消化科肝臟血管性疾病診療規(guī)范2022版

肝臟血管性疾病診療規(guī)范2022版肝臟血管性疾病是累及肝臟循環(huán)系統(tǒng)的一組異質性疾病,可以由肝臟實質性疾病或者全身疾病引起，也可以是原發(fā)的血管病變造成。根據解剖結構可分為肝動脈疾病、肝靜脈疾病、門靜脈系統(tǒng)疾病和肝竇阻塞性疾病，但有些疾病病變可以累及兩個以上的解剖結構，如遺傳性出血性毛細血管擴張癥可以累及肝竇、肝動脈、肝靜脈。大多數肝臟血管性疾病患者發(fā)病年齡相對輕，以門靜脈高壓表現為主，如果不及時診斷和治療,最終可進展為肝硬化,后果嚴重，需要引起重視。本節(jié)從門靜脈系統(tǒng)疾病、肝靜脈流出道阻塞和肝竇阻塞性疾病三個方面闡述肝臟血管性疾病。其中，先天性和獲得性門靜脈疾病包括門靜脈異常、門靜脈炎、門靜脈血栓形成及其他門靜脈疾病。在正文中主要闡述門靜脈血栓形成的相關內容。一、門靜脈系統(tǒng)疾病門靜脈血栓形成(portalveinthrombosis,PVT)是由于血栓形成而使門靜脈變窄或阻塞。血栓形成可以在門靜脈主干或其肝內分支中發(fā)展,甚至可以延伸到脾靜脈或腸系膜上靜脈。PVT是引起肝前性門靜脈高壓的主要原因，病死率高。對所有的PVT患者都必須排除促血栓形成性疾病的可能?！静∫蚺c發(fā)病機制】(一)局部因素肝硬化PVT最常見的原因是肝硬化，隨肝硬化的進展而發(fā)病率增加。代償期肝硬化患者PVT發(fā)生率為0.6%~5%,失代償期患者可達25%,與門靜脈血流改變、終末期肝病凝血狀態(tài)異常有關。腹腔內感染或炎癥性疾病導致血管內皮損傷的腹腔內炎癥會引起PVT,如急慢性胰腺炎、憩室炎、膽管炎、闌尾炎、炎癥性腸病、肝膿腫、新生兒臍炎、先天性膽總管囊腫、十二指腸潰瘍、膽囊炎、結核性淋巴結炎、巨細胞病毒性肝炎。門靜脈系統(tǒng)損傷門靜脈通路的局部損傷，如脾切除術、結腸切除術、胃和膽囊、膽管手術、肝移植等,特別是具有獲得性或遺傳性易栓癥可導致PVT。全身因素在非肝硬化肝臟中,PVT主要是由于遺傳性或獲得性易栓癥所致。原發(fā)性骨髓增生性疾病是最常見的促凝狀態(tài)，其他易栓癥包括陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（paroxysmalnocturnalhemoglobinuria,PNH）,抗磷脂綜合征、白塞病、高同型半胱氨酸血癥、遺傳性血栓形成前疾病，例如蛋白C、S和抗凝血酶DI缺乏癥，還見于V因子Leiden突變、□因子突變和亞甲基四氫葉酸還原酶（M7WFR）基因突變。與PVT相關的狀態(tài)或疾病還有妊娠、慢性炎癥性疾病、口服避孕藥及惡性腫瘤?！静±砩韺W】血栓形成的病理生理學Virchow三聯征包括高凝狀態(tài)、血管內皮損傷、門靜脈血流量減少。肝硬化患者通常門靜脈血流緩慢，改變的門靜脈血流動力學更有可能產生凝塊，并可能引起PVT。肝細胞肝癌直接血管侵襲可見惡性門靜脈阻塞。其他的機制還包括腫塊或淋巴結壓迫?！九R床表現】病情嚴重程度與門靜脈血栓發(fā)展的速度和范圍有關，臨床±PVT可以分為急性和慢性，但尚無明確的時間框架進行區(qū)分，急性PVT通常指近期出現的有癥狀的PVT。（一）急性PVT腹痛或腰痛門靜脈或腸系膜靜脈快速和完全阻塞可引起腸道淤血，表現為嚴重持續(xù)性腹部絞痛有時伴腹瀉，突然發(fā)生或逐漸進展。