小兒?jiǎn)渭冃苑逝峙c下丘腦和腦的關(guān)系

小兒?jiǎn)渭冃苑逝峙c下丘腦和腦的關(guān)系

兒童的單純肥胖是一種慢性營(yíng)養(yǎng)障礙，能量的攝入長(zhǎng)期超過人體的消耗，導(dǎo)致體內(nèi)脂肪的過度積聚和體重超過特定區(qū)域的慢性營(yíng)養(yǎng)障礙。近年來小兒?jiǎn)渭冃苑逝值陌l(fā)病率在我國(guó)呈逐年遞增的趨勢(shì),嚴(yán)重危害兒童健康,加強(qiáng)防治,意義重大。肥胖與食欲調(diào)節(jié)的紊亂密切相關(guān),各種食欲調(diào)節(jié)因子通過下丘腦食欲調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)發(fā)揮作用。弓狀核(ARC)位于下丘腦基底部,第三腦室兩側(cè),這個(gè)區(qū)域在下丘腦能量平衡的整合中起重要作用,其神經(jīng)元主要合成神經(jīng)肽Y(NPY)、阿片-促黑素細(xì)胞皮質(zhì)素原(POMC)及其衍生物、刺鼠相關(guān)蛋白(AGRP)和促黑色素細(xì)胞激素(α-MSH)等,同時(shí)由于該部位缺乏血腦屏障,因此成為中樞與外周各食欲信號(hào)直接交流的重要部位。下丘腦腹內(nèi)側(cè)核(VMN)和下丘腦外側(cè)區(qū)(LHA)是公認(rèn)的調(diào)節(jié)攝食的兩大核團(tuán),目前認(rèn)為是其最主要的兩個(gè)投射區(qū)。室旁核(PVN)及其鄰近區(qū)域含有各種食欲調(diào)節(jié)信號(hào)的相關(guān)受體,目前認(rèn)為它主要表達(dá)NPY的受體Y1和Y5及黑皮質(zhì)素MC-4受體,是食欲信號(hào)相互作用的區(qū)域。腹內(nèi)側(cè)核(VMN)為飽中樞(satietycenter,SC),能夠限制攝食,是一些食欲調(diào)節(jié)因子受體存在的區(qū)域,可表達(dá)NPY、β-內(nèi)啡肽、可卡因和安非他明調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子(CART),該區(qū)域受損可導(dǎo)致迅速而持久的飲食過量和體重增加。研究表明,進(jìn)食后胃腸膨脹而使肌層牽張感受器發(fā)生傳入沖動(dòng),刺激SC引起飽食感。外側(cè)區(qū)(LHA)為攝食中樞(feedingcenter,FC),位于VMN的背側(cè)部,也是一些食欲調(diào)節(jié)因子受體存在的部位,黑色素細(xì)胞濃縮激素(MCH)、食欲素(orexins)、興奮性氨基酸(EAA)、谷氨酸都是從LH產(chǎn)生的,該區(qū)域受損可導(dǎo)致暫時(shí)性的食欲減退和體重下降。1.5結(jié)構(gòu)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)因子餐后飽足感信號(hào)之一通過迷走神經(jīng)纖維傳遞到腦干,腦干通過孤束核神經(jīng)元投射到下丘腦室旁核,如GLP-1神經(jīng)元。腦干在食欲調(diào)節(jié)的作用,通過手術(shù)切斷大腦中腦之間的聯(lián)系來說明,實(shí)驗(yàn)研究表明,被切斷腦干的大鼠每天進(jìn)食次數(shù)減少時(shí),進(jìn)食量不變,而正常大鼠每次進(jìn)食量增加。因此腦干對(duì)個(gè)體進(jìn)食量起作用,下丘腦則對(duì)長(zhǎng)期的能量平衡和食欲進(jìn)行調(diào)節(jié)。此外,穹隆周圍下丘腦(PFH)、背中核(DMN)、視交叉上核和定時(shí)裝置等區(qū)域一起構(gòu)成復(fù)雜的食欲調(diào)節(jié)信號(hào)網(wǎng)絡(luò)。近幾年來,不斷有新的中樞合成及分泌的食欲調(diào)節(jié)因子被發(fā)現(xiàn),目前中樞神經(jīng)系統(tǒng)食欲調(diào)控因子大約有20多種,外周大約也有20多種,總體上看,已發(fā)現(xiàn)的抑制食欲因子多于促食欲因子,食欲調(diào)節(jié)的網(wǎng)絡(luò)不斷壯大,它們之間相互作用的關(guān)系也日漸復(fù)雜,但最終都通過作用NPY/AGRP和POMC/CART神經(jīng)元來發(fā)揮食欲調(diào)控作用。促食欲調(diào)節(jié)因子主要有NPY、AGRP、OrexinA、β-內(nèi)啡肽、GABA、谷氨酸、GAL、NE、多巴胺等;抑制食欲調(diào)節(jié)因子主要有α-MSH、CRH、CART、GLP-1、5-HT等。