤起病5年內(nèi)出現(xiàn)嚴重的自主神經(jīng)功能障礙;⑥起病3年內(nèi)反復(fù)跌倒;⑦起病10年內(nèi)出現(xiàn)過度的孤干前屈或手足攣縮;⑧起病5年仍未出現(xiàn)幀金森病常見的非運動癥狀;⑨無法解釋的錐體束征;⑩雙側(cè)對稱的帕金森病。支持性標準:①多巴蕨能藥物療效明確且顯著;②出現(xiàn)左旋多巴誘導(dǎo)的異動癥;③肢體不對稱性震顫;④有嗅覺喪失,或心臟間碘苯甲孤閃爍照相術(shù)(MIBG)顯示心臟存在失交感神經(jīng)支配。至少具備有兩條支持項*臨床診斷為很可能的帕金森病要求:不含絕對排除標準*;2-允許有警示征象",但不能超過2條,且必須有足夠的支持性標準”*抵消(1條警示征象須至少有1條支持性標準抵消,2條警示征象須至少有2條支持性標準抵消,不允許超過2條警示征象)腦功能顯像(見文末彩圖23-6-1-1)是診斷帕金森病的重 節(jié)多巴胺轉(zhuǎn)運體等。帕金森病患者顯示腦內(nèi)多巴胺轉(zhuǎn)運體要手段,采用PET或SPECT進行特定的放射性核素檢測基底 (DAT)減少對早期診斷、鑒別診斷及病情監(jiān)測有重要價值。圖23-6-1-118F-FP-CITPET顯像腦基底節(jié)多巴胺轉(zhuǎn)運體在帕金森患者中呈雙側(cè)基底節(jié)顯像不對稱,一側(cè)殼核量減少A.正常人雙側(cè)基底節(jié)兩個對稱的“逗號”形態(tài)完整;B.早期帕金森病患者;C.晚期帕金森病患者。圖23-6-1-2圖23-6-1-2原發(fā)性帕金森病的治療策略【鑒別診斷】特發(fā)性震顫除明顯的姿位性震顫外,無帕金森病的動作遲緩、肌強直等其他表現(xiàn)。多有家族史,飲酒常能緩解癥狀。進行性核上性麻痹表現(xiàn)為眼球垂直運動障礙、步態(tài)姿勢不穩(wěn)、平衡障礙、癥狀,但震顫不明顯,臨床癥狀對稱,軀干姿勢呈伸展位,對左旋多巴反應(yīng)差。多系統(tǒng)萎縮除帕金森病癥狀以外,還出現(xiàn)自主神經(jīng)功能障礙、錐體束征或小腦體征,病情進展快,對多巴制劑治療不敏感,MRI可見橋臂萎縮及腦橋“十字征”o【治療】帕金森病的治療原則:早診斷、早綜合治療、藥物為主、改善癥狀、延緩病程、提高生活質(zhì)量。(-)藥物治療鑒于長期用藥有大部分患者出現(xiàn)癥狀波動、異動等運動并發(fā)癥,故應(yīng)根據(jù)病情選擇藥物種類并及時調(diào)整劑量,從早期起即堅持“劑量逐漸增加”,盡可能以較小劑量達到較滿意的療效,可降低遠期運動并發(fā)癥的風險。原發(fā)性帕金森病的治療方案強調(diào)“個體化”原則,應(yīng)根據(jù)患者的具體情況選用不同的治療方法。綜合國內(nèi)多次討論和各家觀點列出圖23-6-1-2。多巴胺替代治療(1)多巴絲臍250':含左旋多巴200mg,節(jié)絲臍50mg。第一周用250'的半片,其后每隔1周,每日增加250,的半片,達到每日3~4次。以餐前l(fā)h或餐后1.5h應(yīng)用。(2)卡左雙多巴控釋片:含卡比多巴50mg,左旋多巴200mg,血濃度較平穩(wěn)。適用標準化療效減退、晨僵、晚上"關(guān)”期。抗膽堿能藥苯海索l~2mg/次、3次/d。適用震顫明顯的年輕患者。以lmg/次、3次/d為常用??捎幸暳δ:⒖诟筛弊饔?。閉角性青光眼禁用。多巴胺受體激動劑有普拉克索、毗貝地爾、羅匹尼羅、羅替高汀。毗貝地爾:初始劑量50mg/d,每天1次起始,酌情加量。