消化科大腸癌診療規(guī)范2022版

大腸癌診療規(guī)范2022版大腸癌（colorectalcarcinoma,CRC）包括結(jié)腸癌和直腸癌,是常見的消化道惡性腫瘤。我國大腸癌發(fā)病率升高趨勢明顯,尤其在城市。且發(fā)病年齡以40~50歲居多，發(fā)病中位年齡約為45歲。男性大腸癌的發(fā)病率高于女性，約為1.6：1?！静∫颉浚?）生活方式研究認(rèn)為，吸煙、食用紅肉和加工肉類、飲酒、低運(yùn)動(dòng)量，以及肥胖/高體重指數(shù)是大腸癌發(fā)病的危險(xiǎn)因素。（-）遺傳因素遺傳因素在大腸癌發(fā)病中具有相當(dāng)重要的角色。約2/3患者有遺傳背景,5%~6%的患者可確診為遺傳性結(jié)直腸癌。目前已有以下兩種遺傳性易患大腸癌的綜合征被確定:家族性腺瘤性息肉?。╢amilialadenomatouspolyposis,FAP）和遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌。大腸癌的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)多階段的、涉及多基因改變的、逐漸積累的復(fù)雜過程，即由正常上皮轉(zhuǎn)化為上皮過度增生、腺瘤的形成，腺瘤伴異型增生，并演進(jìn)至癌及癌的浸潤與轉(zhuǎn)移，先后發(fā)生了許多癌基因的激活、錯(cuò)配修復(fù)（MMR）基因的缺失及抑癌基因的失活與缺如。最常見的有:APC、MCC基因的突變,基因失活,基因突變，抑癌基因DCC的缺失，抑癌基因p53的突變與缺失，以及nm23改變等（圖15-6-13-1）op53nm23及其他基因：APCMCC、MMRK-rasDCC染色體： 5q5q 12p改變：突變，缺失突變?nèi)笔?，突?18q17p突變，缺失缺失，突變?浸潤轉(zhuǎn)移圖15-6-13-1大腸癌發(fā)生發(fā)展的分子遺傳學(xué)模式（三）大腸腺瘤從腺瘤演變?yōu)榇竽c癌需要5年以上，平均10-15年，但也可終生不變。根據(jù)腺瘤中絨毛狀成分所占比例不同，可分為管狀腺瘤（絨毛成分在20%以下）、混合性腺瘤（絨毛成分占20%~80%）和絨毛狀腺瘤（絨毛成分在80%以上,又稱乳頭狀腺瘤）。臨床發(fā)現(xiàn)的腺瘤中管狀腺瘤約占p53nm23及其他基因：APCMCC、MMRK-rasDCC染色體： 5q5q 12p改變：突變，缺失突變?nèi)笔?，突?18q17p突變，缺失缺失，突變?浸潤轉(zhuǎn)移圖15-6-13-1大腸癌發(fā)生發(fā)展的分子遺傳學(xué)模式（四） 大腸慢性炎癥炎癥性腸?。ㄈ鐫冃越Y(jié)腸炎、克羅恩?。┗颊叩慕Y(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)升高。慢性非特異性潰瘍性結(jié)腸炎，特別是合并有原發(fā)性硬化性膽管炎的患者大腸癌發(fā)生率比正常人高出5~10倍，病程越長癌變率越高。血吸蟲病、慢性細(xì)菌性痢疾、慢性阿米巴腸病及克羅恩病發(fā)生大腸癌的概率均比同年齡對照人群高。（五） 其他因素亞硝胺類化合物中致癌物也可能是大腸癌的致病因素之一。宮頸癌放射治療后患直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)增高,放射后15年危險(xiǎn)性開始上升。膽囊切除術(shù)后的患者大腸癌發(fā)病率顯著高于正常人群，而且多見于近端結(jié)腸。原發(fā)性與獲得性免疫缺陷病也可能與本病發(fā)生有關(guān)?！静±怼看竽c癌絕大部分為單個(gè)，少數(shù)病例同時(shí)或先后有一個(gè)以上癌腫發(fā)生，即多原發(fā)大腸癌。據(jù)文獻(xiàn)資料顯示,2%~9%的大腸癌患者為多原發(fā)大腸癌。大腸癌最好發(fā)部位是直腸與乙狀結(jié)腸，占75%-80%,其次為盲腸及升結(jié)腸，再其次為結(jié)腸肝曲、降結(jié)腸、橫結(jié)腸及結(jié)腸脾曲。