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文檔簡介
第四講
天然藥物的現(xiàn)狀與發(fā)展主要內(nèi)容
一、天然藥物的現(xiàn)狀二、天然藥物的研究開發(fā)三、天然藥物的發(fā)展一、天然藥物的現(xiàn)狀
據(jù)統(tǒng)計,1981-2002年成功上市小分子新藥中,基于天然產(chǎn)物(N)、其衍生物(ND)、其模擬物(半合成:S*/NM;全合成:S/NM)和藥效團組合物(S*)共占61%。可見從天然產(chǎn)物中挖掘相關(guān)的結(jié)構(gòu)與活性信息是新藥發(fā)現(xiàn)的最關(guān)鍵基礎(chǔ)工作之一。
目前市售藥物中,約有1/4或更多來源于天然藥物。但是各國情況不同,西歐和美國植物來源藥物占25%,俄羅斯和東歐各國占32%,我國占42%~45%。各國對天然藥物的管理也不盡相同,美國僅允許用純天然藥物有效化學(xué)成分;歐洲允許用天然藥物有效部位形成的制劑;日本、韓國、東南亞和南亞允許東西方兩種醫(yī)療體系共存。日本和我國及臺灣地區(qū)則大量使用中藥復(fù)方制劑。使用植物藥方面各國又有不同政策,對一些有毒植物藥有不同的限制,有些國家限用烏頭、馬錢子等藥物,有些國家甚至限用黃連和黃連素,對重金屬和農(nóng)藥殘留量限制甚嚴,對新聞媒體宣傳藥物功效非常嚴格,像我國這樣宣傳藥物的功效的現(xiàn)象是少見的。
植物藥的研究開發(fā)中,歐美國家重視開發(fā)腫瘤、心血管疾病、神經(jīng)精神疾病和艾滋病等重大疾病的治療藥物。亞洲除上述疾病外,對治療消化系統(tǒng)疾病、骨質(zhì)疏松癥、炎癥、傳染性疾病的天然藥也非常重視?!氨=∷帯苯暝趤喼藓茱L(fēng)行,但問題尚多。
新藥研究出現(xiàn)回歸自然趨向的主要原因是對于藥物安全性的重視,使開發(fā)高教低毒的新藥的難度越來越大,研究成本急劇上升。而回歸自然,從天然產(chǎn)物中研制新藥可以增加出藥的機會,顯著降低成本。天然藥物研究的最大興趣在于發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物。但先導(dǎo)化合物又不會十全十美,有些有毒副作用,有些藥效不強,藥物學(xué)家總是進行結(jié)構(gòu)修飾或簡化,以期得到副作用小而療效高的藥物。五味子抗肝炎一類新藥雙環(huán)醇木脂素聯(lián)本雙酯從具有肯定藥理作用的天然產(chǎn)物出發(fā),將其作為一個先導(dǎo)化合物,進行結(jié)構(gòu)修飾,合成一系列化合物,從中尋找高效、低毒、結(jié)構(gòu)新穎的藥物,是尋找新藥、進行藥物設(shè)計的主要途徑之一
目前國際熱點的天然藥物有:抗癌方面有紫杉醇(Taxol)及其衍生物,喜樹堿新衍生物,鬼臼毒素(Podophyllotoxin)新衍生物??汞懰幏矫嬗星噍锼兀ˋrtemisnin)
心腦血管藥物方面有銀杏內(nèi)酯(Ginkgolides)天然藥物及其衍生物青蒿素Artemisinin黃花蒿Artemisiaannula蒿甲醚Artemether生物利用度較低復(fù)發(fā)率高天然藥物及其衍生物羥基喜樹堿Hydroxycamptothecin喜樹Camptotheca
acuminata拓撲替康Topotecan水溶性較差,毒性大天然藥物及其衍生物紫杉醇Taxol紅豆杉Taxus紫杉特爾Taxotere二、天然藥物的研究開發(fā)1、天然藥物研究開發(fā)的三個階段
