周圍性眩暈與焦慮障礙的神經機制

周圍性眩暈與焦慮障礙的神經機制

頭暈是最常見的臨床綜合征之一。據(jù)neuhauuuhaur報道，一年內的頭暈發(fā)病率約為4.9%，發(fā)病率約為1.4%。周圍頭暈是頭暈的重要組成部分，約占頭暈診所的20.5%。眩暈癥同焦慮障礙密切相關,臨床工作中發(fā)現(xiàn)許多周圍性眩暈患者伴有焦慮,同時焦慮障礙的發(fā)生又加重患者眩暈,二者常常相互促進,形成惡性循環(huán),嚴重影響患者的生活質量。為了有效地優(yōu)化和簡化周圍性眩暈尤其是頑固性眩暈合并情緒障礙的治療方案,改善這類患者的預后,有必要對周圍性眩暈與焦慮障礙相互作用機制進行深入研究。1焦慮障礙患者臨床療效情況:對于常在組眩暈與情緒的相互關系極其復雜,自古希臘起歷代醫(yī)師對此十分關注,并做了大量研究工作,其中大量臨床資料證實眩暈癥尤其是周圍性眩暈與焦慮障礙密切相關:首先前庭功能受損的患者,其焦慮程度較正常對照組明顯升高:Lea等對30例急性前庭功能障礙(眩暈)患者和35例前庭功能正常的其它神經系統(tǒng)疾病患者進行了焦慮評估后發(fā)現(xiàn),眩暈患者焦慮程度明顯提高,并推測這與前庭同邊緣系統(tǒng)的聯(lián)系有關。其次焦慮障礙患者出現(xiàn)周圍性眩暈和/或平衡功能異常的幾率也較正常人群增高:Ereza等對20例焦慮障礙兒童行詳細的頭暈問卷調查及平衡功能測試后發(fā)現(xiàn),這20例兒童的平衡功能較正常對照組差。最后,對這部分患兒進行認知行為治療(如前庭功能恢復治療)或藥物治療(選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑等)可以不同程度的改善焦慮癥狀,從而提高患者的平衡功能。2焦慮相關的神經遞質環(huán)境因子上述臨床研究成果促使研究人員進一步從神經生物學角度探究周圍性眩暈和焦慮障礙密切相關的機制。目前,對于控制眩暈的解剖結構(前庭器官和前庭神經核)同焦慮控制相關結構之間的具體神經環(huán)路如何構建,各環(huán)路相應遞質是什么,已經有了初步的認識,前庭神經核團(vestibularnucleus,VN)與許多情緒相關的核團有神經纖維聯(lián)系,主要有臂旁核(神經遞質包括去甲腎上腺素,5-羥色胺以及多巴胺等)、藍斑核(遞質主要是去甲腎上腺素)、中縫背核(5-羥色胺)、杏仁中央核/下邊緣皮質(多巴胺)等。同時前庭神經核團與海馬、大腦額葉,齒狀回等也有聯(lián)系。2.1藍斑核與前發(fā)生核的聯(lián)系藍斑核(locuscoeruleus,LC)是焦慮密切正相關遞質—去甲腎上腺素(noradrenaline,NA)的重要來源,且同前庭神經核團有密切的雙向纖維投射。藍斑核位于腦橋被蓋部,它內含同質而密集的去甲腎上腺素細胞群,這些細胞群發(fā)出的纖維幾乎支配所有神經通路:藍斑核向外側巨細胞旁核、延髓背內側頭端、視上核背側視前區(qū)、下丘腦后部、KF核以及中腦網狀系統(tǒng)有較多纖維投射;此外在中縫背核、內側中縫核、中央灰質背部、去甲腎上腺素A5核團,外側臂旁核等有少量纖維投射。這些聯(lián)系提示藍斑核的神經元同覺醒、警覺和活動狀態(tài)的維持和調節(jié)密切相關。LC既引起焦慮反應和驚恐發(fā)作,還調節(jié)前庭功能,LC與前庭核團的聯(lián)系是雙向的。