消化科酒精性肝病診療規(guī)范2022版

酒精性肝病診療規(guī)范2022版酒精性肝?。╝lcoholicliverdisease,ALD）是由于長(zhǎng)期大量飲酒導(dǎo)致的中毒性肝損傷,初期表現(xiàn)為肝細(xì)胞脂肪變性，進(jìn)而發(fā)展為酒精性肝炎，最終導(dǎo)致肝纖維化、肝硬化。短期嚴(yán)重酗酒也可誘發(fā)廣泛肝細(xì)胞損害甚或肝衰竭。本病在歐美國(guó)家多見,近年來在我國(guó)發(fā)病率上升,是我國(guó)主要的慢性肝病之一。【病因與發(fā)病機(jī)制】飲酒后乙醇主要在小腸上段吸收,90%以上在肝內(nèi)代謝。乙醇進(jìn)入肝細(xì)胞后,80%~85%經(jīng)過乙醇脫氫酶（ADH）代謝為乙醛，再通過乙醛脫氫酶（ALDH）代謝為乙酸,后者在外周組織中降解為水和C02o多余的乙醇可通過肝微粒體乙醇氧化酶（MEOS）、過氧化氫酶（比。？酶）降解。MEOS中細(xì)胞色素P450CYP2E1是代謝限速酶，可由酒精誘導(dǎo)而加速乙醇降解。乙醇代謝為乙醛、乙酸過程中，氧化型輔酶I（NAD）轉(zhuǎn)變?yōu)檫€原型輔酶I（NADH）明顯增加，肝內(nèi)氧化還原狀態(tài)異常。酒精性肝病發(fā)病機(jī)制主要是：酒精對(duì)肝細(xì)胞的直接毒性包括:①乙醇和乙醛脫氫酶引起氧化還原反應(yīng)異常;②長(zhǎng)期攝入酒精誘導(dǎo)P450CYP2E1和線粒體電子呼吸鏈，加劇細(xì)胞氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化反應(yīng)。③乙醇誘導(dǎo)核轉(zhuǎn)錄因子AMPK和SREBP-lc,促進(jìn)蛋白加合物形成，誘導(dǎo)葉酸、甲硫氨酸代謝異常,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激紊亂。破壞腸黏膜屏障促進(jìn)肝臟炎癥和纖維化發(fā)生酒精使腸黏膜通透性增加,腸道菌群移位，產(chǎn)生內(nèi)毒素血癥，病原體相關(guān)分子模式（PAMPs）進(jìn)入肝細(xì)胞,激活細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)，招募免疫細(xì)胞進(jìn)入肝臟，釋放大量促炎因子，如TNF-a可促進(jìn)肝細(xì)胞凋亡、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-B（TGF-B）、血小板衍生生長(zhǎng)因子（PDGF）可促進(jìn)肝星狀細(xì)胞活化、膠原蛋白形成、肝纖維化進(jìn)展。其他如IL-1JL-6JL-8.IL-10也促進(jìn)酒精性肝病發(fā)展?！静±硖攸c(diǎn)】酒精性肝病病理學(xué)改變主要為大泡性或大泡性為主伴小泡性混合性肝細(xì)胞脂肪變性。中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組于2018年修訂酒精性肝病防治指南，依據(jù)病變肝組織是否伴有炎癥反應(yīng)和纖維化可分為單純性脂肪肝、酒精性肝炎肝纖維化和酒精性肝硬化,詳見擴(kuò)展閱讀15-8-4-1。13單純性脂肪肝依據(jù)肝細(xì)胞脂肪變性占組織標(biāo)本量的范圍分為3度（F0~3）。F0：<5%的肝細(xì)胞脂肪變性。13酒精性肝炎肝纖維化酒精性肝炎的脂肪肝程度與單純性脂肪肝一致，分為3度(F1~3)。依據(jù)炎癥程度，分為4級(jí)(G1~4)。依據(jù)纖維化范圍和形態(tài),肝纖維化分為4期(Sl~4)。此外正常組織學(xué)表現(xiàn)用GO：無炎癥;SO：無纖維化表示。酒精性肝硬化肝小葉結(jié)構(gòu)完全損毀，代之以假小葉和廣泛纖維化，典型的是小結(jié)節(jié)性肝硬化。根據(jù)纖維間隔是否有界面性肝炎，分為活動(dòng)性和靜止性?！驹\斷與鑒別診斷】酒精性肝病的診斷包括病因診斷、病理診斷、鑒別診斷。(-)病因診斷病史飲酒史:長(zhǎng)期大量飲酒是診斷酒精性肝病的必備條件。包括酒的種類、每天的攝入量和持續(xù)時(shí)間等。目前酒精攝入的安全量尚有爭(zhēng)議，我國(guó)標(biāo)準(zhǔn)是:長(zhǎng)期飲酒史，一般超過5年浙合乙醇量男性M40g/d,女性M20g/d,或2周內(nèi)有大量飲酒史(＞80&/d)。