大腸癌的大體形態(tài)隨病期而不同，可分為早期和進(jìn)展期。（一）早期大腸癌指原發(fā)灶腫瘤限于黏膜下層者（pTJo其中限于黏膜層者為“黏膜內(nèi)癌”。由于黏膜層中沒有淋巴管，很少發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。癌限于黏膜下層但未侵及腸壁肌層者為“黏膜下層癌”，屬早期大腸癌，但因黏膜下層內(nèi)有豐富的脈管,因此部分黏膜下層癌可發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移甚或血道轉(zhuǎn)移。早期大腸癌可分為3型:①息肉隆起型（I型），又進(jìn)一步分為有蒂型（lp）、廣基型（Is）兩個(gè)亞型,此型中多數(shù)為黏膜內(nèi)癌;②扁平隆起型（II型），如分幣狀隆起于黏膜表面，此型中多數(shù)為黏膜下層癌;③扁平隆起伴潰瘍型（HI型），如小盤狀，邊緣隆起，中心凹陷，此型均為黏膜下層癌。（二）進(jìn)展期大腸癌當(dāng)癌浸潤已超越黏膜下層而達(dá)腸壁肌層或更深層時(shí)歸于進(jìn)展期大腸癌。其大體可分為3型，其中以隆起型和潰瘍型多見浸潤型少見。隆起型腫瘤的主體向腸腔內(nèi)突出，呈結(jié)節(jié)狀、息肉狀或菜花樣隆起，界限清楚，有蒂或廣基，可發(fā)生于結(jié)腸任何部位,但多發(fā)于右半結(jié)腸和直腸壺腹部,特別是盲腸。潰瘍型癌體一般較小，早期形成潰瘍,潰瘍底可深達(dá)肌層,穿透腸壁侵入鄰近器官和組織,好發(fā)于直腸與遠(yuǎn)段結(jié)腸。浸潤型腫瘤向腸壁各層彌漫浸潤，伴纖維組織異常增生,腸壁增厚，形成環(huán)形狹窄,易引起腸梗阻，好發(fā)于直腸、乙狀結(jié)腸及降結(jié)腸。組織病理學(xué)類型根據(jù)結(jié)直腸癌WHO組織學(xué)分型為普通類型腺癌、特殊類型腺癌（黏液腺癌、印戒細(xì)胞癌、鋸齒狀腺癌、微乳頭狀癌、髓樣癌、篩狀粉刺型腺癌）、少見類型腺癌（腺鱗癌、鱗癌、梭形細(xì)胞癌/肉瘤樣癌、未分化癌），以及其他特殊類型。大腸癌轉(zhuǎn)移途徑:①直接浸潤,癌腫浸潤漿膜層而累及附近組織或器官，并可能發(fā)生直腸膀胱痿和胃結(jié)腸痿。②淋巴轉(zhuǎn)移，大腸癌如侵犯黏膜肌層，就有淋巴轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)。③血行轉(zhuǎn)移,大腸癌發(fā)生血行轉(zhuǎn)移的情況相當(dāng)常見。癌腫侵犯血管（主要是靜脈）后，癌栓易通過門靜脈轉(zhuǎn)移到肝臟，也可經(jīng)體循環(huán)到肺、腦、腎、腎上腺、骨骼等處。④癌腫浸潤大腸漿膜層時(shí)，脫落癌細(xì)胞可種植到所接觸的組織,如直腸膀胱或直腸子宮陷凹，或手術(shù)腸吻合口等處?！痉制凇縏NM分期參照美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)（AmericanJointCommitteeonCancer,AJCC）/國際抗癌聯(lián)盟（UnionforInternationalCancerControl,UICC）關(guān)于結(jié)直腸癌TNM分期系統(tǒng)（2017年第8版）,以及中國結(jié)直腸腫瘤早診篩查策略專家共識（2018年）?！九R床表現(xiàn)】早期大腸癌常無癥狀，隨著癌腫的增大或并發(fā)癥的發(fā)生才出現(xiàn)癥狀。主要癥狀有:①排便習(xí)慣與糞便性狀改變，常為最早出現(xiàn)的癥狀，多表現(xiàn)為排便次數(shù)增加，腹瀉、便秘，或腹瀉與便秘交替；有黏液便、血便或膿血便，里急后重，糞便變細(xì)。②腹痛,由于癌腫糜爛、繼發(fā)感染刺激腸道,表現(xiàn)為定位不確切的持續(xù)隱痛,可僅為腹部不適或腹脹感。③腹部腫塊,大腸癌腹部腫塊以右腹多見，腫塊質(zhì)硬，呈結(jié)節(jié)狀。④腸梗阻癥狀，一般為大腸癌晚期癥狀，多表現(xiàn)為低位不完全性腸梗阻,可出現(xiàn)腹脹、腹痛和便秘。