依澤替米貝的合成與表征

依澤替米貝的合成與表征

伊澤米比由先林威亞（schrgreeceplough）開發(fā)。2002年10月，伊澤米比獲得了f許可證，并于同年11月在德國首次上市。該產(chǎn)品的名字是埃澤科。依澤替米貝是第一個選擇性膽固醇吸收抑制劑,它可同時干擾食物來源的膽固醇及腸肝循環(huán)中由肝臟合成的膽固醇的吸收,而對其它營養(yǎng)成分的吸收并不產(chǎn)生影響。其藥理僅作用于小腸,通過抑制膽固醇的吸收而減少腸道膽固醇轉(zhuǎn)運至肝臟,減少其儲存;能加強血液中膽固醇的清除,從而降低血漿膽固醇水平。其與他汀類聯(lián)合使用可減少他汀類藥物高劑量的使用頻率,藥效是單用他汀類藥物產(chǎn)生降膽固醇作用的8倍。依澤替米貝單獨給藥或與HMG—CoA還原酶抑制劑聯(lián)合給藥耐受性均良好,不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑相似。依澤替米貝2009年全球的銷售達到了23.99億美元,已經(jīng)成為了國內(nèi)外爭相進行仿制的對象。因此,對其生產(chǎn)技術(shù)的開發(fā)研究具有重要的經(jīng)濟和社會效益。依澤替米貝的合成已有多篇專利和文獻報道,但存在明顯不足,如合成路線比較長;或者收率、純度低,有的合成路線將50%以上的中間體浪費了;或者使用的手性還原劑的量多,部分試劑比較昂貴,溶劑毒性大?，F(xiàn)有技術(shù)中依澤替米貝的合成方法的成本比較高,給其工業(yè)化生產(chǎn)帶來很大的不便。文章從工業(yè)生產(chǎn)角度出發(fā),化合物7與1,3-丙二醇反應(yīng)生成化合物8,與新戊酰氯和S-(+)-4-苯基-2-噁唑烷酮反應(yīng)生成化合物9,然后在鈦化合物催化的條件下與化合物4反應(yīng)生成化合物10,再成環(huán)生成具有β-內(nèi)酰胺的化合物11,最后經(jīng)CBS手性還原劑還原得到依澤替米貝,實現(xiàn)高純度依澤替米貝的制備(圖1)。1實驗部分1.1質(zhì)譜儀和高效液相色譜儀BRUKERDRX-400型核磁共振儀;SHIMADZUGCMS-QP5050A型質(zhì)譜儀;Agilent-HP1020型高效液相色譜儀(HPLC)。所有試劑為市售試劑,均為分析純,未經(jīng)純化直接使用。1.2合成中1.2.1反應(yīng)體系在100mL反應(yīng)釜中加入2(14.4g,118mmol),異丙醇50mL,加熱至50℃,攪拌30min,原料未溶解完全,于此溫下緩慢滴加1(11.4mL,200mmol),約40min滴完。滴畢,繼續(xù)保溫反應(yīng)2h。冷至室溫再攪拌30min,過濾,真空干燥,得淺黃色固體20.3g,收率80.0%。1.2.2氫呋喃的合成將化合物3(21.5g,100mmol)溶于125mL無水四氫呋喃,加入10.2g咪唑,與20～25℃下滴加18.8g三甲基氯硅烷的40mL四氫呋喃溶液,滴畢保溫攪拌反應(yīng)2h,反應(yīng)結(jié)束,加入50mL甲苯,加入100mL水中,分液,水相再用50mL甲苯萃取,合并有機相,3×50mL水洗滌至中性,無水硫酸鈉干燥,濃縮,正己烷重結(jié)晶,干燥,得產(chǎn)物25.2g,收率92%。1.2.3戊二酸酐5的合成在1L三頸瓶中加入AlCl3(205.9g,1.54mol),二氯甲烷500mL,攪拌下于0℃加入(80g,0.7mol)戊二酸酐5的125mL二氯甲烷溶液,體系攪拌30min,滴加氟苯6(67.4g,0.7mol),0℃下攪拌反應(yīng)5h,TLC跟蹤反應(yīng)。然后將反應(yīng)液倒入2000mL冰水中,過濾,水洗,真空50℃干燥,得110.0g產(chǎn)物,收率74.8%。1.2.4-三甲酯水解反應(yīng)-1-甲基-4-甲基三甲酯的合成與500mL反應(yīng)瓶中加入(21.0g,0.1mol)化合物7,二氯甲烷50mL,持續(xù)攪拌下,加入14.3mL(14.81g,0.195mol)1,3-丙二醇、12mL原甲酸三甲酯和0.15mL濃硫酸,40℃攪拌反應(yīng)2h,反應(yīng)完全后,加入25g碳酸氫鈉固體,攪拌15min后,加入15mL甲醇。在冰水浴條件下緩慢加入200mL10%氫氧化鈉溶液,20～25℃攪拌反應(yīng)進行5h,TLC檢測水解反應(yīng)進行完全,用10%檸檬酸溶液至pH1～2。200+50mL乙酸乙酯提取,合并有機相,水洗至中性,無水硫酸鈉干燥,濃縮,得油狀物,正己烷重結(jié)晶,過濾,干燥,得產(chǎn)物25.1g,熔點78.0～80.1℃,收率為93.7%。