普拉克索:初始劑量0.25mg,每周增加0.25mg,常用劑量為0.75mg~1.5mg/d,分3次。羅匹尼羅:初始劑量2mg/d,逐漸增加劑量。常用治療量為4~10mg/do羅替高汀貼劑:早期帕金森患者的初始治療劑量多為2mg/24h,后可逐漸加量至6m切24h;中晚期帕金森患者治療的初始劑量多為4mg/24h,后可逐漸加量至8mg/24ho可以作為單藥治療方案,也可以與左旋多巴制劑合用。多巴胺受體激動劑長期使用,易出現(xiàn)惡心、食欲減退、精神癥狀(幻覺、沖動行為、性欲亢進等)、直立性低血壓和下肢水腫等副反應(yīng)。單胺氧化酶B抑制劑(MAO-B)此類藥物可抑制腦內(nèi)多巴胺降解,加強腦內(nèi)多巴胺的作用,與復(fù)方左旋多巴合用有協(xié)同作用,同時對多巴胺能神經(jīng)元可能有保護作用。司來吉蘭(selegiline):5mg/次,每日1~2次,早沖午服用,晚上服用易致失眠。雷沙吉蘭(rasagiline)僅早晨服用1次,lmg/d。兩藥應(yīng)單獨應(yīng)用于早期帕金森?。灰部膳c多巴制劑合用,用于癥狀波動的中晚期患者。新型MAO-B抑制劑沙芬酰胺(safinamide)在出現(xiàn)“開關(guān)”現(xiàn)象的患者中可作為多巴制劑的補充治療,治療劑量為50~100mg/do兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制劑恩他卡朋(entacapone),主要阻滯外周多巴胺降解、使血漿左旋多巴保持穩(wěn)定濃度、增加其進入腦內(nèi)的劑量。作為多巴制劑的增效劑,不能單獨應(yīng)用,只能與多巴制劑合用,用法是每服一次左旋多巴制劑,同時服用一次恩他卡朋(100mg或200mg),可改善癥狀波動??构劝彼崮芩幬锝饎偼榘?,主要用于緩解帕金森病異動癥。該藥可單獨應(yīng)用或合用,用量為200~300mg/do副作用有下肢水腫和網(wǎng)狀青斑、幻覺等。(-)手術(shù)治療主要是腦深部電刺激術(shù)。適用與藥物調(diào)整難以有效控制的癥狀波動/異動、震顫等患者。二、進行性核上性麻痹進行性核上性麻痹(progressivesupranuclearpalsy)是一種少見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病?!静∫蚺c發(fā)病機制】病因不明,系tau蛋白異常沉積疾病(tauopathy)—種?!静±怼坎±盹@示大腦和腦干萎縮,以中腦被蓋最為明顯。鏡下中腦黑質(zhì)部、腦橋藍斑可見神經(jīng)元喪失和膠質(zhì)增生,簇狀星形膠質(zhì)細胞和絲狀神經(jīng)纖維纏結(jié)。并對tau蛋白免疫組化反應(yīng)呈陽性。【臨床表現(xiàn)】好發(fā)于40歲以上中老年人,男性較多。隱匿起病。緩慢進展,平均病程6~10年。逐漸出現(xiàn)四肢和軀體少動-強直,常伴有眼球活動障礙,尤其是垂直掃視障礙,特征性的體征為核上性眼肌麻痹。早期即表現(xiàn)為垂直自主掃視活動減慢,隨后核上性向上凝視或向下凝視受限,接著水平掃視也出現(xiàn)異常。:1/2~2/3的患者發(fā)病早期即出現(xiàn)行走不穩(wěn),常易向后跌倒。MRI矢狀位中腦頂部變平而薄,可呈現(xiàn)為“蜂鳥征”o【診斷與鑒別診斷】MDS(2017)新的PSP診斷標準比較復(fù)雜,要求必須包含的基本特征包括:①散發(fā);②大于或等于40歲首發(fā)PSP相關(guān)癥狀;③逐漸進展。