外周促食欲信號(hào)有胃饑餓素(Ghrelin)、脂肪酸合成酶(FAS);而外周抑制食欲信號(hào)主要有瘦素、胰島素、PYY、膽囊收縮素、雌激素等。2.3.1-msh和pomcNPY是一個(gè)36氨基酸肽,它是已知作用最強(qiáng)的促食欲神經(jīng)肽。單側(cè)腦室急性注射可刺激小鼠進(jìn)食。慢性NPY進(jìn)入下丘腦PVN內(nèi),會(huì)出現(xiàn)持續(xù)性進(jìn)食量和體重增加,而在黑暗環(huán)境下中樞性注射NPY的拮抗劑或抗血清會(huì)減少正常食量小鼠的進(jìn)食量。AgRP通過拮抗黑皮質(zhì)素MC3和MC4受體來增加食物攝入量,抑制促食欲神經(jīng)肽激動(dòng)劑α-MSH。在下丘腦的ARC區(qū),POMC產(chǎn)生抑制食欲調(diào)節(jié)因子α-MSH,α-MSH通過與黑皮質(zhì)素MC3和MC4受體結(jié)合發(fā)揮作用,CART與POMC有協(xié)同作用。瘦素是1994年從發(fā)生自然突變的ob/ob小鼠中發(fā)現(xiàn)的,編碼ob基因的蛋白質(zhì)被命名為瘦素,主要在脂肪組織中合成。瘦素能夠提供調(diào)節(jié)信號(hào),通過抑制食物攝取、提高代謝率來限制脂肪的儲(chǔ)存。瘦素水平通過外周和中樞的共同調(diào)節(jié)可使大鼠進(jìn)食量明顯減少和體重下降。中央腦室(側(cè)腦室)路線的調(diào)節(jié)更有效,提示瘦素的作用以下丘腦調(diào)節(jié)為主。瘦素完全缺乏的ob/ob小鼠會(huì)出現(xiàn)攝食過量和胰島功能亢進(jìn)性肥胖,瘦素受體缺乏的db/db小鼠也有類似的表型。在對(duì)人類體重的調(diào)節(jié)過程中,瘦素通路的重要性已被證實(shí)了,無論是在兒童期早發(fā)性肥胖還是人類罕見的先天性瘦素缺乏相關(guān)的暴食癥。同時(shí)對(duì)于瘦素缺乏的兒童用重組瘦素治療后進(jìn)食量和脂肪組織含量明顯減少。因此瘦素通過下調(diào)NPY/AGRP,與MC4受體結(jié)合上調(diào)α-MSH,CART來發(fā)揮作用。2.3.2隧道執(zhí)法對(duì)食性食物的治療作用食欲素(orexin)是1998年在大鼠腦組織提取物中發(fā)現(xiàn)的多肽,食欲素A由下丘腦外側(cè)區(qū)攝食中樞(FC)神經(jīng)元合成分泌,是由33個(gè)氨基酸組成的神經(jīng)肽,食欲素B由28個(gè)氨基酸組成,腦室內(nèi)注射食欲素A和食欲素B可引起劑量依賴性攝食增加,且食欲素A作用強(qiáng)于食欲素B。食欲肽的興奮作用可增加NPY的釋放,增加攝食量。饑餓素(Ghrelin)是胃內(nèi)泌酸細(xì)胞及唾液腺合成釋放的一種促進(jìn)食欲的活性多肽,在1999年被確定為促生長(zhǎng)激素分泌受體(GHS-R)的內(nèi)源性配體,從小鼠腦室和外周靜脈注射饑餓素,可刺激小鼠食欲,減少能量消耗增加體重。饑餓素信號(hào)被認(rèn)為是餐前饑餓和進(jìn)食的原動(dòng)力,內(nèi)源性饑餓素水平在男性兒童空腹?fàn)顟B(tài)下不斷上升,餐前急速下降。單純性肥胖患者通常血漿瘦素水平偏高而他們血漿饑餓素水平偏低。此外,靜脈注射饑餓素對(duì)刺激人類食物的攝入量是有效的,最近的一項(xiàng)研究表明,攝入饑餓素組的健康志愿者較生理鹽水對(duì)照組,食物攝入量增加了28%,饑餓素增強(qiáng)食欲的作用與AGRPmRNA的表達(dá)增加,POMCmRNA表達(dá)的減少有關(guān)。外周相反的兩個(gè)信號(hào)饑餓素和瘦素同時(shí)匯集到ARC,饑餓素刺激NPY的釋放,抑制POMC通路,瘦素則剛好相反。3進(jìn)程調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中樞或外周產(chǎn)生的具有促/抑食欲作用的食欲調(diào)節(jié)因子在下丘腦形成復(fù)雜的食欲調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò),對(duì)食欲進(jìn)行嚴(yán)密而精確的調(diào)控。食欲調(diào)節(jié)可能單一的需要某個(gè)通路,也可能是多個(gè)通路共同作用的結(jié)果,不斷研究新的路徑和發(fā)