LC向前庭的投射主要起源于LC尾部和毗鄰的藍斑下核。其中前庭神經上核(superiorvestibularnucleus,SVN)和前庭神經外側核(lateralvestibularnucleus,LVN)接受的投射密度最大;前庭神經內側核(medialvestibularnucleus,MVN)接收的投射密度較多;前庭神經下核(inferiorvestibularnucleus,IVN)接受的投射密度最少。LC主要接受來自同側前庭核團的支配(約90%)。四個前庭核的支配密度最大的是外側核,其次依次是內側核、上核和下核。這些聯(lián)系的介質主要是去甲腎上腺素(NA)。中樞神經系統(tǒng)(centralnervoussystem,CNS)中NA含量的增加同應激狀態(tài)下焦慮和恐懼的激發(fā)密切相關,藍斑核是CNS中NA的主要來源之一。而藍斑核與前庭系統(tǒng)的密切聯(lián)系提示NE系統(tǒng)對前庭功能的調節(jié)作用。藍斑-前庭通路在焦慮和警覺時可以調節(jié)姿勢的擺動和前庭誘發(fā)的眼動。2.2中縫背核束腹內誤射入mvn中縫背核(dorsalraphenucleus,DRN)向前庭核團亦有豐富的纖維投射,神經遞質主要是與情緒密切相關的5-羥色胺(serotonin,5-HT)。中縫核群向前庭核團也有豐富的投射:中縫背核腹內側和中縫隱核主要投射至SVN和MVN內側面;中縫背核背內側、外側中縫背核、內側縱束和中縫蒼白核發(fā)出纖維投射入MVN頭側、SVN尾端外側、LVN外側和Y細胞群;而前庭核尾側和內側幾乎沒有任何中縫核投射;同時DRN還投射入臂旁核內外側、下邊緣皮質、前皮質、島葉皮質、終紋床核、杏仁核中央核等調節(jié)情緒的結構,其中DRN投射至VN的神經元中約有1/4還投射入杏仁中央核。中縫背核向前庭投射的纖維可以是5-HT能的也可以是非5-HT能的,非5-HT能纖維僅僅支配MVN靠近腦室的區(qū)域,而5-HT能纖維分布更為廣泛;5-HT能和非5-HT能的雙向投射共同調節(jié)可能是調節(jié)情緒及前庭反應及相互關系的基礎。2.3pbn與kn前庭神經核團向臂旁核(parabrachialnuleus,PBN)有較密的上行投射。在PBN接受VN投射的區(qū)域也有部分細胞發(fā)出較為稀疏但廣泛的纖維投射至前庭神經核團,有動物試驗證實向VN的投射主要來源于PBN尾部的中間,中間外側以及腹外側部等,主要投射入SVN,其次依次是MVN頭部背側、尾部、LVN和IVN。在此雙向聯(lián)系的基礎上,VN同孤束核、疑核/副疑核、延髓背外側網狀結構等控制自主神經反應的結構有密切聯(lián)系,而PBN同杏仁中央核,下邊緣皮質,下丘腦等控制情緒的結構有顯著的雙向聯(lián)系。鑒于PBN在條件化恐懼和焦慮反應形成中的重要作用,PBN被認為是驚恐和焦慮障礙的基礎之一。而其和VN的密切聯(lián)系提示異常前庭刺激可引發(fā)的恐懼,焦慮等情緒改變,而這部分情緒變化可反修飾部分前庭神經元,從而改變其電活動。VN與PBN之間通路的遞質較多,5-HT、多巴胺以及NA均可能參與其中。2.4治療嘴唇第三方問題臨床研究發(fā)現(xiàn)H1受體阻斷劑和多巴胺D1受體阻斷劑治療前庭功能障礙有效,還發(fā)現(xiàn)氯硝西泮治療眩暈有效的同時還影響中樞多巴胺系統(tǒng)功能。