腎病科膜性腎病診療規(guī)范2023版

膜性腎病診療規(guī)范2023版膜性腎病(membranousnephropathy，MN)是成人腎病綜合征的主要病因，系抗體介導(dǎo)，特征性表現(xiàn)為腎小球上皮側(cè)免疫復(fù)合物沉積，引起足細(xì)胞亞致死性損傷和腎小球濾過屏障破壞，最終導(dǎo)致蛋白尿和腎病綜合征的其他表現(xiàn)。在發(fā)達(dá)國家，75%的MN為原發(fā)性膜性腎病(primarymembranousnephropathy，PMN)，系器官特異性的自身免疫疾病，其余則為繼發(fā)性，如繼發(fā)于惡性腫瘤、感染、系統(tǒng)性的自身免疫病和藥物等。本節(jié)主要介紹PMN?！静∫蚺c發(fā)病機(jī)制】目前認(rèn)為PMN是一種自身免疫性腎小球疾病，即原位免疫復(fù)合物沉積于腎小球基底膜的上皮側(cè)，導(dǎo)致免疫損傷和炎癥。相反，繼發(fā)性MN是循環(huán)免疫復(fù)合物沉積于腎小球基底膜所致。補(bǔ)體與原位免疫復(fù)合物中的抗體結(jié)合，通過形成膜攻擊復(fù)合物導(dǎo)致足細(xì)胞亞急性損傷、復(fù)雜的細(xì)胞骨架破壞和足細(xì)胞裂孔膜丟失等，最終導(dǎo)致顯性的非選擇性蛋白尿。損傷的足細(xì)胞也可分泌細(xì)胞外基質(zhì)包繞在免疫復(fù)合物周圍，病理學(xué)上表現(xiàn)為基底膜增厚和釘突形成。近10年來，得益于分子生物學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，PMN兩個自身抗原足細(xì)胞抗原M型磷脂酶A2受體(M-typephospholipaseA2receptor，PLA2R)和1型血小板反應(yīng)蛋白7A域(thrombospondintype-1domain-containing7A，THSD7A)被發(fā)現(xiàn)，使得人們對于PMN的認(rèn)識和研究進(jìn)入了一個嶄新的時代。約80%的PMN患者自身抗原為PLA2R和THSD7A，但目前仍有20%的PMN尚未確認(rèn)對應(yīng)的自身抗原。(-)PLA2R2009年Beck等釆用腎小球微切割、代謝組學(xué)和高通量等技術(shù)，發(fā)現(xiàn)70%~75%成人PMN的自身抗原為pla2r，這些患者的血清中存在抗pla2r的自身抗體，且主要為IgG4亞型。PLA2R是甘露糖受體家族成員，主要表達(dá)于人的腎臟、甲狀腺唾液腺的上皮細(xì)胞中。在人腎臟中pla2r僅表達(dá)于足細(xì)胞，主要亞型為PLA2R1，主要作用包括對基底膜濾過的小分子物質(zhì)的解毒作用、大分子物質(zhì)的內(nèi)吞作用及維持有絲分裂后足細(xì)胞結(jié)構(gòu)等。THSD7A2014年Tomas等在自身抗原非PLA2R的成人PMN患者中找到了PMN的第二種自身抗原THSD7A，3%-5%的成人PMN自身抗原為THSD7A。它在人腎小球內(nèi)也僅表達(dá)于足細(xì)胞，與PLA2R有類似的分子結(jié)構(gòu)，系跨膜的大分子糖蛋白，識別該抗原的自身抗體也主要是IgG4亞型。其他megalin人們對PMN發(fā)病機(jī)制的了解源于大鼠Hey-mann腎炎模型，20世紀(jì)70年代后期研究者就在該模型中發(fā)現(xiàn)足細(xì)胞表面分子megalin為腎小球基底膜上的自身抗原。