1)、臨床前研究①選定研究對象;②收集原料③篩選活性④分離追蹤活性成分、確認結(jié)構(gòu)⑤動物試驗急性毒性試驗長期毒性試驗特殊毒性試驗(致畸、致癌、致突變)藥代動力學(xué)試驗處方及工藝研究臨床及生產(chǎn)用藥品質(zhì)量研究原料及制劑穩(wěn)定性研究生物利用度或溶出度試驗⑥制劑工業(yè)化研究資源調(diào)查研究栽培研究組織培養(yǎng)人工合成⑦原料保障供應(yīng)研究2、臨床試驗研究
①Ⅰ期臨床試驗(毒性(健康人群)
);②Ⅱ期臨床試驗(毒性、藥效(少數(shù)病人)
);③申請新藥證書及生產(chǎn)批文號。3、試生產(chǎn)階段
Ⅲ期臨床試驗(毒性、藥效(多數(shù)病人,多點觀察))4、正式生產(chǎn)2、天然藥物中開發(fā)新藥途徑
1)、經(jīng)驗積累
中藥的研究離不開祖國醫(yī)學(xué)長期實踐所積累的經(jīng)驗,是尋找新藥的極為重要的源泉和基礎(chǔ)。古代,人類在尋找新藥的漫長歷史中,在親身“嘗試”中不斷積累各種藥物知識,即神農(nóng)嘗百草的方法。在天然藥物的研究過程中,要注重經(jīng)典文獻的調(diào)研,如根據(jù)中醫(yī)經(jīng)驗和歷代醫(yī)書上記載中藥青蒿對“截瘧”有效。東晉葛洪著《肘后備急方》中記載,“青蒿一握,水二升漬,絞取汁盡服之”,說明青蒿中含有抗瘧有效成分,且加熱易破壞,故將青蒿低溫提取獲得抗瘧有效成分青蒿素,用于抗瘧具有顯著的特點,又通過構(gòu)效關(guān)系研究合成了新的衍生物,療效顯著提高,且水溶解性更強。文獻是前人積累的寶貴經(jīng)驗,通過查閱文獻了解近緣植物的研究概況。只有了解前人成功的經(jīng)驗和方法,才能最大限度的借鑒和利用前人的經(jīng)驗開展新的研究十少走彎路,節(jié)省人力、物力和時間。2)、偶然發(fā)現(xiàn)
偶然發(fā)現(xiàn)在新藥研究和發(fā)現(xiàn)中是較常見的,最典型的例子是青霉素的發(fā)現(xiàn),1928年,英國細菌學(xué)家弗萊明一次在研究葡萄球菌的實驗中偶然發(fā)現(xiàn)那次培養(yǎng)的細菌有些菌落沒有生長,仔細觀察發(fā)現(xiàn),在這次實驗中,培養(yǎng)基被霉菌污染所致,后來從這種霉菌中發(fā)現(xiàn)了能殺滅細菌的物質(zhì)青霉素,開辟了抗生素治療疾病的新領(lǐng)域。3)、藥物普篩
20世紀初,特別是30年代以來,世界各國開展了在特定藥理模型的基礎(chǔ)上篩選藥物的工作,對天然藥物的篩選,導(dǎo)致了許多新藥的發(fā)現(xiàn)。藥物的篩選有兩種方法:
A、分離純化得到純品化合物,然后再進行活性測試。優(yōu)點:(1)目標清楚,方法簡捷,指標明確,標準同一。(2)分得標準品后可進行多種藥理活性的測試。缺點:(1)如果選擇的分離方法不當,活性化合物丟失的可能性極大。(2)對于極微量活性化合物,這種方法很容易漏檢。
B、在活性篩選方法的指導(dǎo)下進行化合物的分離提取(BioassayDirectedSeparation)。在供試樣品的活性確定以后,選用簡易、靈敏、可靠的活性測試方法作指導(dǎo);在分離的每一階段對分離所得的各個組分進行活性定量研究和評價,跟蹤其中活性的部分。優(yōu)點:(1)由于分離過程中,沒有化合物類型的框框限制,只以活性為指標進行追蹤,故發(fā)現(xiàn)新化合物的可能性很大。(2)如果分離過程的某一階段,如因分離方法或材料選擇不當,導(dǎo)致活性化合物的分解變化或流散時,還能迅速查明原因,并可采取相應(yīng)的措施進行補救。對天然活性化合物的分離來說,這是一種較好的方法。缺點:(1)活性測試的樣品及工作量均大大增加;(2)要求分離工作者與活性測試人員兩個方面的配合。追蹤分離天然活性化合物時的注意事項