腹水、靜脈曲張出血、血性腹瀉PVT可導致門靜脈壓力增高，誘發(fā)消化道出血、腹水。急性膿毒性PVT（常稱急性門靜脈炎）以出現單發(fā)或多發(fā)感染性血栓為特點，臨床表現包括高熱伴寒戰(zhàn)、肝痛，呼吸頻率與心率加快，有時出現休克,還可能出現膿毒癥有關的膽汁瘀積。腸缺血、壞死腸梗死是嚴重的并發(fā)癥，死亡率高，但鑒別比較困難，持續(xù)性嚴重腹痛、血性腹瀉、大量腹水和器官衰竭提示腸梗死。（二）慢性PVT慢性PVT患者門靜脈高壓和門體側支循環(huán)形成,典型變化為門靜脈海綿樣變（cavernoustransformationoftheportalvein,CTPV）o最常見的表現是門靜脈高壓伴反復食管胃底靜脈曲張出血、脾功能亢進。阻塞部位門靜脈、胃竇、十二指腸、膽道靜脈、胰靜脈可顯著擴張,壓迫大膽管引起變形，岀現膽汁淤積提示海綿狀血管瘤等因素引起的膽樹受壓（又稱門靜脈海綿狀血管瘤膽管病,portalcavernomacholangiopathy）o【實驗室檢查】急性PVT時白細胞常顯著增高。肝功能可正常，或表現為血清轉氨酶水平輕到中度一過性升高，部分有膽汁淤積表現。血細胞比容或血小板計數增高提示潛在的髓系增生性疾病。部分患者血培養(yǎng)擬桿菌屬陽性伴或不伴其他腸菌生長。【影像學檢查】超聲檢查可顯示管腔內高回聲并向門靜脈及其分支延伸，多普勒圖像顯示部分或所有管腔血流缺失。CT和MRI及其血管造影能更好地評估血栓范圍、側支循環(huán)情況及進行良惡性鑒別（惡性血栓在增強時有強化）。長期PVT可能會引起肝硬化的影像學表現。根據血栓栓塞程度和累及腸系膜上靜脈的范圍,PVT可以分為4型：1型，血栓累及＜50%的門靜脈管腔;2型，累及＞50%的門靜脈管腔;3型,門靜脈和腸系膜上靜脈的上段完全栓塞;4型,累及門靜脈和腸系膜上靜脈的全部（圖15-8-6-1）。PET/CT也有助于區(qū)分良性和惡性門靜脈阻塞。【診斷】A B圖15-8-門靜脈血栓形成的CTA表現A.肝硬化，脾大伴局部梗死，肝門區(qū)結構紊亂;腸系膜上靜脈及分支、門靜脈主干廣泛血栓，門靜脈海綿樣變（箭頭）。B.中下腹小腸管壁水腫增厚（箭頭）。急性腹痛患者，特別是存在高凝狀態(tài)或肝硬化情況下，需要考慮PVTOA B圖15-8-門靜脈血栓形成的CTA表現A.肝硬化，脾大伴局部梗死，肝門區(qū)結構紊亂;腸系膜上靜脈及分支、門靜脈主干廣泛血栓，門靜脈海綿樣變（箭頭）。B.中下腹小腸管壁水腫增厚（箭頭）?！局委煛縋VT的治療手段包括密切監(jiān)測、抗凝、溶栓、血栓切除術和經頸靜脈肝內門體分流術（TIPS）等。完全性PVT應盡早開始治療,部分性PVT則該盡量避免進展。急性PVT治療目的是防止血栓延伸和栓塞及再通門靜脈，慢性患者主要針對門靜脈高壓并發(fā)癥治療，無臨床癥狀患者可不予以治療。需要注意的是診斷和治療PVT的病因非常重要。（一）抗凝治療急性非肝硬化PVT患者應該給予抗凝治療,特別對有血栓形成危險因素、反復發(fā)生的患者。低分子肝素和直接口服抗凝藥物對代償期肝硬化伴PVT患者相對安全、有效。直接口服抗凝藥物對于child-pughC級肝硬化患者的療效和安全性需要進一步評估。對于既往有GEV出血史或高風險患者，在抗凝治療前建議用非選擇性p受體阻滯劑，或內鏡下套扎，或TIPS治療。