但這一結(jié)論現(xiàn)已被否定，緣于megalin在人類足細(xì)胞并不表達(dá)，且Heymann腎炎腎小球中沉積的IgG抗體很容易激活補(bǔ)體經(jīng)典途徑，但人類PMN中沉積的IgG主要為IgG4亞型，它不能激活補(bǔ)體經(jīng)典途徑。NEP2002年Debiec發(fā)現(xiàn)新生兒PMN的自身抗原為足細(xì)胞中性內(nèi)肽酶(neutralendopeptidase，NEP)。該基因在母體內(nèi)發(fā)生篩除突變，在前一胎受孕流產(chǎn)后母體血清中產(chǎn)生了抗NEP自身抗體，在第二胎妊娠后該抗體通過胎盤作用于新生兒腎小球基底膜的NEP，形成原位免疫復(fù)合物導(dǎo)致新生兒PMN。【病理】早期腎臟腫大、蒼白，慢性腎衰竭晚期腎臟大小仍正?；蚵孕?。光鏡和電鏡下病理特點(diǎn)為上皮下免疫復(fù)合物沉積及基底膜增厚與變形。PMN的免疫復(fù)合物只分布在毛細(xì)血管祥而不分布在系膜區(qū)，一般無內(nèi)皮或系膜細(xì)胞增生；而繼發(fā)性MN由循環(huán)免疫復(fù)合物引起，免疫復(fù)合物除分布于毛細(xì)血管祥外，還可在系膜區(qū)沉積。免疫熒光檢查可見IgG、C3呈細(xì)顆粒狀彌漫性沉積于腎小球毛細(xì)血管祥。為鑒別原發(fā)和繼發(fā)性MN，需常規(guī)進(jìn)行PLA2R抗原和IgG亞型染色，其中PLA2R和IgG4陽性提示PMN可能，而繼發(fā)性MN主要是IgGl和IgG2陽性，PLA2R陰性。有報道MN合并結(jié)節(jié)病和丙型肝炎的患者腎穿刺標(biāo)本中仍可見PLA2R陽性染色，認(rèn)為這仍是pla2r相關(guān)的PMN同時合并了肝炎病毒血清學(xué)陽性或腫瘤。但SLE所致的MN一般PLA2R陰性，如出現(xiàn)Clq陽性，也提示繼發(fā)可能，特別是與SLE有關(guān)。腎間質(zhì)可見以淋巴細(xì)胞為主的細(xì)胞浸潤，其程度與腎病綜合征和腎功能減退程度明顯相關(guān)。根據(jù)光鏡、免疫熒光和電鏡所見，本病可分為四期（表17-7-10-1）o研究發(fā)現(xiàn)，上皮下免疫復(fù)合物顆粒小、基底膜無明顯增厚，多提示臨床癥狀明顯、免疫活動；而在基底膜明顯增厚的MN后期，免疫活動多已靜止。因此，免疫熒光和電鏡在MN的價值尤為重要。表17-7-10-1 膜性腎病的病理分期分期光鏡免疫熒光電鏡I期節(jié)段分布的細(xì)小的上皮下嗜復(fù)紅物，未見"釘突”IgG及C3沿基膜顆粒狀分布上皮下電子致密物小，形態(tài)不規(guī)則，稀疏分布，基膜致密層正常，釘突不明顯，壁層上皮細(xì)胞改變明顯II期腎小球毛細(xì)血管祥基膜彌漫均勻一致性增厚，上皮側(cè)“釘突”形成，彌漫分布免疫復(fù)合物呈顆粒狀彌漫分布于基膜上皮側(cè)，繼發(fā)性膜性腎病如SLE時，系膜區(qū)免疫復(fù)合物沉積不僅包括免疫球蛋白和補(bǔ)體，而且強(qiáng)度明顯大于上皮側(cè)上皮側(cè)電子致密物及釘突顯而易見，其大小、形態(tài)多較規(guī)則，均勻一致分布。臟層上皮細(xì)胞足突融合，系膜區(qū)尚屬正常in期腎小球毛細(xì)血管祥基膜明顯增厚，“釘突”較大，多數(shù)區(qū)域融合連接成片腎小球毛細(xì)血管祥上皮側(cè)沉積物體積增大，散在分布，逐漸融合于基膜之中，廢棄的腎小球中也可見陽性的免疫球蛋白和補(bǔ)體腎小球基膜致密層明顯增厚，外側(cè)緣（上皮側(cè)）不規(guī)則，增厚的致密層中及上皮側(cè)仍可見電子致密物。