1.2.5n-苯基-4-4-苯基-2-唑烷酮的合成將(51g,0.19mol)化合物8溶于140mL無水四氫呋喃,N2保護,冷至5℃,加入25mL三乙胺,控溫于-5℃下滴加(33.0g,0.275mol)特戊酰氯的140mL四氫呋喃溶液,體系保溫攪拌反應(yīng)10h,然后加入S-(+)-4-苯基-2-噁唑烷酮(31.62g,0.194mol)、DMF30mL、DMAP12g,緩慢升溫至15℃,攪拌反應(yīng)14h,反應(yīng)結(jié)束,加入150mL水,用300mL×2甲苯萃取,分別用10%檸檬酸溶液、10%氫氧化鈉溶液洗滌和水洗滌至中性,無水硫酸鈉干燥,過濾,濃縮,異丙醇重結(jié)晶,得產(chǎn)物74.15g,收率94.4%,熔點113～114,[α]D25=+55.2°(C=1,二氯甲烷)。1.2.6a-6-三氯化鈦催化合成甲基苯氧基三氯化鈦dmps將(4.8g,11.6mmol)化合物9和(4.6g,16.0mmol)化合物4溶于150mL二氯甲烷,冷至0℃,加入(5.04mL,29.0mmol)DIPEA,然后加入異丙氧基三氯化鈦試劑,體系保溫攪拌1h,加入125mL異丙醇和150mL二氯甲烷終止反應(yīng),轉(zhuǎn)移至100mLpH=2的酒石酸緩沖溶液中,分液,有機相用水洗滌,無水硫酸鈉干燥,過濾,濃縮,乙酸乙酯重結(jié)晶,過濾,得到7.15g白色產(chǎn)物,熔點223～225,收率88.1%,[α]D25=-1.3℃(C=1,二氯甲烷)。1.2.7雙二甲基硅基乙酰胺bsa的合成55℃下,將(24.3g,0.0347mol)化合物10與50mL無水乙腈混合,加入(23.6mL,0.0967mol)雙三甲硅基乙酰胺(BSA),保溫反應(yīng)20h,加入(3.0g,0.0115mol)四丁基氟化銨,繼續(xù)攪拌反應(yīng)3.5h,析出沉淀,過濾,干燥,得到16.21g白色固體,熔點178～180℃,收率87.0%,[α]D25=+1.5°(C=1,二氯甲烷)。1.2.8化合物2-甲基苯磺酸吡啶基四氫-4-二氯甲烷-1,4-二氯甲烷的合成將(10g,0.0186mol)化合物11溶于350mL無水四氫呋喃中,0℃下加入對甲苯磺酸吡啶鹽(0.2g,9.1mmol),保溫反應(yīng)8h,反應(yīng)結(jié)束后濃縮蒸出溶劑,加入100mL乙醇與水的混合物(V/V=1∶1),0℃攪拌析晶,過濾,干燥,得產(chǎn)物6.66g,收率88.0%,熔點110～112℃,[α]D25=+4.0°(C=1,二氯甲烷)。1.2.9依澤替米貝中間濾餅將(4.6g,0.0113mol)化合物12溶于100mL二氯甲烷中,加入R-CBS(0.96mL,1mol/L)甲苯溶液,冷至15℃,緩慢加入2.2mL1.0mol/L的硼烷二甲硫醚的二氯甲烷溶液,加畢,保溫攪拌反應(yīng)10h,反應(yīng)結(jié)束后,加入10mL甲醇、5mL5%的過氧化氫、100mL2mol/L的硫酸,攪拌半小時后分層,有機相用50mL2N的硫酸洗滌,無水硫酸鈉干燥,過濾,濃縮,重結(jié)晶,過濾,水洗濾餅至中性,干燥,得依澤替米貝4.3g,收率89.4%。mp:163.1～164.6℃(文獻155～157℃)。[α]D24=+33.9°(C=0.3,MeOH)。元素分析C24H21F2NO3:理論值C70.41,H5.17,N3.42;驗值C70.29,H5.212,N3.57。1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.48(1H,s,Ar-O-H)7.33(2,d,J=8.4,5.7,Ar-H),7.24(4H,m,Ar-H),7.15(4H,m,Ar-H),6.77(2H,dJ=8.4,Ar-H),5.26(1H,d,J=4.5,CH-O-H),4.80(1H,d,J=2.2,(CH),4.52(1H,m,CH),3.09(1H,m,CH),1.72～1.87(4H,m,CH)。13C-NMR(DMSO-d6)δ:167.8(C=O),162.7/159.7(C=C),160.3/157.3(C=C),157.9(C=C),142.6/142.6(C=C),134.5/134.5(C=C),128.4(C=C),128.0(C=C),128.0/127.9(C=C),118.8/118.7(C=C),116.2(C=C),116.4/116.2(C=C)。115.2/115.0(C=C),71.5(-CH-),60.1(-CH-),59.9(-CH-),36.8(-CH-),25.0(-CH-)。MS-EI(m/z):409.15(M+)。2化合物12的合成在溫度為-10～5℃時,化合物10比其異構(gòu)體13結(jié)構(gòu)更穩(wěn)定,在此溫度下,幾乎都是以10這種結(jié)構(gòu)存在,所以化合物10的收率達到91%,操作步驟得以大大簡化。在對甲苯磺酸吡啶鹽的作用下,將化合物11的3位支鏈的羰基保護劑和4位苯環(huán)上的羥基保護劑同時除去保護基得到化合