但應(yīng)注意性別、遺傳易感性等因素的影響。乙醇量換算公式：乙醇量(g)=飲酒量(ml)X酒精含量(%)x0.8(酒精比重)飲酒方式:不同酒精飲料所致肝損傷亦有差異?？耧嬆Ｊ剑崭癸嬀?、混合飲酒造成的肝損傷更嚴(yán)重。慢性肝炎病毒感染史:酒精性肝病和慢性病毒性肝炎有明顯協(xié)同作用。酒精性肝損傷可增加患者對(duì)HBV、HCV的易感性;反之，慢性肝炎患者對(duì)酒精敏感性增高，容易促進(jìn)肝硬化和肝癌的發(fā)生發(fā)展。其他:女性對(duì)酒精介導(dǎo)肝毒性的敏感性是男性的2倍,酒精性肝硬化發(fā)生于非白色人種者較多。蛋白質(zhì)熱量營(yíng)養(yǎng)不良的存在和程度對(duì)決定酒精性肝病患者預(yù)后有重要作用,死亡率與營(yíng)養(yǎng)不良程度成正比。種族、遺傳、個(gè)體差異、基因多態(tài)性(P/VPL43與脂代謝相關(guān)，酒精代謝酶等)、吸煙、肥胖也影響酒精代謝。此外尚需排除代謝異常和藥物因素引起的肝臟損傷。癥狀和體征輕癥酒精性肝病:肝臟生化、影像學(xué)和組織病理學(xué)，檢查基本正常或輕微異常。酒精性脂肪肝:一般情況良好，常僅有肝大，影像學(xué)診斷符合脂肪肝標(biāo)準(zhǔn)，血清ALT.AST或y-GT可輕微異常。酒精性肝炎:癥狀各不相同，可有乏力、疲倦、惡心、發(fā)熱、營(yíng)養(yǎng)不良。體檢可發(fā)現(xiàn)黃疸、腹水、肝性腦病、瘀斑、脾大。嚴(yán)重者可并發(fā)急性肝衰竭，常伴內(nèi)毒素血癥。酒精性肝纖維化:臨床癥狀、體征、常規(guī)超聲顯像和CT檢查常無特征性改變。應(yīng)結(jié)合瞬時(shí)彈力成像、MRI、血清肝纖維化指標(biāo)等綜合評(píng)估。酒精性肝硬化:常有明顯酒精性容貌，肝掌、蜘蛛痣、面部毛細(xì)血管擴(kuò)張。可以門靜脈高壓為主要表現(xiàn)。還可出現(xiàn)肝外器官酒精中毒損害，如酒精性心肌病、胰腺炎，巨幼紅細(xì)胞貧血，骨骼肌萎縮、生育障礙。可伴神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，如請(qǐng)妄、Wernicke腦病、周圍神經(jīng)病等。評(píng)價(jià)酒精性肝病嚴(yán)重程度的指標(biāo):有幾種方法可用于評(píng)估酒精性肝炎的嚴(yán)重程度和近期存活率。Maddrey判別函數(shù)(discriminantfunction,DF)，即4.6x(凝血酶原時(shí)間-對(duì)照值)+血清總膽紅素(mg/dl),當(dāng)DF＞32時(shí)，提示患者近期死亡率高。MELD評(píng)分＞20,Glasgow評(píng)分＞8,ABIC評(píng)分＞9,提示預(yù)后不良。重癥酒精性肝炎激素治療7天，如Lille評(píng)分＞0.45提示續(xù)用激素?zé)o效。實(shí)驗(yàn)室檢查血常規(guī):多有白細(xì)胞升高、營(yíng)養(yǎng)不良性貧血。脾功能亢進(jìn)時(shí)可有白細(xì)胞、血小板減少。生化檢查:①血清AST,ALT輕中度升高，以AST為著,AST/ALT比值＞1.5-2倍。線粒體AST/總AST明顯增高。禁酒后4周血清AST、ALT基本恢復(fù)正常(低于2倍正常上限值)，但酒精性肝炎AST＜50U/L或＞400U/L較少，需考慮其他病因。②血清Y-GT升高2倍以上，禁酒4周后明顯下降(降到正常值的1/3或比戒酒前下降40%以上)。美國(guó)肝病研究協(xié)會(huì)(AmericanAssociationfortheStudyofLiverDiseases,AASLD)酒精性肝炎臨床診斷標(biāo)準(zhǔn):持續(xù)飲酒＞6個(gè)月，出現(xiàn)黃疸前戒酒＜60天;8周內(nèi)出現(xiàn)的黃疸;血清總膽紅素＞3mg/dl；AST＞5OU/L,AST/ALT＞1.5,ALT和AST＜400U/L；并排除其他肝病。③糖缺陷轉(zhuǎn)鐵蛋白(carbohydrate-deficienttransferrin,CDT)增高：過量乙醇抑制糖蛋白糖基轉(zhuǎn)移酶活性,影響轉(zhuǎn)鐵蛋白糖基化過程,是反映慢性乙醇中毒的指標(biāo)，但敏感度和特異度有限。④其他:平均紅細(xì)胞容積(meancellvolume,MCV)增高。