1.關(guān)鍵在于選擇、建立先進的生物活性測試方法
天然活性化合物的追蹤分離能否取得成功,關(guān)鍵在于有無好的生物活性測試體系.試驗?zāi)P涂梢杂姓w動物、器官、組織、細胞、酶或受體以及體內(nèi)生物活性物質(zhì)等。利用對酶、受體或體內(nèi)生物活性物質(zhì)的抑制或促進作用,以及利用基因調(diào)控影響進行的活性測試方法因為簡便易行又可定量,更是受到青睞,得到越來越廣泛的應(yīng)用。但是有時這種體外活性測試方法所得結(jié)果與藥物實際在體內(nèi)的作用并不平行,故實踐中也應(yīng)予以注意。2.確保供試材料具有活性
這是追蹤分離活性化合物的前提。為了確?;钚猿煞址蛛x工作在可靠的基礎(chǔ)上進行,對供試天然藥物或中藥有時須采用多項指標、體內(nèi)外進行測試加以確認。
例美國國立癌癥研究中心篩選抗腫瘤活性植物或動物粗提取物方法本方法的優(yōu)點是:①活性低或含量少的化合物不至于丟失②增加了檢出新化合物的機會;③可能分離得到不同作用機制的化合物
3.在眾多生物活性中力求找出最本質(zhì)的作用
天然藥物或中藥在臨床治療上可能作用于多個靶點,因而具有多種療效,即表現(xiàn)出多方面的活性。研究者應(yīng)當力求找出其中最本質(zhì)的作用,選擇建立反映臨床治療作用特點、且效果與之平行的活性測試體系,才有可能追蹤分離出目的活性成分或甚至有效成分。中藥或天然藥物名稱生理活性活性篩選體系目標活性物質(zhì)烏頭(Aconitumspp.)強心、利尿興奮、鎮(zhèn)痛Yagi-Hartung法(離體蛙心)
去甲基烏藥堿(Higenamine)
烏頭堿類大黃(Rheumcoreanum及R.palmatum的雜交種)健胃、緩瀉
致瀉活性(小鼠)番瀉苷(sennoside)
茵陳蒿(Artemisiacapillaris)利膽、抗炎膽汁分泌促進作用茵陳色原酮(capillarisin)等貝(日本產(chǎn))(Babyloniajaponica)口渴、視力減退、瞳孔散大、言語障礙、便秘atropine定量法(小鼠散瞳率試驗)駿河毒素(surugatoxin)軟紫草(Arnebia
euchroma)止血、抗炎、抗菌、抗病毒、抗癌前列腺素PGE2生合成抑制活性紫草素類
4.注意正確比較并判斷各個餾分的活性
分離過程中總是按“等劑量不等強度原則”對每一階段得到的餾分進行活性定量評估,并與母體作比較,追蹤活性最強餾分。
分離過程中常配合采用各種分離手段以求獲得良好的分離效果,并應(yīng)盡量避免采用可能導(dǎo)致活性成分分解或不可逆吸附的方法或試劑。
4)、代謝研究
(1)藥物的代謝研究結(jié)果又往往給新藥研究提供信息。
由于藥物的體內(nèi)過程不同,有些藥物轉(zhuǎn)化后,活性更高,有些轉(zhuǎn)化后則失活,從而可以幫助我們提供新藥設(shè)計的重要知識。(2)植物成分的生物轉(zhuǎn)化,可為一些化合物的結(jié)構(gòu)修飾提供思路,提供新穎的先導(dǎo)化合物。5)、天然藥物的化學(xué)修飾或結(jié)構(gòu)改造
從天然藥物或中藥中篩選追蹤得到活性化合物只是一類創(chuàng)新藥物研究的前期階段。不少天然活性化合物因為存在某些缺陷而難以直接開發(fā)利用:(1)藥效不理想;(2)存在一定的毒副作用;(3)含量太低,難以從天然原料中取材;(4)因結(jié)構(gòu)過于復(fù)雜,合成也十分困難;(5)水溶性差、生物利用度差等等因此,我們只能以它們?yōu)橄葘?dǎo)化合物,在經(jīng)過一系列的化學(xué)修飾或結(jié)構(gòu)改造后,對得到的衍生物進行定量構(gòu)-效關(guān)系的比較研究,才有可能發(fā)現(xiàn)比較理想的活性化合物,并開發(fā)成新藥。例青蒿素的構(gòu)效關(guān)系研究