臟層上皮細(xì)胞足突融合，微絨毛化均較II期明顯IV期腎小球廢棄增多，除腎小球基膜明顯增厚外，祥腔變狹窄同m期致密層明顯增厚，被包繞至膜中的電子致密物有的已開始溶解，出現(xiàn)透亮區(qū)【臨床表現(xiàn)】PMN可見于任何年齡，以成人多見，發(fā)病高峰為50-60歲，兒童不常見，男女比例為2：1，占成人腎病綜合征的20%~40%，在原發(fā)性腎小球疾病中約占10%0起病隱匿，少數(shù)有前驅(qū)感染史。15%~20%以無癥狀性蛋白尿為首發(fā)癥狀，80%表現(xiàn)為腎病綜合征。蛋白尿為非選擇性。30%-50%成人患者有鏡下血尿，肉眼血尿罕見。早期血壓多正常，隨病程進(jìn)展，約50%的患者出現(xiàn)高血壓，可隨腎病緩解而恢復(fù)正常。80%有不同程度水腫，重者可有胸腔積液和腹水等漿膜腔積液。本病早期腎功能多正常，約30%緩慢進(jìn)展為慢性腎功能減退，部分進(jìn)入終末期腎病，需要透析或移植治療。PMN易合并靜脈血栓，發(fā)生率報道差異頗大，可能與各報道中患者的病情、診斷血栓的方法不同有關(guān)。血栓形成可見于任何部位，但以腎靜脈血栓相對多見，為4%~52%0急性腎靜脈血栓形成表現(xiàn)為突然出現(xiàn)的腰痛，伴腎區(qū)叩擊痛，尿蛋白突然增加，常出現(xiàn)肉眼血尿、白細(xì)胞尿和高血壓，超聲檢查見病側(cè)腎臟增大。雙側(cè)腎靜脈血栓形成可致少尿和AKI。慢性腎靜脈血栓形成表現(xiàn)為腎病綜合征加重，并出現(xiàn)腎小管功能損害表現(xiàn)，如腎性糖尿、氨基酸尿和腎小管性酸中毒等。同位素腎圖及CT亦有助于診斷，確診需做腎靜脈造影。肺、腦、心和下肢等部位血栓可有相應(yīng)表現(xiàn)，需特別警惕栓子脫落可導(dǎo)致猝死。部分患者可合并抗腎小球基底膜型新月體腎炎，可能由于基底膜受損引起膜抗原裸露或釋放，導(dǎo)致抗基底膜抗體形成，血清中可能檢測到抗基底膜抗體和抗中性粒細(xì)胞抗體。因此，如果病情穩(wěn)定的患者出現(xiàn)迅速的腎功能減退和快速進(jìn)展性腎炎樣表現(xiàn)，應(yīng)高度警惕合并此癥的可能。【實(shí)驗室檢查】（一）常規(guī)檢查蛋白尿是膜性腎病最顯著的特點(diǎn)，80%以上的患者尿蛋白大于3g/d，部分患者甚至可大于20g/do血脂蛋白升高，常見LDL和VLDL升高。部分患者有鏡下血尿。發(fā)病時腎功能正?；騼H輕度減退。補(bǔ)體C3和C4水平常正常，在一些活動性膜性腎病患者，尿中可檢測出膜攻擊復(fù)合物C5b-9，病變靜止時其排出減少而檢測不出。膜性腎病患者有高凝傾向，血纖維蛋白原升高，循環(huán)中前凝血因子升高，抗凝因子如抗凝血酶HI降低。靜脈血栓形成時，靜脈造影、Doppler超聲和磁共振檢查可發(fā)現(xiàn)栓子。繼發(fā)性膜性腎病，行乙型肝炎病毒標(biāo)志物、丙型肝炎病毒(hepatitisCvirus，HCV)抗體、抗核抗體(ANA)、抗雙鏈DNA(SLE標(biāo)志)、補(bǔ)體C3和C4及冷球蛋白等檢查可能有陽性發(fā)現(xiàn)。部分患者抗腎小球基底膜抗體和抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體可陽性，腫瘤相關(guān)性者檢查胸部X線片、結(jié)腸鏡、大便隱血、女性乳房X線照相等，腫瘤標(biāo)志物如癌胚抗原(carcinoembryonicantigen，CEA)和前列腺特異性抗原(prostatespecificantigen，PSA)等可能有陽性發(fā)現(xiàn)。(—)血清抗PLA2R抗體血清抗PLA2R自身抗體目前已成為成人PMN診斷、原發(fā)和繼發(fā)的鑒別診斷、疾病活動度監(jiān)測和指導(dǎo)藥物治療有前景的標(biāo)志物。