完全梗阻時(shí)，癥狀加劇。⑤全身癥狀，由于慢性失血、癌腫潰爛、感染、毒素吸收等，患者可出現(xiàn)貧血、消瘦、乏力、低熱等。⑥腫瘤外侵、轉(zhuǎn)移的癥狀，腫瘤擴(kuò)散岀腸壁在盆腔廣泛浸潤時(shí)，可引起腰紙部酸痛、墜脹感,當(dāng)浸潤腰紙神經(jīng)叢時(shí)常有腰紙尾部持續(xù)性疼痛。腫瘤通過血道、淋巴道及種植轉(zhuǎn)移時(shí)，可出現(xiàn)肝、肺、骨轉(zhuǎn)移，以及左鎖骨上、腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，還可出現(xiàn)直腸前凹結(jié)節(jié)及癌性腹水。晚期可出現(xiàn)黃疸、水腫等。據(jù)國內(nèi)資料顯示,大腸癌患者的首診主訴癥狀以便血最多（4&6%），尤其直腸癌患者，其次為腹痛（21.8%）,以結(jié)腸癌患者為多。（-）右側(cè)結(jié)腸癌右側(cè)結(jié)腸腔徑較大，以吸收功能為主,腸腔內(nèi)糞汁稀薄。故右側(cè)結(jié)腸癌時(shí)，可有腹瀉、便秘、腹瀉與便秘交替、腹脹、腹痛、腹部壓痛、腹部包塊、低熱及進(jìn)行性貧血。晚期可有腸穿孔、局限性膿腫等并發(fā)癥。以肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移為首發(fā)表現(xiàn)也不在少數(shù)。（-）左側(cè)結(jié)腸癌由于左側(cè)結(jié)腸腔不如右側(cè)結(jié)腸腔寬大，乙狀結(jié)腸腔狹小并與直腸形成銳角，且糞便在左側(cè)結(jié)腸已形成,因此左側(cè)結(jié)腸癌時(shí)容易發(fā)生慢性進(jìn)行性腸梗阻。由于梗阻多在乙狀結(jié)腸下段，所以嘔吐較輕或缺如,而腹脹、腹痛及腸型明顯。（三） 直腸癌主要表現(xiàn)為大便次數(shù)增多，糞便變細(xì)，帶黏液或血液，伴有里急后重或排便不凈感。當(dāng)癌腫蔓延至直腸周圍而侵犯紙叢神經(jīng)時(shí)，可出現(xiàn)劇痛。如癌腫累及前列腺或膀胱,則可出現(xiàn)尿頻、尿急、尿痛、排尿不暢和血尿等癥狀,并可形成通向膀胱或女性生殖器的痿管。（四） 肛管癌主要表現(xiàn)為便血及疼痛，疼痛于排便時(shí)加劇。當(dāng)癌侵犯肛門括約肌時(shí)，可有大便失禁。肛管癌可轉(zhuǎn)移至腹股溝淋巴結(jié)?！驹\斷】大腸癌除早期可無癥狀之外，絕大多數(shù)均有不同程度的癥狀存在。詳細(xì)詢問病史、認(rèn)真體格檢查輔以實(shí)驗(yàn)室、內(nèi)鏡和X線檢查，確診一般并無困難。大腸癌檢查手段包括：（一）直腸指診直腸指診簡便易行，一般可發(fā)現(xiàn)距肛門7~8cm以內(nèi)的中下段直腸腫瘤。是早期發(fā)現(xiàn)直腸癌的重要檢查方法，應(yīng)引起臨床重視。（二）內(nèi)鏡檢查多采用全結(jié)腸鏡檢查，可觀察全部結(jié)腸，直達(dá)回盲部，并對可疑病變進(jìn)行組織學(xué)檢查，有利于早期及微小結(jié)腸癌的發(fā)現(xiàn)。對內(nèi)鏡檢查發(fā)現(xiàn)的病灶，除需要活檢確定性質(zhì)之外，可采用病灶上下緣金屬夾定位,有利于進(jìn)一步治療。（三） 鎖劑灌腸X線檢查應(yīng)用氣頓雙重造影技術(shù)，可清楚顯示黏膜破壞、腸壁僵硬、結(jié)腸充盈缺損、腸腔狹窄等病變,現(xiàn)多為腸鏡檢查替代。臨床疑似或診斷腸梗阻患者不建議頓劑灌腸檢查。（四） 腔內(nèi)超聲、CT、MRI推薦直腸腔內(nèi)超聲用于早期直腸癌（丁2期及以下）分期診斷。CT及MRI檢查對了解腫瘤腸管外浸潤程度及有無淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移更有意義。CT檢查提供結(jié)直腸惡性腫瘤的分期;發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)腫瘤;評價(jià)腫瘤對各種治療的反應(yīng)。