6)、其他領(lǐng)域的研究
(1)在新藥的研究中,深入開展藥物作用機制的研究,也能為新藥的發(fā)現(xiàn)提供重要的線索。(2)利用藥物的毒副作用發(fā)現(xiàn)新藥。實例一紫杉醇的發(fā)現(xiàn)
1971年:提取分離,結(jié)構(gòu)確定,活性確認1975-76年:在多種瘤株上實驗有效;1977年:臨床前研究;1979年:作用機理探明;1982年:Ⅰ期臨床實驗;1985-86年:Ⅱ期臨床實驗(卵巢癌);1986年:紫杉醇側(cè)鏈的全合成;1988年:紫杉醇半合成;1990-93年:側(cè)鏈合成方法的改進;1992年:FDA批準;1994年:首次全合成。
研究實例二喜樹堿的發(fā)現(xiàn)
3、
天然藥物化學(xué)研究方法
1)、在開展某一天然藥物的研究中,研究開始前,必須進行充分的調(diào)查研究。這其中包括實地調(diào)查,資源調(diào)研和文獻調(diào)研三個方面。實地調(diào)查包括臨床療效的考察和實際應(yīng)用效果(民間使用情況):(1)由于影響植物藥功效的因素較多,在確定其功效的基礎(chǔ)上第一步就是確定品種類別,由于植物或中藥同名異物和同物異名現(xiàn)象較多;植物的科、屬不同,成分各異,藥效作用也有很大差別,品種的鑒別、鑒定顯得尤為重要,如果品種沒有鑒別準確,實驗結(jié)果很難會有好的重現(xiàn)性。(2)考察其生長環(huán)境,采收季節(jié),加工與炮制方法等,這些因素都會影響藥物的療效。同時,這些因素的考察,還會為研究有效成分的提取、分離方法提供參考。資源調(diào)查植物的生長環(huán)境、資源分布、品種的多少都是研究天然藥物要考慮的因素。對于資源少的植物藥材,在研究的開始階段,就要考慮到如何解決資源缺乏的問題。文獻調(diào)研當確定了要研究的對象后,有關(guān)該植物本身的研究;相關(guān)近緣植物的研究等都可以通過文獻的調(diào)研得到解決,通過文獻的調(diào)研,可以了解該植物中或其近緣植物中所含有的化合物類別,研究方法,為接下來的研究提供研究思路和啟示。2)、植物化學(xué)成分預(yù)試
預(yù)試就是利用各類化學(xué)成分的溶解特征、化學(xué)反應(yīng)特征來初步判斷某類化學(xué)成分有無的預(yù)備性試驗。預(yù)試驗的結(jié)果可以幫助我們選擇和建立合理的檢查方法,作為提取過程中對特定成分的追蹤和向?qū)?。單項預(yù)試法根據(jù)工作的需要有重點地從某植物中檢查某一類成分。如水蒸氣蒸餾法直接檢查揮發(fā)油類成分;用微量升華法檢查葸醌類升華成分;利用強心苷的特征反應(yīng)和動物實驗檢查植物中強心苷的存在;利用皂苷的發(fā)泡性和溶血性能檢查皂苷的存在。系統(tǒng)預(yù)試系統(tǒng)預(yù)試的目的在于盡可能詳盡而全面的檢查植物中存在的成分。3)、化學(xué)成分的分離
A、部位分離即利用極性由小到大的各種有機溶劑連續(xù)提取,將化學(xué)成分分為極性不同的各個部位。