有人推測VN以及中腦邊緣系統(tǒng)向杏仁中央核和下邊緣皮質的投射是D2介導的多巴胺影響焦慮和前庭功能通路的結構基礎。但該通路的研究還有待進一步證明。3周圍性倦怠和焦慮的相互作用目前周圍性眩暈和焦慮障礙相互聯(lián)系的神經環(huán)路已有較為清晰的輪廓,那么周圍性眩暈和焦慮主要通過什么途徑相互作用?如何作用?受哪些因素影響?如何干預?這些問題均值得研究。3.1對大鼠情緒相關系統(tǒng)的影響目前國際上制作周圍性眩暈模型的重要手段之一是外周前庭功能損傷(包括鼓室內慶大霉素注射,前庭神經切斷和迷路切除術等)。單側外周前庭損傷將會使兩側前庭器官向前庭神經核團的神經傳入不平衡;雙側外周前庭功能損傷使患者對直線和旋轉刺激喪失反應,均可產生眩暈,并進一步造成前庭神經核團形態(tài)及功能的改變,同時也能造成LC,DRN以及其它情緒相關核團形態(tài)及功能的改變。Cransac等發(fā)現(xiàn)在對大鼠行單側迷路切除術(UL)后6小時,大白鼠雙側MVN中NA代謝物MHPG(3-methoxy-4-hydroxyphenylglycol)和同側MVN多巴胺含量增加,對側LC中去甲腎上腺素和多巴胺代謝物DOPAC(3,4-dihydroxyphenylaceticacid)含量增加,提示去甲腎上腺素和多巴胺系統(tǒng)的激活;但是在有色大鼠同側LC中卻發(fā)現(xiàn)NA含量減少,提示NE系統(tǒng)更早的激活,快速釋放了大量NE。在有色大鼠DRN,同側LC及雙側MVN中5-羥吲哚乙酸(5-hydroxyindoleaceticacid,5-HIAA,5HT代謝物)/5-HT比值升高,提示UL引發(fā)5-HT利用率增高。Kuruma等給大鼠鼓室內注射順鉑兩周后卻發(fā)現(xiàn)注藥側DRN外側部、LC、腦橋腹外側部以及下丘腦等處NA、5-HT以及DA等遞質相關標記抗體標記的神經元活性降低,提示外周前庭破壞較長時間后這些腦區(qū)遞質含量的減低引起了前庭代償,導致這些遞質受體的上調。單側外周前庭破壞還會引起邊緣系統(tǒng)諸多結構焦慮相關遞質含量的改變。Zheng等發(fā)現(xiàn)對豚鼠行單側前庭破壞后10小時海馬CA2區(qū)去甲腎上腺素含量顯著升高;Goddard等也發(fā)現(xiàn)雙側前庭破壞后6個月,大鼠額葉酪氨酸羥化酶表達量減少,額葉和海馬CA1區(qū)5-HT轉運蛋白表達量也減少;色氨酸羥化酶在額葉、海馬CA2/3區(qū)以及齒狀回表達量增加,而在內嗅區(qū)表達下降。綜合目前的研究來看,在外周前庭功能損傷較短時間內,可見去甲腎上腺素、5-羥色胺以及多巴胺等遞質在情緒相關核團含量增加,隨著時間推移,這些遞質在相應區(qū)域含量減少,提示前庭與情緒相關結構之間的通路大體上經歷了先激活后抑制的過程。NA含量的增加與焦慮或恐懼等情緒的激發(fā)密切相關,NA在單側前庭功能破壞早期含量的升高可能是患者焦慮水平增高的重要因素之一。5-HT與情緒障礙的關系較為復雜,5-HT含量的降低同抑郁癥狀有一定關系,短期大量給予大鼠5-羥色胺再攝取抑制劑(serotoninselectivereuptakeinhibitor,SSRI)可以引發(fā)焦慮癥狀,而長期慢性服用(每日1次,持續(xù)7至8周)卻可以緩解焦慮。