建議對以下患者進行抗凝治療:①可能肝移植的急性或近期PVT患者;②有癥狀的急性閉塞性PVT患者（如門靜脈高壓惡化）；③影像學上具有PVT進展的患者（尤其是當近端靜脈，如腸系膜上靜脈受累時）；④擔心存在腸系膜缺血風險的患者。急性期抗凝治療首選低分子量肝素（LMWH），然后口服維生素K拮抗劑華法林用于長期治療，維持INR2~3?？鼓寞煶躺胁唤y(tǒng)一，一般認為至少需要治療6個月，如果處于高凝狀態(tài)或者等待肝移植則要更長時間。等待肝移植的患者建議抗凝治療6個月或者直到行肝移植。抗凝治療患者應在第1、3個月和以后每3個月監(jiān)測超聲,CT評估建議在第6~12個月進行。治療過程中要警惕肝素相關血小板減少癥。直接口服抗凝劑（DOACs）達比加群、阿哌沙班、利伐沙班或貝曲西班（betrixaban）已經用于PVT的治療。（二） 介入治療TIPS應在已進行抗凝治療或抗凝治療為禁忌的進展性PVT患者考慮使用。TIPS也可用于控制曲張靜脈出血和難治性腹水、內鏡治療癥狀性門靜脈性膽管病失敗的慢性患者及出現門靜脈海綿樣變而肝內門靜脈分支開放患者。對于肝外門靜脈血栓，采用球囊血管成形術或/和支架植入術，解除梗阻因素即可恢復門靜脈血流；門靜脈主干完全閉塞合并肝內門靜脈分支廣泛血栓，建議TIPS途徑取栓、溶栓治療。充分的抗凝伴隨整個介入治療過程。（三） 外科手術對于急性PVT介入溶栓效果不佳或者累及腸系膜上靜脈引起腹痛、便血、腹膜刺激征懷疑腸壞死者，應盡早行剖腹探查術，常見的手術方式是腸切除吻合術和腸系膜靜脈取栓術。（四） 其他治療高熱和血白細胞增高者應使用抗生素。門靜脈高壓并發(fā)癥的處理與肝硬化患者相似?！绢A后】在未接受抗凝治療的患者中，多數PVT不能自發(fā)消退。非肝硬化非腫瘤患者再通率為16.7%,2例再通的患者原發(fā)疾病是自限性疾病或被治愈;肝硬化非腫瘤患者隨訪20.22個月再通率為22.73%,47.6%的患者情況改善。不良的預后與年長、惡性腫瘤、肝硬化、腸系膜靜脈血栓和肝功能惡化有關。在非肝硬化非腫瘤患者中，腹水是一個獨立的預后因素。PVT引起的腸梗死可導致20%-50%的致死率。急性PVT如不及時治療，數周內即形成側支循環(huán)以致門靜脈海綿樣變。慢性非肝硬化性PVT出現門靜脈高壓后消化道出血風險高。慢性髓增生性疾病的患者特別是骨髓纖維化真性紅細胞增多癥，其預后多與潛在的血液系統(tǒng)紊亂有關。二、肝靜脈流出道阻塞——Budd-Chiari綜合征Budd-Chiari綜合征（Budd-Chiarisyndrome,BCS），又稱巴德-吉亞利綜合征、布-加綜合征，是在無右心衰竭和縮窄性心包炎的情況下，由肝小靜脈至下腔靜脈回流入右心房的連接處之間的任意段病變導致肝靜脈流出道阻塞所引起,是肝后性門靜脈高壓的主要原因?！静∫蚺c發(fā)病機制】BCS的病因可分為原發(fā)性（原發(fā)于靜脈有關疾病如血栓形成、靜脈炎）和繼發(fā)性（良、惡性疾病侵襲或壓迫）。BCS應該被視作多因素疾病，超過1/3的患者存在多種血栓前疾病（狀態(tài)）。常見病因與危險因素有:①肝下腔靜脈膜樣蹊;②遺傳或獲得性疾病引起高凝狀態(tài)和血栓形成傾向，如骨髓增生性疾?。