MRI檢查提供直腸癌的術(shù)前分期;結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的評價(jià);腹膜及肝被膜下病灶。（五） 大便隱血檢查可作為大規(guī)模普查時(shí)的初篩手段,或提供早期診斷的線索。（六） 血清癌胚抗原（CEA）測定CEA非大腸癌所特有，但多次檢查觀察其動(dòng)態(tài)變化，對大腸癌的預(yù)后估計(jì)及監(jiān)測術(shù)后復(fù)發(fā)有一定的意義。（七） PET/CT不推薦常規(guī)使用,但對于臨床懷疑轉(zhuǎn)移但其他影像學(xué)檢查無法確診或重大治療決策前-PET/CT可用于發(fā)現(xiàn)可能存在的轉(zhuǎn)移灶,從而避免過度治療。（A）基因檢測對于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，建議在治療前常規(guī)進(jìn)行RAS/RAF基因檢測,Her2基因及MMR基因的狀態(tài)可以作為選擇性檢測項(xiàng)目。如果是RAS/RAF基因均為野生型的患者，在后期治療中可以在化療藥物的基礎(chǔ)上加用抑制表皮生長因子受體的抗體，如西妥昔單抗。如果是BRAF突變的患者，一般預(yù)后相對較差，因此在首選治療時(shí)會(huì)選擇高強(qiáng)度的方案和藥物,盡快抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。Her2基因擴(kuò)增在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中的發(fā)生率在5%左右,這部分患者的治療要考慮抗Her2的靶向藥物，常規(guī)的化療藥物、抗血管內(nèi)皮類或者抗表皮生長類的靶向藥物不一定是優(yōu)選。錯(cuò)配修復(fù)基因缺失（defl-ciencyofmismatchrepair,dMMR）或微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（microsatelliteinstability-high,MSI-H）在結(jié)直腸癌中的發(fā)生率為15%,這部分患者在早期腸癌中有比較好的預(yù)后，如果是II期結(jié)腸癌,這類患者術(shù)后不推薦輔助化療,如果是IV期患者，更推薦使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療。在鑒別診斷上，右側(cè)結(jié)腸癌應(yīng)與闌尾膿腫、腸結(jié)核、血吸蟲病肉芽腫、腸阿米巴病及克羅恩病相鑒別。左側(cè)結(jié)腸癌的鑒別診斷包括血吸蟲腸病、慢性細(xì)菌性痢疾、潰瘍性結(jié)腸炎、結(jié)腸息肉病、結(jié)腸憩室炎等。直腸癌應(yīng)與子宮頸癌、骨盆底部轉(zhuǎn)移癌、糞塊嵌塞等相區(qū)別?！绢A(yù)防】對一般人群和高危人群進(jìn)行篩查是早期診斷的重要措施。一般人群為50-74歲，首次篩查進(jìn)行高危因素問卷調(diào)查和免疫法大便隱血檢測，陽性者進(jìn)行結(jié)腸鏡篩查。高危人群包括有結(jié)直腸腺瘤病史、結(jié)直腸癌家族史和炎癥性腸病的患者,應(yīng)每年參加結(jié)直腸癌篩查。預(yù)防措施包括改變生活方式如戒煙、保持體重指數(shù)、鍛煉身體增加纖維膳食，積極防治癌前病變?nèi)缪装Y性腸病、處理結(jié)腸及宜腸腺瘤和息肉病?；瘜W(xué)藥物阿司匹林、塞來昔布等尚未常規(guī)推薦?！局委煛浚?）手術(shù)治療根治手術(shù)，包括癌腫、足夠的兩端腸段及區(qū)域淋巴結(jié)清掃。建議常規(guī)清掃兩站以上淋巴結(jié)。結(jié)腸癌結(jié)腸具有寬長系膜，易將整個(gè)相關(guān)的系膜淋巴引流系統(tǒng)全部切除，預(yù)后較直腸癌為好，左半結(jié)腸癌預(yù)后好于右半結(jié)腸癌。