有人認為焦慮以及抑郁水平的升高或者降低不僅僅由相關神經遞質含量的增減決定,Castren提出假說認為抗抑郁藥改進了神經網絡的信號加工,它通過啟動自我修復的機制,通過神經網絡以及化學遞質傳遞的可塑性逐漸改善了情緒。聯(lián)系焦慮和平衡控制的環(huán)路有調節(jié)自主神經、前庭-自主神經相互作用和調節(jié)焦慮的通路參與,該環(huán)路的核心就是臂旁核,它與下邊緣皮質、下丘腦和杏仁核中央都有聯(lián)系,它是前庭信息加工、軀體和內臟感覺信號加工的部位。這些信號的傳入通路和焦慮、條件恐懼及回避條件反射有關。單胺能遞質對這些通路的影響可能是警惕、焦慮對平衡控制和焦慮、驚恐發(fā)生的調節(jié)劑。3.2安定性型心肌病患者ssri的應用眩暈癥可引發(fā)或加重焦慮癥狀,焦慮情緒的改善或惡化同樣也會影響平衡功能。Staab等報導在對60例有各種原因引起眩暈并接受了5-羥色胺再攝取抑制劑(serotoninselectivereuptakeinhibitor,SSRI)的患者進行回顧性分析發(fā)現(xiàn),SSRI可以有效的改善患者的眩暈癥狀,包括周圍性眩暈的患者;部分患者的效果甚至優(yōu)于前庭功能抑制劑及安定類藥物。Black等發(fā)現(xiàn)部分使用SSRI的患者停藥1~3天以內出現(xiàn)頭暈,眩暈以及步態(tài)異常等平衡功能失調癥狀。動物試驗也發(fā)現(xiàn)給焦慮模型BALB/cByJ小鼠服用安定或SSRI后其在旋轉梁試驗中平衡能力明顯改善,提示安定或SSRI對于焦慮相關平衡障礙有效果,而給低焦慮水平小鼠使用誘導焦慮的苯二氮卓受體反向激動劑β-CCM后可見其平衡能力下降。焦慮障礙等情緒改變對眩暈的影響主要是通過單胺能(NA)神經通路、5-HT能神經通路以及多巴胺通路發(fā)揮作用。藍斑核是前庭神經核團NA的主要來源。藍斑核接受來自臂旁外側核,K?lliker-Fuse核、舌下前置核以及前庭神經核團的前庭傳入信息,投射入杏仁核、大腦皮質、下丘腦等情緒密切相關結構,還發(fā)出纖維支配臂旁核和前庭神經核團尤其是前庭脊髓束起始區(qū)。藍斑核于是很可能同時參與焦慮、恐懼等情緒的體驗以及行為表達。中縫背核投射纖維入諸多情緒相關核團也接受來自它們的投射,從而可以迅速對焦慮水平變化做出反應,通過5-HT和NA等遞質調控VN的活動。前庭神經元對內源性5-HT和中縫背核受刺激后產生反應,使得前庭脊髓束興奮,最終增強肢體肌肉活動增強,表現(xiàn)為焦慮和警覺時姿勢的擺動增強,前庭誘發(fā)的眼動也增加。多巴胺通路目前知之甚少,其具體機制仍有待闡明。4焦慮障礙與周圍性眩暈眩暈癥和焦慮障礙的相互關系是一個既古老又嶄新的話題。如上所述,在對眩暈癥和焦慮障礙相互作用的神經解剖學基礎已經有了較為明確認識的基礎上,如何更深入的探討這些神經環(huán)路的工作機制,如何加以有效的干預,是今后面臨的重要課題。以往關于周圍性眩暈對情緒影響的研究主要集中在外周前庭損傷致使前庭神經核團以及中樞情緒相關核團遞質含量的改變,缺乏行為學研究,目前可查見的唯一一篇關于前庭功能障礙對焦慮行為學影響的研究是選擇了高架十字迷宮模型觀察前庭功能缺陷大鼠的焦慮水平,卻發(fā)現(xiàn)這類大鼠焦慮水平反而較低。更多更為細致的行為學研究尚待繼續(xù)開展。同時諸多介導眩暈-焦慮的神經通路有無主次之分?哪些通路起到更為主要的作用?這些通路中神經元的電生理活動與焦慮水平和眩暈嚴重程度如何關聯(lián)?