ǔＥcJAK2V617F突變有關）、白塞病、V因子Leiden突變等；③腫瘤壓迫和浸潤肝靜脈和/或下腔靜脈,如腎或腎上腺腫瘤、后腹壁肉瘤、肝細胞癌、下腔靜脈腫瘤;④肝棘球呦病及肝膿腫;⑤使用避孕藥;⑥妊娠婦女（通常是產后）O西方國家BCS單純的肝靜脈阻塞較常見，而在非西方國家下腔靜脈阻塞較常見。我國等亞洲國家BCS常與膜阻塞有關，而在西方國家常由血栓形成引起。早期理論認為膜的來源是先天性的，但現在認為也是血栓形成的結果，起始因素也包括感染的過程。肝靜脈阻塞和下腔靜脈肝內段阻塞的癥狀是一樣的?！静±砼c病理生理】根據堵塞的位置和解剖，BCS可分為三種類型:①肝靜脈型（隔膜型和廣泛肝靜脈閉塞型）；②下腔靜脈型（隔膜型和節(jié)段型）；③混合型（肝靜脈+下腔靜脈型）。肝靜脈總的流出道受阻，肝臟出現進行性廣泛的小葉中央性淤血、肝實質細胞缺血、壞死、肝纖維化等病理變化。肝臟通過增加動脈血流量、增加門靜脈壓力、門靜脈血液重新分配、側支循環(huán)的發(fā)展等方式保持肝臟血液灌注,隨著病情發(fā)展最終出現竇后性門靜脈高壓癥的肝大、腹水、食管胃底靜脈曲張甚至消化道出血。有15%的BCS患者出現門靜脈血栓形成?！九R床表現】BCS患者的臨床表現因其阻塞部位、靜脈阻塞的范圍、阻塞進展的速度而有很大不同，從無癥狀到暴發(fā)性肝衰竭都可能發(fā)生。根據癥狀分為暴發(fā)性(5%)、急性(20%)、亞急性或慢性BCS(60%)三種類型,另有約15%的BCS患者沒有癥狀，但實際上已經存在很長時間的肝靜脈阻塞。因此，對每例急性或慢性肝病患者進行肝靜脈流出道的通暢度檢查非常有必要。典型的臨床表現一般在大部分肝靜脈流出道被阻塞(至少兩支肝靜脈或肝上腔靜脈發(fā)生阻塞)的情況下才會出現,表現為腹水、急性腹痛、肝脾大、右上腹不適、黃疸、靜脈擴張、下肢水腫,甚至下肢潰瘍提示下腔靜脈的受壓或血栓形成。【診斷與鑒別診斷】診斷首先來源于臨床表現，有腹水和肝淤血、急性腹痛伴肝臟增大、暴發(fā)性肝衰竭伴腹水、難治性腹水等表現的患者，尤其是伴已知的血栓形成傾向性疾病應考慮BCS這一診斷。確診需要肝靜脈流出道堵塞的證據。重要的鑒別診斷是右心衰竭、縮窄性心包炎。肝靜脈流出道阻塞的發(fā)現可借助多普勒超聲顯影、三維CT或CTA、直接肝靜脈DSA顯影等。多普勒超聲診斷是首選的檢查方法,CT掃描或MRI可顯示肝實質地圖樣強化的典型診斷特征。實驗室檢查有助于發(fā)現潛在基礎疾病。【治療】BCS的治療目的在于糾正阻塞、預防再阻塞、治療門靜脈高壓及其并發(fā)癥、改善肝功能。應該迅速查找和治療病因。針對阻塞的肝靜脈和下腔靜脈的初始治療是抗凝治療。對于保守治療無效的肝靜脈狹窄或閉塞，應嘗試血管再通，如腔內血管成形術、血管內支架植入術;上述治療無效或者不適合的患者建議考慮外科分流、TIPS或原位肝移植。(-)藥物治療和并發(fā)癥的治療抗凝治療除非有禁忌證，所有患者均應進行。初始治療可以選擇低分子量肝素或者華法林，建議低分子量肝素和華法林一起治療直至INR達到2~3。門靜脈高壓及對癥治療如針對腹水選用利尿劑等治療,防治消化道出血等。(-)介入治療BCS首選介入治療，創(chuàng)傷小，效果好。DSA下腔靜脈或肝靜脈造影能明確病變部位，血管狹窄或閉塞的程度，同時應用介入放射學方法開通狹窄閉塞的血管，球囊擴張血管成形，必要時植入支架，開通肝靜脈、下腔靜脈血流。