結(jié)腸癌的手術(shù)方法和范圍見擴(kuò)展閱讀15-6-13-2?B擴(kuò)展閱讀15-6-13-2結(jié)腸癌、直腸癌、直腸癌并發(fā)腸梗阻的手術(shù)治療以及腸癌手術(shù)治療后輔助化療原則直腸癌直腸癌原發(fā)灶的手術(shù)治療方法眾多，主要取決于腫瘤的部位及腫瘤的廣泛程度,直腸癌的手術(shù)方法詳見擴(kuò)展閱讀15-6-13-2。放療在直腸癌，尤其是低位直腸癌的治療中具有很高的地位，術(shù)前放療及術(shù)后放療均可以減少局部的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移。肝轉(zhuǎn)移的處理確診大腸癌時(shí),15%-25%已有肝轉(zhuǎn)移。在大腸癌切除后的患者隨訪中另有20%~30%將發(fā)生肝轉(zhuǎn)移。大腸癌肝轉(zhuǎn)移的處理一般需要多學(xué)科的參與。如果大腸癌患者除肝臟轉(zhuǎn)移外無其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，原發(fā)灶又能做根治性切除者,則應(yīng)對肝臟轉(zhuǎn)移灶做積極的治療。判定肝轉(zhuǎn)移瘤是否適合手術(shù)在于保留正常肝儲(chǔ)備功能的基礎(chǔ)上是否能獲得陰性手術(shù)切緣。對于肝轉(zhuǎn)移灶無法根治手術(shù)的患者可以分為潛在可切除或者不可切除。對于肝轉(zhuǎn)移灶潛在切除的患者一般選擇高效的轉(zhuǎn)化方案（化療聯(lián)合靶向），盡可能在短期內(nèi)達(dá)到腫瘤縮小,實(shí)現(xiàn)R0切除。對于判斷無法實(shí)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移灶R0手術(shù)的患者，遵循腫瘤內(nèi)科的原則，合理的安排一線、二線及三線治療。鼓勵(lì)參加新藥臨床試驗(yàn)。相對孤立的肝轉(zhuǎn)移灶還可以采用除手術(shù)以外的局部治療手段，如射頻消融、微波消融、冷凍消融、經(jīng)皮無水酒精注射和電凝固技術(shù)。也可以采用適型（立體）外照射放療。并發(fā)癥的處理結(jié)直腸癌發(fā)生完全性腸梗阻占8%~23%,患者死亡率及并發(fā)癥發(fā)生率較高。梗阻時(shí)，應(yīng)當(dāng)在進(jìn)行胃腸減壓、糾正水和電解質(zhì)紊亂及酸堿失衡等準(zhǔn)備后,早期施行手術(shù)，手術(shù)治療詳見擴(kuò)展閱讀15-6-13-2。結(jié)腸梗阻尤其左半結(jié)腸梗阻的患者，可在灌腸等準(zhǔn)備后經(jīng)內(nèi)鏡行結(jié)腸支架放置術(shù)或結(jié)腸引流，解除梗阻，減少腸壁水腫，在梗阻解除1~2周后再行I期腫塊切除+腸吻合術(shù)。結(jié)直腸癌穿孔手術(shù)的圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率均較高,手術(shù)原則與結(jié)直腸癌性梗阻相同。（-）藥物治療臨床診斷的大腸癌患者中,20%-30%已屬晚期，手術(shù)已無法根治，必須考慮予以化療為主的藥物治療?；熕幬锇?-氟尿曙彩亞葉酸鈣（5-FU/LV）、伊立替康、奧沙利鉗、卡培他濱等。靶向藥物包括抗表皮生長因子的藥物（西妥昔單抗和帕尼單抗）、抗腫瘤血管新生的抗體類藥物（貝伐珠單抗、雷莫盧單抗及阿柏西普）及小分子藥物（瑞戈非尼、咲唾替尼等）。近年來免疫檢查點(diǎn)抑制劑（PD-1/PD-L1抑制劑、CTLA-4抑制劑）在一小部分腸癌（MSI-H/dMMR）中也有很好的應(yīng)用前景。治療方案的選擇主要取決于治療目標(biāo)、既往治療的類型和時(shí)限,以及治療方案構(gòu)成中各種藥物不同的不良反應(yīng)。在考慮不同給藥方案對具體患者的療效和安全性時(shí),不但要考慮藥物構(gòu)成,還要考慮藥物的劑量、給藥計(jì)劃和途徑，以及外科根治的潛在性和患者的身體狀況。對于適合接受高強(qiáng)度治療的轉(zhuǎn)移性患者（對該方案能夠良好耐受,而