脂聯(lián)素與非酒精性脂肪性肝病

精品文檔-下載后可編輯脂聯(lián)素與非酒精性脂肪性肝病王育斌綜述張志堅(jiān)審校

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholicfattyliverdisease，NAFLD)是臨床常見(jiàn)肝病之一，包括從單純的肝脂肪變性到非酒精性脂肪性肝炎，以及可最終發(fā)展為肝硬化的一組肝臟慢性臨床病理綜合征，其病因及發(fā)病機(jī)理至今尚未完全闡明。脂聯(lián)素為新發(fā)現(xiàn)的一種脂肪細(xì)胞因子，具有增加胰島素敏感性、抗炎、增加葡萄糖攝取、促進(jìn)脂肪酸氧化等作用，已有研究認(rèn)為與NAFLD關(guān)系密切，本文就此作一綜述。

1脂聯(lián)素及其生物作用

人類(lèi)脂聯(lián)素又稱(chēng)膠原連接蛋白28(GBP28)，而動(dòng)物體中脂聯(lián)素又稱(chēng)脂肪細(xì)胞補(bǔ)體相關(guān)蛋白30(Acrp30)及AdipoQ[1]，是由脂肪細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，由244個(gè)氨基酸組成，氨基末端18個(gè)氨基酸為分泌信號(hào)肽，19-41氨基酸為一非螺旋序列，42-107氨基酸為一段22個(gè)膠原重復(fù)序列。羧基端108-244氨基酸為球型域，球型結(jié)構(gòu)與該蛋白的生物學(xué)功能有重要關(guān)系。脂聯(lián)素是一種血漿含量較豐富的蛋白，正常人血漿濃度5～30mg/L[2]，約占人體血漿總蛋白的0．01％，在嚙咬類(lèi)動(dòng)物占0．05％。新近研究顯示，脂聯(lián)素有兩種受體，脂聯(lián)素受體1（AdipoR1）和脂聯(lián)素受體2（AdipoR2），AdipoR1主要存在于骨骼肌，而AdipoR2在肝臟有豐富表達(dá)，兩種受體結(jié)構(gòu)高度相關(guān)，有66．7％的同源性，均包含7個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域，但與G蛋白偶聯(lián)受體家族的結(jié)構(gòu)不同，其氨基端在細(xì)胞內(nèi)部，羧基端在細(xì)胞外部；它們不結(jié)合G蛋白，是一個(gè)新的受體家族。脂聯(lián)素和脂聯(lián)素受體結(jié)合后具有增加胰島素敏感性、抗炎、增加葡萄糖攝取、促進(jìn)脂肪酸氧化等作用[3]。

2NAFLD

NAFLD是一組在幾乎不飲酒人群中，除外病毒性肝炎、自身免疫性肝病、遺傳性肝病等原因而發(fā)生的脂肪性肝病。在復(fù)雜的遺傳背景和環(huán)境因素作用下，單純性脂肪肝和脂肪性肝炎向肝硬化的進(jìn)展過(guò)程的明確機(jī)制現(xiàn)尚不清。目前被廣泛接受的一個(gè)理論是“二次打擊”假說(shuō)：第一次“打擊”是由于基因缺陷和（或）胰島素抵抗（insulinresistance，IR）導(dǎo)致脂肪酸和甘油三酯在肝臟沉積，引起單純的肝脂肪變性，在此基礎(chǔ)上引發(fā)慢性氧化應(yīng)激，造成肝細(xì)胞線(xiàn)粒體和肝細(xì)胞本身的持續(xù)損傷和炎癥的形成即為第二次“打擊”。第二次打擊增加了肝細(xì)胞對(duì)凋亡和壞死的易感性，從而進(jìn)一步促進(jìn)肝纖維化和肝硬化的發(fā)生和發(fā)展[4]。目前研究表明脂聯(lián)素可增加胰島素敏感性、抗炎、增加葡萄糖攝取、促進(jìn)脂肪酸氧化等，在NAFLD的發(fā)病過(guò)程中起重要作用。脂聯(lián)素與NAFLD具有顯著的相關(guān)性，部分研究發(fā)現(xiàn)健康志愿者血中富含脂聯(lián)素，而NAFLD患者血清脂聯(lián)素顯著降低，且脂聯(lián)素濃度的變化與血脂水平、肝細(xì)胞脂肪含量相關(guān)[5]。隨著NAFLD病情的進(jìn)展，與單純的肝細(xì)胞脂肪變性相比，NAFLD的血清脂聯(lián)素顯著降低，但亦有少數(shù)研究表明，血清脂聯(lián)素水平與NAFLD病情進(jìn)展無(wú)相關(guān)性。