部位分離法有許多種,如Dragendoff提出的石油醚、乙醚、氯仿、乙醇、水、酸性水、堿性水七部位法。提出的石油醚、苯、醋酸乙酯、乙醇四部位法,Stahl提出的石油醚、氯仿、乙醚、丙酮、甲醇的五部位法。這些方法各有特點,但基本原理都是利用極性不同的有機溶劑依次提取藥材并分成不同極性的部位。由于使用的溶劑系統(tǒng)不同,分離的部位也有多有少。近年來,部位分離更多地采用石油醚(或苯)-氯仿(或乙醚)-醋酸乙酯-正丁醇-水的五部位法。在需要重點研究某一極性部位時,可以略去某些提取階段,以減少分離的部位。B.組分的分離和單體分離
組分分離是在部位分離的基礎(chǔ)上,根據(jù)組分的化學(xué)性質(zhì)和物理性質(zhì)的不同,再細分為性質(zhì)相近的組分,以減少組分間的相互干擾,為組分的單體分離創(chuàng)造條件。組分分離的方法很靈活,而且常與組分的分離緊密結(jié)合。利用色譜方法結(jié)合溶劑結(jié)晶法進行組分的分離仍然是基本的和普遍使用的手段。隨著各種新型吸附試劑、凝膠、樹脂等材料的不斷出現(xiàn),不同類型化合物的分離變得越來越容易。
(1)極性小的部位的分組和單體分離:極性小的組分包括強親脂性和親脂性兩個部位,一般有幾種分離方法,如將此部位分為酸性、酚性和中性三個部位;將此部位用堿進行皂化處理,分成皂化組分(極性小的脂肪酸酯等)和不皂化組分后再進行分離;直接利用柱色譜進行分離(最常用正相吸附色譜),且常需要進行反復(fù)柱色譜。(2)極性大的部位的分組和分離:在水溶液中不能為正丁醇提取的部位為極性大的部位。主要是單糖、氨基酸、多肽、無機鹽和極性很大的苷類,分離這些組分可利用活性炭柱色譜法。先用水洗出活性炭柱上的無機鹽和單糖,用5%乙醇洗脫雙糖,用10%以上的乙醇洗脫苷類和多糖也可用離子交換樹脂法來分離含有陽離子、陰離子和非離子型組分。凝膠濾過、大孔吸附樹脂色譜在大極性化合則常常采用。三、天然藥物的發(fā)展
(1)我國有6000種左右的中藥為新藥的研究提供了豐富的資源,又有利用中草藥的悠久歷史和豐富經(jīng)驗,這些經(jīng)驗且有文字記載。
1、天然藥物的來源不斷擴大(3)自然界中微生物的多樣性及其代謝產(chǎn)物的多樣性,提供了發(fā)現(xiàn)新藥(以及先導(dǎo)化合物)的不竭動力。全世界公開發(fā)表的微生物來源的生物活性物質(zhì)超過15,000種,其中得到臨床應(yīng)用的約1%。特殊環(huán)境微生物開發(fā)潛力巨大!A、植物內(nèi)生菌微生物
細菌(放線菌)真菌生活在宿主內(nèi)部
細胞間細胞內(nèi)無明顯感染癥狀
互惠共生和平共處潛在致病Tanetal.Nat.Prod.Rep.2001,18,448分布
廣泛:
幾乎所有植物宿主特異性:
大部分內(nèi)生菌無特異性有些具有科屬特異性與生態(tài)環(huán)境相關(guān):
非特異菌尤其如此體外生物學(xué)特征可培養(yǎng)(關(guān)鍵是選擇適當培養(yǎng)基)生物合成能力宿主次生物質(zhì)
生長調(diào)節(jié)劑
結(jié)構(gòu)新穎和/或生物活性顯著的代謝物
某些重要的生物大分子B、海洋微生物(2)海洋生物處于高鹽、低溫、高壓、缺氧、黑暗的特殊環(huán)境,其遺傳代謝有特異的變化,可產(chǎn)生結(jié)構(gòu)新穎的恬性物質(zhì)。海洋微生物
生境特殊
高鹽、高壓、低溫、寡光照豐富的生物多樣性研究薄弱,成功機會多不破壞海洋生態(tài)平衡無樣品采集顧慮2、生物工程在天然藥物中的應(yīng)用
藥用植物次生代謝酶基因克?。赫页鲂纬商囟óa(chǎn)物的關(guān)鍵酶成為利用基因工程技術(shù)生產(chǎn)傳統(tǒng)中藥有效成分的關(guān)鍵步驟。