在診斷方面，血清抗PLAqR抗體陽性對PMN診斷的特異性大于99%，敏感性為75%~80%，即使血清抗PLA2R抗體陰性的患者，依然有20%~25%的可能為PMN。在鑒別診斷方面，對于腎活檢提示為MN，且沒有臨床和實(shí)驗室證據(jù)支持繼發(fā)性MN，如血清抗PLAqR抗體陽性，則腫瘤相關(guān)性MN的危險將減少92%；相反，對于抗體陰性的患者，約37%的患者將在腎活檢后被診斷為腫瘤和腫瘤相關(guān)性膜性腎?。蝗缒I組織和血清學(xué)PLA2R雙陰性的患者，則更加提示腫瘤繼發(fā)MN的可能。在疾病活動度監(jiān)測方面，對于腎活檢標(biāo)本PLA2R陽性的患者，低水平甚至陰性的血清抗PLA2R高度提示MN自發(fā)緩解的可能。但界定血清抗PLA2R滴度高低沒有絕對數(shù)值，而隨訪同一患者抗體滴度的動態(tài)改變對監(jiān)測病情活動度更有意義，如抗體滴度下降甚至消失，即為“免疫緩解”，平均3~6個月后將出現(xiàn)臨床緩解。在指導(dǎo)藥物治療方面，有研究認(rèn)為如抗體滴度較前明顯升高，提示需免疫抑制治療；如滴度穩(wěn)定，則可考慮調(diào)整免疫抑制劑的劑量；對于滴度下降90%以上的患者，則可停用免疫抑制治療?！驹\斷與鑒別診斷】成人以大量蛋白尿尤其是以腎病綜合征為主要表現(xiàn)者，應(yīng)疑及本病，確診靠腎臟病理學(xué)檢查。對于血清抗PLA2R抗體陽性的慢性腎臟病患者，如果病情較輕或者腎穿刺風(fēng)險較大者，可以不做腎穿刺而臨床診斷膜性腎?。坏粢o予患者免疫抑制治療，則建議先行腎穿刺明確病理診斷。此外，早期膜性腎病應(yīng)與輕微病變或局灶性腎小球硬化鑒別，有時在光鏡下不能區(qū)別，需電鏡檢查區(qū)分。PMN診斷之前必須除外繼發(fā)性因素，如腫瘤、SLE、乙型肝炎病毒感染和藥物等(表17-7-10-2)，可以通過常規(guī)的實(shí)驗室檢查，特別是結(jié)合腎活檢PLA2R染色和血清PLA2R抗體檢測，綜合診斷MN為原發(fā)或繼發(fā)。此外，無論是初診還是復(fù)診的MN患者，都要警惕是否存在合并癥。如臨床上出現(xiàn)急性腰腹痛，難以解釋的血尿、蛋白尿增加，AKI伴單或雙側(cè)腎體積增大等應(yīng)高度懷疑腎靜脈血栓形成，并作影像學(xué)檢查確診。表17-7-10-2繼發(fā)性膜性腎病病因病因舉例感染HBV、HCV、HIV、寄生蟲、麻風(fēng)病、梅毒、棘球勉病(又稱包蟲病)、肉狀瘤惡性腫瘤實(shí)體瘤自身免疫性疾病SLE、甲狀腺炎、糖尿病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、SjOgren綜合征、皮肌炎、混合型結(jié)締組織病、強(qiáng)直性脊柱炎、腹膜后硬化、移植物抗宿主疾病、抗GBM病、ANCA相關(guān)性血管炎、IgA腎病、IgG4腎病藥物和毒素NSAIDS、環(huán)氧合酶2(Cox2)抑制劑、金制劑、青霉胺、布西拉明、卡托普利、丙磺舒、三甲雙酮、氯毗格雷、鋰、汞、甲醛、桂類化合物同種免疫病膜樣腎小球病變伴隱匿性IgG-K沉積、移植物性葡萄球菌病、自體干細(xì)胞移植肉瘤、移植物腎病【治療】(-)保守治療一般治療嚴(yán)重腎病綜合征患者需要休息，限水限鈉。對無明顯腎功能損害者蛋白質(zhì)攝入以l~1.5g/(kg?d)為宜，必要時適當(dāng)靜脈輸入白蛋白增進(jìn)利尿。同時，保證足夠的熱量攝入。ACEI/ARB控制血壓在125/75mmHg，定期隨訪腎功能和電解質(zhì)?？