3脂聯(lián)素在NAFLD發(fā)病中的作用機(jī)制

3.1對(duì)葡萄糖、脂肪代謝的作用：脂聯(lián)素具有降低血清葡萄糖、甘油三酯（TG）和游離脂肪酸（FFA）的作用。脂聯(lián)素與受體結(jié)合后，通過(guò)活化AMP，活化蛋白激酶(AMPK)途徑，刺激葡萄糖的攝取、利用和脂肪酸的氧化[6]。脂聯(lián)素可以增加AMPK的磷酸化，使其活性提高，從而引起下游一系列分子的改變，如磷酸化乙酰輔酶A羧化酶(ACC)使其失活，導(dǎo)致丙二酰輔酶A減少，脂肪酸氧化增加，丙二酰輔酶A是肉堿脂酰轉(zhuǎn)移酶的抑制劑，而此酶是脂酰輔酶A從胞液進(jìn)入線(xiàn)粒體開(kāi)始β氧化所必需的。脂聯(lián)素還可增加肌肉組織中脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(FATP-1)mRNA水平[7]，這有助于清除血漿FFA。另外，脂聯(lián)素能增加脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)分子如CD36等及解耦聯(lián)蛋白-2（UCP-2）的表達(dá)，提高乙酰輔酶A氧化酶的含量，進(jìn)而減少TG的含量。

3.2減輕IR：在PPAR-γ基因敲除的雜合子老鼠模型，給予喂養(yǎng)高脂飲食，仍然具有胰島素敏感性，研究表明是因?yàn)槭菟睾椭?lián)素的作用。脂聯(lián)素減輕IR提高胰島素敏感性的詳細(xì)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路仍不清楚?？赡苁且?yàn)橹?lián)素降低了TG和FFA水平，因?yàn)榻M織內(nèi)TG含量的增加可干擾胰島素介導(dǎo)的磷脂酰肌醇激酶-3、葡萄糖轉(zhuǎn)位酶的活化及葡萄糖的攝取，最終導(dǎo)致IR。而血漿中FFA濃度與胰島素敏感性也密切相關(guān)，在很多胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下的循環(huán)中FFA水平升高，F(xiàn)FA可能通過(guò)抑制葡萄糖攝取、糖原合成、葡萄糖氧化和增強(qiáng)肝臟葡萄糖輸出而造成IR。另外，脂聯(lián)素水平增加可抑制脂肪組織分泌TNF-α，TNF-α在肥胖動(dòng)物和人的脂肪組織中表達(dá)增加，其能夠產(chǎn)生IRS-1絲氨酸磷酸化，導(dǎo)致胰島素受體激酶活性降低和胰島素抵抗。

3.3抗炎作用：Mantzoros等研究發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素可減輕女性2型糖尿病患者炎癥反應(yīng)[8]。脂聯(lián)素可抑制肝細(xì)胞脂肪酸合成酶(FAS)活性，并使脂質(zhì)產(chǎn)生下降；激活肉毒堿棕櫚?；D(zhuǎn)移酶I(CPT1)，抑制ACC，從而脂肪氧化作用增強(qiáng)；能夠使肝臟TNF-α分泌下降，減少TNF-α等炎癥介質(zhì)的作用，減輕肝臟炎癥反應(yīng)[2]。另外，脂聯(lián)素可抑制抵抗素誘導(dǎo)的血管細(xì)胞黏附分子1的表達(dá)，部分抑制細(xì)胞間黏附分子1的表達(dá)[9]；可誘導(dǎo)人白細(xì)胞產(chǎn)生抗炎細(xì)胞因子IL-10[10]，下調(diào)人巨噬細(xì)胞中前炎性細(xì)胞因子干擾素-γ的產(chǎn)生[11]；并可抑制脂肪細(xì)胞中脂多糖誘導(dǎo)的IL-6的產(chǎn)生[12]。刺激抗炎細(xì)胞因子的釋放、抑制前炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生是脂聯(lián)素抗炎作用的主要體現(xiàn)。

4脂聯(lián)素的應(yīng)用

研究發(fā)現(xiàn)，在ob/ob鼠所形成的肥胖和脂肪肝模型中，血漿脂聯(lián)素水平均下降，在補(bǔ)充脂聯(lián)素2周后，血漿TG和FFA較對(duì)照組明顯下降，血清ALT顯著下降，肝臟與體重比減少，肝臟脂肪沉積明顯減輕[2]。在胰島素抵抗的脂質(zhì)萎縮糖尿病老鼠中，給予補(bǔ)充外源性的脂聯(lián)素，胰島素抵抗程度顯著減輕[9]。另外，以噻唑烷二酮類(lèi)治療NAFLD，隨著血清脂聯(lián)素的增加，胰島素抵抗程度減輕，肝脂肪變性程度得到緩解。

5研究展望

脂聯(lián)素與NAFLD有著密切的聯(lián)系，其增強(qiáng)胰島素敏感性、改善肝細(xì)胞脂肪變，減輕炎癥反應(yīng)等作用具有良好的應(yīng)用前景，脂聯(lián)素可能成為臨床上用于治療NAFLD的有效藥物，人類(lèi)重組脂聯(lián)素的替代治療以及針對(duì)脂聯(lián)素和脂聯(lián)素受體基因缺陷的基因治療將成為胰島素抵抗和NAFLD防治的新靶點(diǎn)，脂聯(lián)素受體激動(dòng)劑也將得到廣泛的應(yīng)用。然而，目前尚有許多問(wèn)題需要解