影像學(xué)檢查B型超聲:可見肝臟體積增大，近場(chǎng)回聲彌漫性增強(qiáng),遠(yuǎn)場(chǎng)回聲逐漸衰退;肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)顯示不清，有助于診斷彌漫性脂肪肝。但較難識(shí)別＜30%的脂肪變性。肝硬化為小結(jié)節(jié)性肝硬化，肝表面波紋狀，可有門靜脈高壓癥。CT：可見彌漫性肝臟密度降低，肝脾CT比值W1。0.7＜肝脾CT比值W1.0為輕度;0.5＜肝脾CT比值W0.7為中度;肝脾CT比值W0.5者為重度。MRI：磁共振波譜分析、肝臟雙回波同位向/反位相MRI可定量評(píng)估肝臟脂肪變的程度。瞬時(shí)彈性成像診斷:受控衰減參數(shù)(controUedattenuationparameters,CAP)診斷肝臟脂肪變敏感性高(可檢出超過5%肝臟脂肪變)，特異性好，穩(wěn)定性強(qiáng)。(-)病理學(xué)檢查肝活體組織檢查是確定酒精性肝病及分期分級(jí)的可靠方法，是判斷其嚴(yán)重程度和預(yù)后的重要依據(jù)。但很難與其他病因引起的肝臟損害鑒別。鑒別診斷首先應(yīng)排除其他原因所引起的脂肪肝。排除非酒精性脂肪肝、嗜肝病毒感染、藥物沖毒性肝損傷和自身免疫性肝病等。對(duì)于酒精性肝病與病毒性肝炎所致的肝硬化應(yīng)審慎鑒別。肝性腦病要和酒精性請(qǐng)妄'Wernicke腦病等相鑒別。【治療】酒精性肝病的治療原則:戒酒、營(yíng)養(yǎng)支持、清除肝脂肪浸潤(rùn)、治療酒精性肝炎、防治肝硬化及并發(fā)癥。(-)戒酒戒酒是治療酒精性肝病的關(guān)鍵。戒酒4周可使酒精性脂肪肝恢復(fù)正常，也可使酒精性肝炎的臨床癥狀、肝功能、病理學(xué)改變逐漸減輕，在徹底戒酒后甚至可完全恢復(fù)。雖然戒酒難以逆轉(zhuǎn)肝硬化的病理改變，但可以提高肝硬化患者的存活率。主動(dòng)戒酒比較困難者可給予巴氯芬口服。若出現(xiàn)酒精戒斷癥狀時(shí)可給予阿坎酸、減量應(yīng)用安定類藥物。(-)營(yíng)養(yǎng)支持長(zhǎng)期酗酒者，酒精代替了食物提供身體所需熱量，故而蛋白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良和維生素缺乏癥常見。在戒酒的基礎(chǔ)上，對(duì)重癥酒精性肝炎患者應(yīng)給予高熱量(35~40kcal/kg)、高蛋白(1.2-1.5g/kg)、低脂飲食，腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)是最優(yōu)選擇。如有肝性腦病的表現(xiàn)或先兆，應(yīng)限制蛋白質(zhì)飲食。此外，乙醇代謝過程中B族維生素缺乏較為普遍，應(yīng)注意及時(shí)補(bǔ)充維生素A、B、E、葉酸和微量元素。藥物治療單純戒酒可使酒精性脂肪肝恢復(fù)正常，戒酒配合積極的藥物治療也可使酒精性肝炎恢復(fù),肝纖維化得到改善，并降低肝衰竭的死亡率。糖皮質(zhì)激素主要機(jī)制是通過抑制NF-kB轉(zhuǎn)錄活性進(jìn)而抑制以TNF為主的多種炎癥因子的轉(zhuǎn)錄，抑制肝細(xì)胞的炎癥反應(yīng)。無糖皮質(zhì)激素禁忌證(感染和消化道出血)的重型酒精性肝炎(DFM32或MELD評(píng)分＞21),可降低其28天死亡率。潑尼松龍每天40mg,7天后如果Lille評(píng)分＜0.45，可繼續(xù)激素治療3周,2周內(nèi)逐步撤藥;如果7天后LiUe評(píng)分＞0.45,提示預(yù)后不良，合適的患者應(yīng)盡早考慮肝移植。抗氧化劑靜脈注射N-乙酰半胱氨酸聯(lián)合潑尼松龍(40mg/d)可提高重癥酒精性肝炎30天生存率。其他如S-腺昔甲硫氨酸可增加肝細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽含量;美他多辛可加速乙醇從血清中清除,有助于改善酒精中毒癥狀。己酮可可堿(pentoxifylline,PTX)目前不再推薦治療酒精性肝炎。積極處理酒精性肝病各種并發(fā)癥如全身炎癥反應(yīng)綜合征、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、食管胃底靜脈曲張出血、肝性腦病、肝細(xì)胞肝癌等。肝移