主要集中于生物堿、黃酮類、萜類等生物合成和一些多酚氧化酶上,現(xiàn)已有50多個此類基因被克隆。
3、高新提取技術(shù)在天然藥物研發(fā)中的應(yīng)用超聲提取技術(shù)超臨界萃取技術(shù)大孔樹脂吸附技術(shù)冷凍干燥技術(shù)1)超聲提取技術(shù)
超聲提取是利用超聲波(頻率>20KHz)具有的機械效應(yīng)、空化效應(yīng)及熱效應(yīng),通過增大介質(zhì)分子的運動速度,增大介質(zhì)的穿透力以提取天然藥物的技術(shù)。組織細胞變形植物蛋白變性生物分子解聚超聲提取技術(shù)——原理(機械效應(yīng))超聲波在介質(zhì)中的傳播可以使介質(zhì)質(zhì)點在其傳播空間內(nèi)產(chǎn)生振動,從而強化介質(zhì)的擴散、傳質(zhì),即超聲波的機械效應(yīng)。超聲波
傳播輻射壓強分子摩擦第一部分中藥藥效物質(zhì)提取、分離與純化的新技術(shù)、新工藝微激波超聲提取技術(shù)——原理(空化效應(yīng))介質(zhì)內(nèi)部溶解的微氣泡在超聲波的作用下增大,形成共振腔,然后瞬間閉合,即超聲波的空化效應(yīng)。微氣泡超聲波增大共振腔形成植物細胞破裂瞬間閉合第一部分中藥藥效物質(zhì)提取、分離與純化的新技術(shù)、新工藝成分
溶出介質(zhì)及藥材組織導(dǎo)
致超聲提取技術(shù)——原理(熱效應(yīng))超聲波在傳播過程中,聲能不斷被介質(zhì)所吸收,并全部或大部分轉(zhuǎn)化成熱能,導(dǎo)致介質(zhì)本身和藥材組織溫度升高,促使有效成分的溶解,這就是超聲波的熱效應(yīng)。超聲波
傳播聲能熱能介質(zhì)
吸收促
使溫度升高第一部分中藥藥效物質(zhì)提取、分離與純化的新技術(shù)、新工藝超聲提取技術(shù)——優(yōu)點第一部分中藥藥效物質(zhì)提取、分離與純化的新技術(shù)、新工藝提取過程不需要加熱提取過程為物理過程溶劑用量少提取物有效成分含量高適用于熱敏物質(zhì)節(jié)省能源不影響有效成分的生理活性有效成分的提取率高利于精制2、超臨界流體萃取技術(shù)——相關(guān)概念第一部分中藥藥效物質(zhì)提取、分離與純化的新技術(shù)、新工藝超臨界流體(Supercriticalfluid,SCF,SF)物質(zhì)處于其臨界溫度(TC)和臨界壓力(TP)以上的單一相態(tài),即超過氣、液兩相臨界溫度和臨界壓力時的非氣、非液流體超臨界流體萃取技術(shù)在一定溫度條件下,應(yīng)用超臨界流體作為萃取溶劑,利用程序升壓對不同成分進行分步萃取的技術(shù)。超臨界流體萃取技術(shù)——原理A-Tp線氣固平衡升華曲線B-Tp線液固平衡熔融曲線Tp-Cp線氣液平衡蒸氣壓曲線Tp三相點Cp臨界點第一部分中藥藥效物質(zhì)提取、分離與純化的新技術(shù)、新工藝超臨界流體萃取技術(shù)——原理采用CO2超臨界流體的原因CO2的臨界溫度(Tc)為31.06℃,接近室溫CO2的臨界壓力(Pc)為7.39MPa,比較適中CO2的臨界密度為0.448g/cm3,在超臨界溶劑中屬較高的CO2性質(zhì)穩(wěn)定、無毒、不易燃易爆、價廉第一部分中藥藥效物質(zhì)提取、分離與純化的新技術(shù)、新工藝超臨界流體萃取技術(shù)——工藝參數(shù)壓力溫度CO2流量萃取時間藥材粉碎度第一部分中藥藥效物質(zhì)提取、分離與純化的新技術(shù)、新工藝Supercriticalfluid
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