PSP核心癥狀包括眼球運動障礙、姿位不穩(wěn)、運動不能、認知功能障礙,核心癥狀又分層1、2、3三個層級,根據(jù)上述核心癥狀的組合,排除可能與PSP有類似表現(xiàn)其他神經(jīng)疾病,及依據(jù)一定的PSP支持特征,將PSP診斷分為確診的PSP、很可能的PSP、可能的PSP及提示的PSP。本病需要與帕金森病等相鑒別,見本章“帕金森病”?!局委煛勘静o特異性治療,對癥治療。三、多系統(tǒng)萎縮多系統(tǒng)萎縮(multiplesystematrophy,MSA)是一組病因不明具有特征性臨床表現(xiàn)的多個神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。【病理】病理主要表現(xiàn)為腦橋、小腦萎縮,免疫組化染色在少突膠質(zhì)細胞內(nèi)岀現(xiàn)特征性包涵體,主要組分為a-突觸核蛋白?!九R床表現(xiàn)】好發(fā)于50~70歲的中老年人,男性較多。隱匿起病,逐漸進展,平均病程7年??煞譃橐耘两鹕橹饕卣鞅憩F(xiàn)的MSA-P型(帕金森型)及小腦癥狀為主要表現(xiàn)的MSA-C型(小腦型)自主神經(jīng)功能紊亂:出現(xiàn)尿頻、尿急、排尿困難。男性可出現(xiàn)陽痿。患者可出現(xiàn)直立性低血壓。帕金森?。哼\動遲緩、肌強宜、震顫等。少動、強直進展較快。用左旋多巴治療不佳。小腦性共濟失調(diào):可為突出癥狀,表現(xiàn)為行走不穩(wěn)、易跌倒。部分患者出現(xiàn)構(gòu)音障礙,言語不清。錐體束損害癥狀:可合并有四肢腱反射增高,病理征常陽性。晚期患者可出現(xiàn)假性延髓麻痹,強哭強笑,并出現(xiàn)吞咽困難、飲水嗆咳等癥狀。其他癥狀:快動眼期睡眠行為障礙,喘鳴。MRI檢查時可見橋臂萎縮,T2加權(quán)上可見腦橋十字形異常髙信號影,稱為“十字征”?!驹\斷與鑒別診斷】多系統(tǒng)萎縮的診斷標準(Gilman等2008):多系統(tǒng)變性中以小腦臨床表現(xiàn)突出,也有稱之為小腦型多系統(tǒng)萎縮,以帕金森樣癥狀明顯者稱之為多系統(tǒng)萎縮帕金森病型。可能的多系統(tǒng)萎縮診斷標準:大于30歲,均為散發(fā)病例,具有下列進展性的癥狀。自主神經(jīng)功能障礙①膀胱和尿路控制不佳的尿失禁/尿潴留;②男性勃起性功能障礙;③直立性低血壓:直立3分鐘測量血壓,立位較平臥時收縮壓減少>30mmHg或舒張壓減少>15mmHg。左旋多巴改善帕金森病狀療效不佳。有明顯的小腦癥狀群。確診的多系統(tǒng)萎縮標準:病理解剖符合本病的病理組織為特點?!局委煛勘静∩袩o特效治療方法,主要以對癥治療為主。四、特發(fā)性基底節(jié)鈣化特發(fā)性基底節(jié)鈣化[又稱Fahr病(Fahrdisease)],以基底節(jié)及齒狀核對稱性鈣鹽沉積為特征,但沒有內(nèi)分泌及鈣磷代謝方面的異常,屬于罕見的神經(jīng)系統(tǒng)退行性病?!静∫蚺c發(fā)病機制】大部分病因不明或遺傳性,近年有多個致病基因被發(fā)現(xiàn)證實。部分基底節(jié)和小腦的明顯鈣化繼發(fā)于甲狀旁腺功能減退?!九R床表現(xiàn)】多于30~60歲起病,無明顯性別差異。進展緩慢,家族性患者發(fā)病可呈現(xiàn)遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象,嬰幼兒、兒童或青春期起病少見。