根據情況選擇介入血管成形術和血管內支架植入術(用于局限的局部狹窄或堵塞，如下腔靜脈膜性或段性閉塞、局限性肝靜脈狹窄或閉塞)、TIPS(適用于肝靜脈廣泛閉塞型BCS)和導管定向溶栓(尿激酶、鏈激酶、組織纖溶酶原復合物局部注射對部分急性栓塞有效，優(yōu)于全身給予溶栓藥物)。(三)肝移植當抗凝治療、經皮血管成形術和TIPS不成功或者治療效果不佳的時候，肝移植是唯一選擇。多數研究顯示TIPS或者經皮放置流出道支架對移植效果沒有影響。移植術后不能解除高凝狀態(tài)的患者需接受長期抗凝治療?！绢A后】病因、發(fā)病速度、肝臟失代償的嚴重性、血栓形成的解剖學位置決定了BCS的預后。三、肝竇阻塞綜合征/肝小靜脈閉塞性疾病肝竇阻塞綜合征/肝小靜脈閉塞性疾病(hepaticsinusoidalobstructionsyndrome/veno-occlusivedisease,HSOS/VOD)是一種以肝大、腹水、體重增加和黃疸為特點的臨床綜合征。由于部分患者肝小靜脈損傷不顯著,而且實驗研究發(fā)現該病的血流阻塞最早發(fā)生在肝竇，已有學者提出用肝竇阻塞綜合征(HSOS)來代替肝小靜脈閉塞性疾病(VOD)這一術語。【病因】HSOS的病因較多，造血干細胞移植、化療藥物、放射性肝病、草藥和植物、肝移植術后應用免疫抑制劑、免疫缺陷性靜脈閉塞性疾病等都可能引起HS0So(-)造血干細胞移植及器官移植國外報道造血干細胞移植(hematopoieticstemcelltransplantation,HSCT)相關HSOS(HSCT-HSOS)及其他實質性器官移植尤其是腎移植后發(fā)生HSOS的報道，主要與硫瞠瞟吟、環(huán)磷酰胺毒性有關。(-)毒素和藥物主要是含有毗咯里西睫生物堿(pyr-rolizidinealkaloids,PAs)的植物或食物、6-疏基瞟吟、6-硫鳥瞟吟、放線菌素D、硫嗟瞟吟、白消安、阿糖胞昔、環(huán)磷酰胺、達卡巴嗪、氨基甲酸酯，在我國相關的中草藥主要是土三七。(三)腫瘤化療在吉妥珠單抗奧佐米星(gemtuzumabozogamycin)治療急性髓細胞白血病患者，以及奧沙利鉗等治療結直腸癌肝轉移的患者中都有HSOS的報道?！静±砩怼康湫捅憩F為以肝腺泡3區(qū)為主的肝竇內皮細胞腫脹、損傷、脫落，肝竇顯著擴張充血。肝細胞不同程度的腫脹、壞死,紅細胞滲入竇周隙(又稱迪塞間隙,Dissespace)。肝內小靜脈管壁增厚，管腔狹窄、閉塞，無纖維化表現或可見匯管區(qū)輕度纖維增生?！九R床表現】HSOS患者因其病因和各自情況不同，臨床表現有較大差異。部分患者起病隱匿，等發(fā)現時已經出現門靜脈高壓表現。常見表現為腹脹、肝區(qū)疼痛、食欲減退、乏力、腹水、黃疸、肝大。體格檢查有不同程度的皮膚鞏膜黃染、肝區(qū)叩擊痛、移動性濁音陽性，嚴重者合并胸腔積液和下肢水腫?！緦嶒炇壹拜o助檢查】多數患者的血常規(guī)沒有明顯異常，合并感染時有白細胞升高，一些嚴重患者可表現為血小板進行性降低。肝功能異常主要表現為血清總膽紅素輕中度升高，ALT、AST和/或ALP、Y-GT升高，少部分重度患者血清膽紅素顯著升高。嚴重患者凝血酶原時間及活化部分凝血酶原時間延長。血清腹水白蛋白梯度(serum-ascitesalbumingradient,SAAG)>11g/L0服用含有PAs植物的患者血中可以通過超高效液相色譜-串聯質譜法(UPLC-MS)檢測到毗咯-蛋白質加合物，具有較高敏感度和特異度，而且血毗咯-蛋白質加合物濃度與疾病的嚴重程度和預后有關。