鼓龑τ谘灏椎鞍祝?5附L的患者，若出血風(fēng)險低，建議使用華法林抗凝；若出血風(fēng)險高，則使用阿司匹林治療。新型口服抗凝藥物利伐沙班出血風(fēng)險小，也不需監(jiān)測凝血功能，可考慮試用于PMN的預(yù)防性抗凝治療。對于血清白蛋白25~32g/L的患者，若血栓風(fēng)險較高，也可使用阿司匹林抗凝。降脂對于高脂血癥的患者，建議使用他汀類藥物降脂治療。(-)免疫抑制治療時機(jī)對于表現(xiàn)為腎病綜合征的患者，糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑的使用時機(jī)仍存爭議。2012年KDIG0發(fā)布的PMN治療指南指出，對于表現(xiàn)為腎病綜合征并至少具備以下條件之一的患者，才考慮使用免疫抑制：①經(jīng)過至少6個月的降壓和降蛋白(ACEI/ARB治療)觀察期內(nèi)，尿蛋白持續(xù)超過4g/d，且維持在基線水平50%以上，無下降趨勢(1B)；②存在與腎病綜合征相關(guān)的嚴(yán)重、致殘或威脅生命的臨床癥狀(1C)；③在確診后6~12個月內(nèi)血清肌ffF(SCr)升高=30%，但eGFR不低于25~30ml/(min-1.73m2)，且上述改變非腎病綜合征并發(fā)癥所致(2C)；④對SCr持續(xù)＞309.4|xmol/L[eG-FR＜30ml/(min?1.73m2]及腎臟體積明顯縮小(長徑＜8cm)者，或同時存在嚴(yán)重或潛在的威脅生命的感染患者，建議避免使用免疫抑制治療(未分級)。2012年KDIGO指南PMN治療流程見圖17-7-10-1o近年來，以血清抗PLA.R/THSD7A抗體滴度水平界定PMN免疫活動程度從而指導(dǎo)免疫抑制治療被逐漸接受。圖17-7-10-2為Couser2017年提出以血清抗PLA2R/THSD7A抗體滴度指導(dǎo)MN臨床診治的流程。圖17-7-10-1圖17-7-10-12012年KDIGO指南PMN治療流程圖17-7-10-2以血清抗PLA2R/THSD7A抗體滴度指導(dǎo)PMN臨床治療藥物選擇(1)細(xì)胞毒性藥物：2012年KDIGO指南推薦的PMN初始治療方案是細(xì)胞毒性藥物。推薦使用改良的Ponticelli方案：第1、3、5個月的第1~3天，甲潑尼松龍每天靜脈滴注lg，連續(xù)3天，繼以潑尼松0.5mg/(kg?d)晨頓服，連用27天；第2、4、6個月每天口服CTX2.0~2.5mg/kg。該方案的復(fù)發(fā)率為20%~30%。如復(fù)發(fā)，最多可再重復(fù)使用1次上述初始治療方案。但在2020年KDIGO指南(草稿)推薦中，考慮到CTX致癌性等嚴(yán)重不良反應(yīng)，CTX不再作為PMN的初始治療方案，僅在有嚴(yán)重腎衰竭高?；颊咧锌紤]使用CTXO鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(CNI)：包括環(huán)抱素A(CsA)和他克莫司(FK506)兩類。該方案是2012年KDIGO指南推薦的PMN次選治療方案，而在2020年KDIGO指南(草稿)中被列為重度PMN的首選治療方案。CNI可以聯(lián)合小劑量潑尼松治療，或者單獨(dú)使用CNI治療。該方案中CsA劑量為3.5~5mg/(kg-d)，分2次口服，間隔12小時，目標(biāo)血藥濃度為120-200p，g/L；FK506劑量為0.05~0.075mg/(kg?d)，分2次口服，間隔12小時，目標(biāo)血藥濃度為3~5?g/L；小劑量聯(lián)合的潑尼松劑量為0.15m#