神經(jīng)癥狀常出現(xiàn)運動障礙,包括動作笨拙、構(gòu)音障礙和肌肉痙攣等。還可表現(xiàn)為癲癇、暈厥、腦卒中等。精神癥狀可有輕度的注意力和記憶力下降,情緒障礙、性格和行為學(xué)改變、癡呆等。無癥狀僅在頭顱CT檢查時發(fā)現(xiàn)?!驹\斷與鑒別診斷】診斷標準:①CT掃描示兩側(cè)基底節(jié)對稱性鈣化灶,或可伴有額頂葉、小腦齒狀核、丘腦等部位的鈣化;②進行性神經(jīng)功能缺損,包括常見的運動障礙和/或神經(jīng)精神癥狀;③血鈣、磷生化檢查正常,無線粒體疾病、代謝疾病和其他系統(tǒng)性疾病的癥狀和體征,無感染、中毒或外傷史;④有家族史患者,符合常染色體顯性遺傳特征。本病需除外甲狀旁腺功能減退、假性甲狀旁腺功能減退、結(jié)節(jié)性硬化及宮內(nèi)或圍生期感染引起的顱內(nèi)鈣化等相鑒別。【治療】本病目前尚無特效治療方法,主要是對癥治療??刂凭癜Y狀和癲癇發(fā)作等。五、肝豆狀核變性肝豆狀核變性(hepatolenticulardegeneration)是一?種遺傳性銅代謝障礙所致的肝硬化和以基底節(jié)損害為主的腦變性疾病。亦稱為Wilson病。人群患病率為(0.5~3)/10萬?!静∫蚺c發(fā)病機制】本病為常染色體隱性遺傳,致病基因ATP7B定位于染色體13ql4.3,編碼銅轉(zhuǎn)運P型ATP酶。由于ATP7B基因突變導(dǎo)致ATP酶功能減弱或喪失,導(dǎo)致血清銅藍蛋白合成減少以及膽道排銅障礙,蓄積于體內(nèi)的銅離子在肝、腦、腎、角膜等處沉積,引起進行性加重的肝硬化,錐體外系癥狀、精神癥狀、腎損害及角膜色素環(huán)(Kayser-Fleischerring,K-F環(huán))等?!静±怼坎±砀淖冎饕奂案?、腦及角膜等。肝臟表面和切片可見大小不等的結(jié)節(jié)或假小葉,逐漸發(fā)展為肝硬化,肝小葉由于銅沉積而呈棕黃色。腦的損害以殼核最明顯,其次是蒼白球及尾狀核?!九R床表現(xiàn)】常于兒童或青少年期起病,男性稍多,病情進展緩慢。神經(jīng)及精神癥狀神經(jīng)癥狀以錐體外系損害為主。上肢的粗大震顫,隨意活動時增強,靜止時減輕;重癥可擴大波及下肢、頭部和軀干。有時出現(xiàn)舞蹈-手足徐動。以少動和肌張力障礙為主,并有面部怪容、構(gòu)音障礙、運動遲緩、震顫、肌強直等,病情進展亦可出現(xiàn)小腦性共濟失調(diào)、病理征陽性、假性延髓麻痹等體征。精神癥狀主要表現(xiàn)為注意力和記憶力減退、智能障礙、反應(yīng)遲鈍、情緒不穩(wěn),可有沖動行為或人格改變。大部分患者以神經(jīng)癥狀起病。少數(shù)以精神癥狀起病。肝臟異常肝臟受累時部分患者發(fā)生急性、亞急性或慢性肝炎??捎悬S疸、腹水、食管靜脈曲張出血。肝硬化。角膜K-F環(huán)位于角膜,不與鞏膜交界,呈綠褐色或暗棕色環(huán)形,寬約1.3mm,是銅在后彈力膜沉積而形成的。K-F環(huán)的準確檢出常需要裂隙燈才能觀察到,但典型者肉眼即可看到。其他癥狀腎臟受累時可出現(xiàn)腎性糖尿、微量蛋白尿和氨基酸尿。因鈣、磷代謝障礙易引起骨折、骨質(zhì)疏松。銅在皮下的沉積可引起皮膚色素沉著、變黑。少數(shù)患者發(fā)生急性溶血性貧血伴白細胞和血小板減少。腦影像學(xué)檢查:CT顯示雙側(cè)豆狀核對稱

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