腹部多普勒超聲檢查是一線的影像學檢查方法，可發(fā)現肝臟彌漫性增大、肝實質回聲增粗增密，分布不均勻，以及沿肝靜脈走行的“斑片狀”回聲減低區(qū)，肝靜脈變細和/或膽道擴張,腹腔積液。彩色多普勒超聲的表現是門靜脈、脾靜脈內徑正常，血流速度減慢。CT可見肝臟彌漫性增大，平掃提示肝實質密度不均勻減低;增強CT靜脈期和平衡期肝實質呈特征性的“地圖樣”“花斑樣”強化（圖15-&6-2）；CTA或MRA可除外肝靜脈流岀道阻塞，以與Budd-Chiari綜合征鑒別。圖15-8-6-2肝竇阻塞綜合征的CT表現示肝臟地圖樣強化不均,腹水?；颊呖诜寥吆蟪霈F肝損傷。肝靜脈導管術可測定肝靜脈壓力梯度（hepaticvenouspressuregradient,HVPG）和行肝活檢。肝靜脈和下腔靜脈間缺乏顯著壓力差（＜6mmHg）可排除流出道堵塞的解剖學因素。HVPG還有助于判斷預后，HVPG大于20mmHg與不良預后相關?！驹\斷】HSOS的診斷基于癥狀、體征和病史（可疑藥物、食物及HSCT病史等），需要結合相關檢查結果排除其他肝臟疾病后診斷，還可通過檢測血中毗咯-蛋白質加合物濃度協助診斷PAs相關HSOS（PAs-HSOS）和評估預后。常用的HSOS臨床診斷標準有以下3種，其中Baltimore標準和Seattle標準更適用于骨髓HSCT預處理后的HSOS,而我國的共識更適用于PAs相關HSOS。Baltimore標準血清總膽紅素水平上升（m2mg/dl）,并有以下3條標準中至少2條:①有觸痛的肝大;②體重上升超過基線5%；③腹水。Seattle標準在HSCT后20天內發(fā)生以下事件中的2項:①高膽紅素血癥（M2mg/dl）:②肝大或肝臟源性右上腹痛；③因液體積聚所致不能解釋的體重增加（超過基線2%）?；颊哂邢鄳∈罚仙鲜雠R床標準，加上彩色多普勒超聲顯示逆向血流及CT肝臟斑片狀增強表現，除外Budd-Chiari綜合征，基本上可以作出診斷。肝活檢和HVPG測定為“金標準”。我國《毗咯生物堿相關肝竇阻塞綜合征診斷和治療專家共識意見（2017年，南京）》有明確服用含PAs植物史，且符合以下3項或通過病理確診，同時排除其他病因所致肝損傷:①腹脹和/或肝區(qū)疼痛、肝大和腹水;②血清膽紅素升高或其他肝功能異常;③典型的增強CT或MRI表現?！捐b別診斷】需要和病毒性肝炎所致肝硬化、自身免疫性肝病、酒精性肝病、Budd-Chiari綜合征、肝臟遺傳性疾病、移植物抗宿主病、繼發(fā)性膽汁淤積性肝硬化、心力衰竭和肝臟腫瘤浸潤等鑒別。【治療】（-）支持治療通過限制鈉的攝入、應用利尿劑和腹腔穿刺術治療腹水。嚴重的患者常需糾正凝血紊亂、臟器衰竭和預防感染,并通過清除腸道感染來避免細菌的異位。（-）特異性治療去纖維蛋白多核昔酸［10~6W（kg-d）,每6小時1次］是一種具有抗纖維蛋白溶解和抗栓活性的多聚脫氧核昔酸，可減少白細胞滾動和與內皮的黏附,降低凝血因子的產生和循環(huán)中纖溶酶原激活抑制劑-1（PAI-1）的水平。但在國內難以獲得。（三） 抗凝治療急性/亞急性期患者是抗凝治療的主要人群，首選低分子量肝素，亦可聯合或序貫口服維生素K拮抗劑（華法林）。華法林是長期抗凝治療的口服藥物，療效檢測需要監(jiān)控INR。（四） 糖皮質激素治療糖皮質激素對于PAs-HSOS患者